陳 晨，劉兆國，汪思亮，盛曉波，韋忠紅，楊召聰，陳文星,2,3，王愛云,2,3，鄭仕中,2，江國榮，陸 茵,2

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，2.江蘇省中藥藥效與安全性評價重點實驗室，江蘇 南京 210046;3.江蘇省中醫(yī)藥防治腫瘤協(xié)同創(chuàng)新中心，南京 210023)

薄荷醇及其受體TRPM8與腫瘤關(guān)系研究進(jìn)展

陳 晨1，劉兆國1，汪思亮1，盛曉波1，韋忠紅1，楊召聰1，陳文星1,2,3，王愛云1,2,3，鄭仕中1,2，江國榮1，陸 茵1,2

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，2.江蘇省中藥藥效與安全性評價重點實驗室，江蘇 南京 210046;3.江蘇省中醫(yī)藥防治腫瘤協(xié)同創(chuàng)新中心，南京 210023)

薄荷是一種被廣泛使用的植物藥和食品添加劑，其發(fā)揮功能的主要成分為薄荷醇。研究發(fā)現(xiàn)薄荷醇具有抗炎鎮(zhèn)痛、抗菌抗病毒及止咳等多種生理功能。近年來，研究發(fā)現(xiàn)薄荷醇具有明顯的抗腫瘤活性，能抑制多種惡性腫瘤的生長和演進(jìn)。然而，也有研究發(fā)現(xiàn)使用添加薄荷醇的香煙制品其肺癌發(fā)病率明顯高于一般煙民。該文對薄荷醇的生理功能及其受體TRPM8進(jìn)行綜述，著重對近年來薄荷醇及其受體與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，并探討薄荷醇在臨床應(yīng)用的局限性和不良反應(yīng)，為后續(xù)的科學(xué)研究及指導(dǎo)臨床提供參考。

薄荷醇；TRPM8；抗腫瘤；致癌；臨床應(yīng)用；不良反應(yīng)

薄荷是一種被廣泛使用的植物藥和食品添加劑。其發(fā)揮功能作用的主要成分為薄荷醇[1]。薄荷醇是一種飽和環(huán)萜醇，研究發(fā)現(xiàn)薄荷醇具有多種藥理活性，如抗炎鎮(zhèn)痛[2-3]、清涼止癢[4]、抗真菌[5]、胃腸道保護(hù)[6]等作用，因此，在日常生活中薄荷醇廣泛應(yīng)用于制藥、食品、化妝品以及香料香精等多個領(lǐng)域[7]。進(jìn)一步研究表明，薄荷醇對多種腫瘤的生長具有抑制作用，如前列腺癌[8]、膀胱癌[9]、結(jié)腸癌[10]等，表現(xiàn)出明顯的抗腫瘤效應(yīng)。與此同時，也有研究發(fā)現(xiàn)使用含薄荷醇的香煙制品其肺癌發(fā)病率明顯高于一般的煙民。因此闡明薄荷醇在不同腫瘤病理環(huán)境中究竟發(fā)揮怎樣的作用顯得尤為迫切和關(guān)鍵。本文對薄荷醇的生理功能及其受體TRPM8進(jìn)行綜述，著重對近年來薄荷醇及其受體TRPM8與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，并探討薄荷醇在臨床應(yīng)用的局限性和不良反應(yīng)，為后續(xù)的科學(xué)研究及指導(dǎo)臨床提供重要參考。

1 薄荷醇的理化性質(zhì)和薄荷醇受體TRPM8

薄荷醇(menthol)，俗名薄荷腦，分子式為C10H20O，是一種存在于薄荷及其提取物薄荷油中的飽和環(huán)萜醇，在薄荷油中的含量達(dá)55%～85%，是薄荷油的主要活性成分。薄荷醇純品是一種無色透明薄片狀晶體，化學(xué)名為5-甲基-2-異丙基-環(huán)己醇，其結(jié)構(gòu)中含有3個手性碳原子，因此有8種光學(xué)異構(gòu)體，而其中只有D-薄荷醇和L-薄荷醇有較大工業(yè)應(yīng)用價值，這兩種異構(gòu)體在香味、涼味等感官性質(zhì)上差別很大，L-薄荷醇具有特殊的薄荷清香還具有清涼作用，而D-薄荷醇無清涼作用，帶有辛辣刺激性氣味，略有樟腦味，所以目前應(yīng)用和研究中絕大多數(shù)使用的是L-薄荷醇。薄荷醇根據(jù)純度不同其熔點在41℃～44℃之間，微溶于水，易溶于乙醇、乙醚、氯仿等有機(jī)溶劑[11]。

TRPM8是TRP家族的成員之一。TRPM8作為一種冷敏感通道，低溫(<28℃)能夠刺激該通道膜電位去極化并使通道開放；另外TRPM8也可被薄荷醇、桉葉腦、香葉醇等涼性化合物激活。TRPM8通道被激活后，可引起Ca2+內(nèi)流進(jìn)入細(xì)胞進(jìn)而觸發(fā)胞內(nèi)一系列生物學(xué)效應(yīng)，包括調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化及遷移[12]等。研究已證實，TRPM8分布廣泛，除了在前列腺癌中發(fā)現(xiàn)有TRPM8表達(dá)，在一些非前列腺的腫瘤如乳腺、結(jié)腸、肺以及皮膚的腫瘤中也有表達(dá)；另有研究發(fā)現(xiàn)在背根神經(jīng)節(jié)和三叉神經(jīng)的感覺神經(jīng)元，以及腸系膜迷走神經(jīng)節(jié)以及在胃、血管平滑肌、肝臟、膀胱上皮中都有不同程度的TRPM8的表達(dá)[13-14]。近年來，大量研究表明TRPM8具有廣泛的生理病理學(xué)效應(yīng)，包括參與炎癥反應(yīng)、調(diào)控疼痛感覺、參與冷感覺調(diào)控、參與脂肪代謝、調(diào)節(jié)血管張力以及參與能量代謝等[15-20]。

2 薄荷醇及受體TRPM8在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用

2.1 薄荷醇的抑癌效應(yīng)近年來，越來越多的研究表明薄荷醇具有明顯的抗腫瘤效應(yīng)，能夠抑制多種實體瘤細(xì)胞的增殖、遷移以及誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的周期阻滯、凋亡等[7]。Kim等[8]研究發(fā)現(xiàn)薄荷醇能誘導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞PC-3的死亡，并且是TRPM8非依賴性的，機(jī)制研究表明薄荷醇能上調(diào)PC-3細(xì)胞內(nèi)p-JNK的蛋白表達(dá)，同時發(fā)現(xiàn)薄荷醇能下調(diào)PC-3細(xì)胞中Polo樣激酶1(PLK1)mRNA的表達(dá)，并且劑量依賴性地抑制PLK1蛋白的表達(dá)。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，薄荷醇能下調(diào)PLK1下游Cdc25C和CDK1的表達(dá)，從而誘導(dǎo)PC-3細(xì)胞在G2/M期阻滯，發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)[21]。Faridi等[10]研究顯示薄荷醇能誘導(dǎo)人結(jié)腸腺癌細(xì)胞Caco-2的凋亡，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)薄荷醇能提高Caco-2細(xì)胞內(nèi)活性caspase-3，同時薄荷醇能夠促進(jìn)Caco-2細(xì)胞內(nèi)微管蛋白聚合，引起細(xì)胞凋亡。而Li等[9]研究表明，薄荷醇通過激活其受體TRPM8，增加人膀胱癌細(xì)胞系T24細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，降低線粒體膜電位，導(dǎo)致線粒體去極化，從而誘發(fā)T24細(xì)胞死亡，發(fā)揮其抗腫瘤效應(yīng)。Yamamura等[22]研究顯示薄荷醇能劑量依賴性地抑制人黑色素瘤細(xì)胞G-361的生長，其機(jī)制也與薄荷醇激活TRPM8通道，提高人黑色素瘤細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度有關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)薄荷醇能抑制人胃癌細(xì)胞SNU-5的增殖，同時發(fā)現(xiàn)薄荷醇能抑制SNU-5細(xì)胞DNA異構(gòu)酶Ⅰ、Ⅱα、Ⅱβ的基因表達(dá)，并且促進(jìn)了SNU-5細(xì)胞中NF-kappaB的蛋白與基因的表達(dá)[23]。

同時有研究發(fā)現(xiàn)，薄荷醇也能有效抑制非實體瘤細(xì)胞的增殖。Lu等[24]研究表明薄荷醇能直接誘導(dǎo)人白血病細(xì)胞HL-60的死亡，并沒有引起HL-60細(xì)胞的凋亡,進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)薄荷醇引起了HL-60細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的升高，預(yù)先加入鈣離子螯合劑后，不僅降低了細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，同時逆轉(zhuǎn)了薄荷醇對HL-60細(xì)胞的破壞作用，提高了活細(xì)胞百分率。隨后的研究發(fā)現(xiàn)[25]，在體外，薄荷醇能劑量依賴性地抑制小鼠白血病細(xì)胞WEHI-3的活力；在體內(nèi)，薄荷醇能降低移植WEHI-3細(xì)胞的小鼠血漿中MAC-3、CD11b水平，提示薄荷醇抑制巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞分化的效應(yīng)，同時能抑制與白血病相關(guān)的脾臟的生長。

現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)薄荷醇受體TRPM8的表達(dá)與腫瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移存在一定聯(lián)系。Zhu等[26]研究發(fā)現(xiàn)，TRPM8的表達(dá)增加能夠在體外誘導(dǎo)前列腺癌PC-3細(xì)胞的凋亡,并抑制其生長和降低其遷移與血管生成能力；同時增加TRPM8的表達(dá)可以在體內(nèi)明顯抑制腫瘤的生長和新生血管的形成,該效應(yīng)可能與其下調(diào)VEGF的表達(dá)有關(guān)。Kijpornyongpan等[27]研究發(fā)現(xiàn)在人黑色素瘤細(xì)胞A-375中，激活TRPM8能引起A-375細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度失衡，從而觸發(fā)A-375細(xì)胞的死亡，表明TRPM8的活化在A-375細(xì)胞生長中發(fā)揮著關(guān)鍵性的作用。

2.2 薄荷醇的促癌效應(yīng)盡管很多研究表明薄荷醇具有抗腫瘤效應(yīng)，但也有研究發(fā)現(xiàn)薄荷醇能夠促進(jìn)某些腫瘤的發(fā)生。Sidney等[28]研究表明經(jīng)常使用含薄荷醇香煙的煙民的肺癌發(fā)生率明顯高于一般煙民。Wondergem等[29]研究發(fā)現(xiàn)薄荷醇能促進(jìn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的生長與遷移，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)薄荷醇能夠通過增加膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的胞內(nèi)鈣離子濃度，提高大電導(dǎo)-鉀離子通道的活性，從而促進(jìn)了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的遷移[30]。因此，有關(guān)薄荷醇對不同腫瘤的具體作用仍需進(jìn)一步地深入研究。

3 薄荷醇臨床應(yīng)用的局限性及潛在危害

薄荷醇在臨床上應(yīng)用廣泛，尤其在非處方藥，如止咳糖漿、滴鼻劑、止癢潤膚劑以及局部麻醉藥等被廣泛使用，同時薄荷醇也作為多種藥物的促滲透劑應(yīng)用于臨床。但由于薄荷醇受體TRPM8分布的廣泛性及其生理病理功能的多樣性[31]，廣泛使用薄荷醇也產(chǎn)生了一些不良反應(yīng)，如引起皮膚的過敏反應(yīng)、哮喘、精神錯亂甚至導(dǎo)致肝硬化等[32]。同時也正是由于TRPM8分布的廣泛性，使得臨床針對TRPM8開展腫瘤的治療變得很困難。因此，對于薄荷醇在腫瘤治療中的推廣應(yīng)用至少需要克服其選擇性低、特異性差等缺點，而如何克服以上缺點仍然有待進(jìn)一步地深入研究。

4 展望

薄荷醇作為一種歷史悠久且被廣泛使用的植物藥，因其具有廣泛的藥理作用，近年來受到了研究人員的極大關(guān)注，目前已被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)認(rèn)定為安全無毒藥物?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)薄荷醇抗腫瘤的機(jī)制主要包括影響細(xì)胞分化、誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、直接殺傷腫瘤細(xì)胞以及抑制腫瘤的血管生成等。但目前為止，有關(guān)薄荷醇抗腫瘤的研究主要在體外環(huán)境下進(jìn)行，動物實驗及臨床實驗研究較少，由于體外實驗條件的局限性，以及腫瘤細(xì)胞株的生物學(xué)特性與體內(nèi)腫瘤存在差異，僅憑體外實驗尚不能真實反映人體內(nèi)腫瘤的生物行為，因此今后的研究應(yīng)在離體細(xì)胞研究的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步觀察其對整體動物相應(yīng)腫瘤模型的效應(yīng)。另外，由于薄荷醇受體TRPM8在體內(nèi)分布的廣泛性[33]，長期使用薄荷醇制品勢必會引起很多不良反應(yīng)，如何解決這一問題會是接下來薄荷醇研究的一個主要任務(wù)。相信不久的將來，薄荷醇在克服以上弊端之后會是一個很有前景的抗腫瘤藥物。

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Research progress in the role of menthol and its receptor TRPM8 in tumor

CHEN Chen1, LIU Zhao-guo1, WANG Si-liang1, SHENG Xiao-bo1，WEI Zhong-hong1，YANG Zhao-cong1,CHEN Wen-xing1, WANG Ai-yun1, ZHENG Shi-zhong1,2, JIANG Guo-rong1, LU Yin1,2

(1.CollegeofPharmacy,NanjingUniversityofChineseMedicine,Nanjing210046,China;2.JiangsuKeyLaboratoryforPharmacologyandSafetyEvaluationofChineseMateriaMedicine,Nanjing210046,China)

Mint is a widely used plant medicine and food additives, whose main component is menthol. It has been found that menthol has many physiological functions such as anti-inflammation, analgesia, antibacterial and antiviral. In recent years, a number of studies found that menthol had obvious antitumor activity and could inhibit the growth and evolution of a variety of malignant tumors. However, some studies also found that using menthol cigarettes products could result in significant higher incidence of lung cancer than normal smokers. This article mainly reviews the recent progress of physiological functions of menthol and its receptor TRPM8. We highlight the associations between menthol and its receptor TRPM8 with cancers. We also discuss the clinical limitation and adverse reactions of using menthol, which may provide valuable references for follow-up cancer-related studies.

menthol；TRPM8；antitumor；carcinogenesis；clinical application；adverse reactions

時間：2015-3-3 11:08 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20150303.1108.004.html

2014-10-02,

2014-12-02

國家自然科學(xué)基金資助項目(No 81173174，81202655)；十一五科技支撐計劃(No 2008BAI51B02)；教育部博士點基金(No 20113237110008)；江蘇省高校優(yōu)勢學(xué)科建設(shè)工程資助項目(中藥學(xué)優(yōu)勢學(xué)科資助)；2013年江蘇高校優(yōu)秀科技創(chuàng)新團(tuán)隊計劃

陳 晨(1989-)，男，碩士生，研究方向：腫瘤藥物治療及其機(jī)制，E-mail：1071001713 @qq.com; 陸 茵(1963-)，女，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：活血化瘀中藥及其復(fù)方抗腫瘤血管生成及對腫瘤轉(zhuǎn)移、腫瘤微環(huán)境的影響,通訊作者,Tel：025-85811237,E-mail：luyingreen@126.com

10.3969/j.issn.1001-1978.2015.03.004

A

1001-1978(2015)03-0312-03

R-05；R282.71；R284.1；R392.11；R73-05；R730.2