陸以騰 周旭嬌 洪佳旭

復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院眼科,上海 200031

眼表免疫性疾病(ocular surface inflammatory disorder,OSID)是涉及角膜、結(jié)膜和瞼板腺相關(guān)功能及結(jié)構(gòu)異常的一類疾病,引起OSID的常見全身性疾病主要包括移植物抗宿主病、干燥綜合征和變態(tài)反應(yīng)疾病等,參與眼表局部免疫炎性疾病包括變應(yīng)性結(jié)膜炎、免疫性角膜病變、嚴(yán)重干眼等,免疫炎癥反應(yīng)是OSID的基本病理特點(diǎn),炎性細(xì)胞浸潤(rùn)結(jié)膜、瞼板腺、淚腺等組織,導(dǎo)致眼表免疫失衡,對(duì)眼表組織造成長(zhǎng)期慢性損傷[1],成為OSID治療棘手的主要原因。近年來隨著對(duì)OSID發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的逐漸深入,環(huán)孢素(cyclosporin A,CsA)在OSID治療中的應(yīng)用受到關(guān)注。CsA是20世紀(jì)70年代發(fā)現(xiàn)的一種免疫抑制劑,主要通過抑制T細(xì)胞增生和活化及促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生而發(fā)揮顯著的免疫抑制作用[2],最初用于銀屑病、克羅恩病和器官移植等全身免疫性疾病的治療,在眼科,CsA最初用于角膜移植排斥反應(yīng)的防治,目前廣泛用于干眼、嚴(yán)重變應(yīng)性結(jié)膜炎等OSID的治療,但由于其分子量及疏水性的限制,仍存在眼部生物利用度低的問題[3],因此OSID的臨床有效治療移至面臨很大挑戰(zhàn)。目前CsA新劑型——0.1%CsA陽離子乳劑應(yīng)運(yùn)而生,為OSID的臨床治療帶來了新的選擇。

1 OSID及CsA作用機(jī)制

CsA是一種環(huán)十一氨基酸多肽,疏水性極強(qiáng)(溶解度為6.6-106 μg/ml),相對(duì)分子質(zhì)量較大(1202.6),最初由山德士公司從真菌代謝產(chǎn)物中提取。研究發(fā)現(xiàn),CsA滴眼液點(diǎn)眼后淚液中白細(xì)胞介素(interleukin,IL)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)等細(xì)胞因子的表達(dá)量顯著降低[4]。目前認(rèn)為CsA可選擇性抑制T淋巴細(xì)胞的活化,對(duì)T細(xì)胞激活的早期階段作用更強(qiáng)[5];其可針對(duì)OSID的關(guān)鍵機(jī)制發(fā)揮免疫抑制作用,從而調(diào)控局部免疫反應(yīng),達(dá)到治療效果。

干眼是多因素眼表疾病,主要病理機(jī)制是淚膜不穩(wěn)定、淚液高滲狀態(tài)和眼表炎癥互為因果,形成惡性循環(huán)[6]。變態(tài)反應(yīng)、移植物抗宿主病、干燥綜合征等OSID可在眼及其附屬器產(chǎn)生持續(xù)性的炎癥反應(yīng),均可導(dǎo)致干眼。在OSID的免疫炎癥機(jī)制中,T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)起著關(guān)鍵作用,CD4+的Th-1細(xì)胞和Th-17細(xì)胞為干眼發(fā)病的重要炎性介質(zhì)[7]。抑制眼表免疫炎癥反應(yīng),打破炎癥的惡性循環(huán)是干眼治療的方向之一。CsA可逆性調(diào)節(jié)Th淋巴細(xì)胞亞群,抑制淋巴細(xì)胞在抗原或分裂原刺激下的分化或增生,阻斷細(xì)胞生長(zhǎng)周期。CsA還可阻斷p38和cJunK 9末端激酶途徑,有效降低眼表組織的免疫激活標(biāo)志物、凋亡標(biāo)志物和細(xì)胞因子含量,尤其是可抑制結(jié)膜杯狀細(xì)胞和淚腺的腺泡細(xì)胞的凋亡,緩解眼表氧化應(yīng)激反應(yīng)及免疫反應(yīng)[8]。

春季角結(jié)膜炎(vernal keratoconjunctivitis,VKC)是一種復(fù)雜的、慢性炎癥性眼表疾病,常見于兒童及青少年,是常見的OSID之一,主要癥狀是眼部瘙癢、異物感,可伴畏光、流淚、眼痛等,嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。與單純IgE介導(dǎo)的變應(yīng)性結(jié)膜炎不同,VKC存在較高的角膜損害風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)統(tǒng)計(jì),25%～50%的VKC患者出現(xiàn)角膜盾形潰瘍、圓錐角膜等并發(fā)癥,年齡較小的兒童發(fā)生角膜并發(fā)癥還可能導(dǎo)致弱視[8]。目前一致認(rèn)為免疫炎癥是VKC發(fā)病的主要原因,Th2淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的慢性免疫炎癥反應(yīng)是VKC主要的發(fā)病機(jī)制可介導(dǎo)結(jié)膜成纖維細(xì)胞活化和增生,導(dǎo)致結(jié)膜上皮過度增生,形成結(jié)膜巨乳頭;Th2介導(dǎo)趨化因子表達(dá)上調(diào),導(dǎo)致角膜緣膠樣增生以及嗜酸性粒細(xì)胞的激活聚集,引發(fā)角膜病變[9]。CsA可從上游抑制Th2細(xì)胞的激活,從源頭控制免疫炎癥反應(yīng),還可影響IL-1、IL-2等的釋放,抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞與巨噬細(xì)胞活性[10]。

CsA還用于角膜移植排斥反應(yīng)的防治。CsA藥物全身應(yīng)用能有效減輕穿透角膜移植術(shù)后免疫排斥反應(yīng),但長(zhǎng)期用藥對(duì)肝、腎和神經(jīng)組織均具有毒性作用,還引發(fā)高血壓等并發(fā)癥,因此從術(shù)后3～7日開始直到8～12個(gè)月均以局部點(diǎn)眼作為主要給藥途徑。發(fā)生角膜移植排斥反應(yīng)時(shí),角膜移植物和虹膜睫狀體中CD4+T細(xì)胞密度、γ干擾素(interferon gamma,IFN-γ)、IL-2、IL-6、CD80和CD86的轉(zhuǎn)錄水平以及房水中IL-2蛋白水平均顯著增加。CsA可下調(diào)活化T細(xì)胞核因子的易位,進(jìn)而減少包括IL-2在內(nèi)的各種淋巴因子的分泌,改善角膜移植物、虹膜睫狀體和房水的免疫微環(huán)境[11]。有研究者將間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合CsA用于異體角膜移植術(shù)后大鼠,發(fā)現(xiàn)聯(lián)合療法可增強(qiáng)CsA對(duì)于Th1細(xì)胞的抑制作用,減少IFN-γ、IL-2等細(xì)胞因子的釋放,延長(zhǎng)角膜移植植片存活時(shí)間[12]。

2 局部CsA陽離子乳劑提高CsA眼部遞送效率

CsA有相對(duì)分子質(zhì)量大、溶解度低的特性,臨床應(yīng)用存在一定的局限性。以往常以花生油、蓖麻油等植物油作為載體以增加其溶解度,但植物油載體眼部刺激性強(qiáng),患者治療的依從性差。局部生物利用度低是CsA滴眼液局部用藥的另一短板,大量研究針對(duì)CsA劑型和用藥途徑進(jìn)行探索。目前常見的CsA遞送方式包括膠體載體、新型輔劑、結(jié)膜下植入物、載藥角膜接觸鏡等。Novasorb系統(tǒng)是以十六烷基氯化銨(cetalkonium chloride,CKC)作為陽離子劑制備的一種新型納米載體,親脂性CsA可基于其膠體載體形成水包油型陽離子納米乳劑,其中含有的脂質(zhì)成分是淚膜中天然的脂質(zhì)成分,因此可增加淚膜脂質(zhì)層厚度,進(jìn)而增強(qiáng)淚膜穩(wěn)定性,減少淚液的蒸發(fā)。納米級(jí)油滴與眼表細(xì)胞形成較大的接觸表面積,而陽離子CKC能與帶負(fù)電荷的眼表產(chǎn)生靜電吸引作用,有助于其在眼表快速均勻擴(kuò)散,并顯著延長(zhǎng)CsA在眼表的存留時(shí)間,進(jìn)一步增強(qiáng)藥物的局部生物利用度[13]。研究表明,與2%蓖麻油制劑的傳統(tǒng)CsA滴眼液相比,0.1%的CsA陽離子乳劑能在降低藥物劑量的同時(shí)達(dá)到相似的治療效果[14]。此外,與水包油陰離子乳劑相比,陽離子納米乳劑的角膜生物利用度也更高,且眼表清除率更低[15-16]。CKC還可通過特異性抑制蛋白激酶C-α(protein kinase C-α,PKC-α)和核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)的作用減少炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)及促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生,從而緩解眼表的免疫炎癥反應(yīng),重建眼表穩(wěn)態(tài)[17-18]。此外,陽離子納米乳劑具有低滲透壓或等滲透壓的特點(diǎn),有助于調(diào)節(jié)淚膜的高滲透壓狀態(tài)。常用的滴眼液中的防腐劑可誘發(fā)眼表炎癥細(xì)胞浸潤(rùn),破壞淚膜穩(wěn)定性,從而影響滴眼液的治療效果,而0.1%CsA陽離子乳劑不含防腐劑,長(zhǎng)期使用更安全。

3 0.1%CsA陽離子乳劑滴眼液治療OSID的局部及全身安全性

OSID呈慢性病程,需長(zhǎng)期局部用藥,因此滴眼液的安全性至關(guān)重要。腎毒性是CsA長(zhǎng)期全身用藥最常見的不良反應(yīng),但眼表局部應(yīng)用0.1%CsA陽離子乳劑后血液中CsA水平極低甚至檢測(cè)不到,且未發(fā)現(xiàn)全身毒性作用。0.1%CsA陽離子乳劑Ⅲ期臨床試驗(yàn)VEKIS證實(shí),在4個(gè)月的治療期間,所有患者的谷丙轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、肌酐、血壓、脈搏或呼吸頻率等均未發(fā)生異常。治療4個(gè)月后,高劑量組14例(28.0%)及低劑量組5例(10.6%)患者血液中可檢測(cè)到CsA,隨治療時(shí)間延長(zhǎng)血液中CsA含量逐漸下降,認(rèn)為可忽略不計(jì)[9]。該研究中也評(píng)估了0.1%CsA陽離子乳劑的局部安全性,結(jié)果顯示,高劑量組與藥物相關(guān)的最常見的不良事件(treatment-emergent adverse events,TEAEs)是點(diǎn)眼部位疼痛(13.9%)和瘙癢(6.9%),低劑量組最常見的TEAEs是點(diǎn)眼部位疼痛(7.1%)。一項(xiàng)對(duì)于包含0.1%CsA陽離子乳劑在內(nèi)的7種商用CsA制劑的Meta分析中也表明,絕大多數(shù)商用CsA制劑都存在TEAEs,以眼部疼痛為主,但大部分是輕中度或一過性且可耐受的[19]。

4 0.1%CsA陽離子乳劑治療OSID的臨床療效

SICCANOVE和SANSIKA是兩項(xiàng)歐洲的多中心、雙盲、平行對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn),對(duì)0.1%CsA陽離子乳劑治療干眼的效果及安全性進(jìn)行評(píng)估,2個(gè)組干眼患者在6個(gè)月內(nèi)分別接受每日一次的0.1%CsA陽離子乳劑或空白載體滴眼液點(diǎn)眼。SICCANOVE研究納入中-重度干眼患者,SANSIKA研究納入重度干眼患者,治療的第6個(gè)月采用角膜熒光素染色(cornea fluorescein staining,CFS)評(píng)分和眼表疾病指數(shù)(Ocular Surface Disease Index,OSDI)量表評(píng)估癥狀改善情況,同時(shí)以人類白細(xì)胞DR抗原(human leukocyte antigen DR,HLA-DR)的表達(dá)水平作為眼表面免疫生物標(biāo)志物。研究結(jié)果表明,從治療后第1個(gè)月起,與對(duì)照相比較,0.1%CsA陽離子乳劑組患者CFS和OSDI改善顯著,療效維持至治療后6個(gè)月,眼表HLA-DR表達(dá)量明顯下降[20-21]。另一項(xiàng)歐洲的前瞻性多中心觀察性研究發(fā)現(xiàn),0.1%CsA陽離子乳劑治療合并重度角膜炎的干眼后第4周CFS評(píng)分開始改善,維持至12個(gè)月[22]。上述研究結(jié)果證實(shí),0.1%CsA陽離子乳劑治療后6個(gè)月干眼患者總體CFS-OSDI應(yīng)答率為21.6%,而空白載體組患者僅有13.1%,其中,重度干眼組中應(yīng)答率為29.5%,說明0.1%CsA陽離子乳劑對(duì)重度干眼療效更好[23]。

2018年10月,歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)了0.1%環(huán)孢素陽離子乳劑用于VKC的治療。VEKTIS研究是一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、雙盲、平行對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn),主要評(píng)估0.1%環(huán)孢素陽離子乳劑每日2次(低劑量組)或每日4次(高劑量組)治療兒童嚴(yán)重性VKC的有效性及安全性,隨訪期為1年,采用4個(gè)月復(fù)合療效評(píng)分(包括角膜上皮損傷評(píng)分、補(bǔ)救藥物使用量和角膜潰瘍發(fā)生率)作為主要療效終點(diǎn)。研究結(jié)果表明,治療4個(gè)月后,高劑量組與低劑量組患者復(fù)合療效評(píng)分均顯著優(yōu)于載體對(duì)照組,0.1%CsA陽離子乳劑可減輕VKC患者眼部癥狀,高劑量組對(duì)生活質(zhì)量評(píng)分以及畏光、流淚、瘙癢等癥狀的改善更顯著,眼部癥狀及生活質(zhì)量評(píng)分改善持續(xù)至12個(gè)月[24]。另一項(xiàng)用0.1%環(huán)孢素陽離子乳劑治療兒童VKC的臨床試驗(yàn)NOVATIVE的結(jié)果與此一致[25]。在一項(xiàng)同時(shí)納入兒童與成人VKC患者的臨床試驗(yàn)中,接受0.1%CsA陽離子乳劑治療的患者可減少糖皮質(zhì)激素藥物的使用,且患者滿意度較好[26]。此外,0.1%CsA陽離子乳劑治療Sj?gren綜合征合并重度干眼患者后CFS評(píng)分及OSDI改善情況優(yōu)于載體對(duì)照組,CFS-OSDI的應(yīng)答率達(dá)到23.4%[23]。0.1%CsA陽離子乳劑治療變應(yīng)性眼病、眼黏膜類天皰瘡、Steven-Johnson綜合征等超適應(yīng)證OSID中也得到了應(yīng)用[27]。0.1%CsA陽離子乳劑對(duì)多種OSID均具有較好療效,可作為糖皮質(zhì)激素的替代療法。但對(duì)于嚴(yán)重的OSID,尤其是眼黏膜類天皰瘡或角膜移植術(shù)后,0.1%CsA陽離子乳劑需與其他抗炎藥物聯(lián)合應(yīng)用。

0.1%CsA滴眼液還可減輕角膜移植術(shù)后患者的移植排斥反應(yīng)。一項(xiàng)前瞻性病例系列研究納入接受穿透角膜移植的真菌性角膜炎患者,接受0.1%CsA滴眼液治療并與術(shù)后用醋酸潑尼松龍滴眼液進(jìn)行常規(guī)治療的患者療效進(jìn)行比較,發(fā)現(xiàn)術(shù)后局部用0.1%CsA滴眼液可提高移植物存活率和術(shù)后視力,降低真菌性角膜炎眼部原發(fā)感染復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[28]。另一項(xiàng)研究對(duì)比干眼患者或移植物抗宿主病患者中0.1%CsA陽離子乳劑與兩種0.05%CsA制劑的有效性和耐受性[29],發(fā)現(xiàn)盡管幾種制劑均能緩解眼紅、眼痛等癥狀,對(duì)于移植物抗宿主病患者,0.1%CsA陽離子乳劑的耐受性要低于其他兩種0.05%CsA制劑,這與單純干眼患者組中的結(jié)果相反。研究強(qiáng)調(diào),不同種類的OSID發(fā)病機(jī)制不同,可能導(dǎo)致0.1%CsA陽離子乳劑耐受性的差異,因此在臨床選擇劑型時(shí)需進(jìn)一步考慮耐受性問題。此外,研究發(fā)現(xiàn)0.1%CsA陽離子乳劑對(duì)移植排斥反應(yīng)具有預(yù)防效果,接受異體造血干細(xì)胞移植的患者在移植前規(guī)律使用3～5周0.1%CsA陽離子乳劑并持續(xù)至移植后12個(gè)月,可保持結(jié)膜中的T細(xì)胞呈穩(wěn)定狀態(tài),顯著降低移植物抗宿主病的發(fā)生率[30]。

5 0.1%CsA陽離子乳劑的應(yīng)用方法

0.1%CsA陽離子乳劑相比其他劑型的CsA滴眼制劑在改善干眼體征上效果最為顯著,因此中至重度干眼可以使用,其他干眼患者可根據(jù)實(shí)際情況酌情使用。常用方案為1次/d,最多不超過4次/d。對(duì)0.1%CsA陽離子乳劑不耐受的干眼患者可改用0.05%CsA滴眼液或其他抗炎藥物[31]。4～18歲VKC患者0.1%CsA陽離子乳劑的推薦使用劑量為4次/d,可根據(jù)治療情況逐漸減量,年齡超過18歲的患者建議每日睡前使用1次。嚴(yán)重的OSID,如眼黏膜類天皰瘡與角膜移植術(shù)后的患者以及單純使用0.1%CsA陽離子乳劑無法控制病情者需聯(lián)合使用其他抗炎藥物,如短期聯(lián)合糖皮質(zhì)激素,以盡快緩解癥狀。

目前OSID的主要治療策略是抗炎,臨床上常用非甾體類抗炎藥、糖皮質(zhì)激素等藥物,但非甾體類抗炎藥用于VKC尚存在爭(zhēng)議,亞洲VKC共識(shí)MOVIA(Management of Vernal Keratoconjunctivitis in Asia)專家組認(rèn)為非甾體類抗炎藥無法靶向VKC的炎癥靶點(diǎn)[32],糖皮質(zhì)激素類藥物也因其不良反應(yīng)在應(yīng)用上受到限制。0.1%CsA陽離子乳劑通過補(bǔ)充淚液的脂質(zhì)成分、提高CsA溶解度、延長(zhǎng)藥物眼表存留時(shí)間、增加抗炎效果等多種途徑彌補(bǔ)傳統(tǒng)CsA滴眼液的不足,改善OSID眼表免疫炎癥反應(yīng),緩解患者癥狀,提高患者的生活質(zhì)量。目前多個(gè)國(guó)家藥監(jiān)管理機(jī)構(gòu)已批準(zhǔn)0.1%CsA陽離子乳劑用于臨床,眼科臨床醫(yī)生應(yīng)充分了解不同OSID的免疫性炎癥致病基礎(chǔ),充分認(rèn)識(shí)眼表保護(hù)性免疫調(diào)節(jié)機(jī)制破壞及過度炎癥反應(yīng)在VKC、變應(yīng)性角結(jié)膜炎、變應(yīng)性角膜病變、干眼等發(fā)病中的關(guān)鍵作用及疾病轉(zhuǎn)歸的關(guān)鍵環(huán)節(jié),充分掌握0.1%CsA陽離子乳劑OSID治療中的適應(yīng)證、對(duì)不同疾病的應(yīng)答率、作用機(jī)制、療效和安全性、應(yīng)用方法等,從而在臨床工作中合理地進(jìn)行藥物選擇。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突