盛開，湯育軍，戴希希，張珊珊，李沙，王瑤

1.撫州市檢驗(yàn)檢測(cè)認(rèn)證中心，江西 撫州 344000；2.江西省藥品檢查員中心，江西 南昌 330029

新型冠狀病毒疫苗（COVID-19 vaccine），是針對(duì)新型冠狀病毒的疫苗。接種新型冠狀病毒疫苗是防控疫情最有效的手段［1-2］，在大規(guī)模接種的背景下，疫苗接種的安全性和有效性同等重要。由于新型冠狀病毒疫苗是特殊時(shí)期新研產(chǎn)品，從研發(fā)到使用總時(shí)間跨度不到一年，接種該類疫苗引起的不良反應(yīng)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)不多，在人群中使用監(jiān)測(cè)到的數(shù)據(jù)有限。我國(guó)《全國(guó)疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)監(jiān)測(cè)方案》指出：疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)（Adverse Event Following Immunization，AEFI）是一種懷疑反應(yīng)，即在預(yù)防接種后所出現(xiàn)的事件。由其發(fā)生原因上看，AEFI 主要由疫苗不良反應(yīng)、偶合癥、接種差錯(cuò)相關(guān)反應(yīng)、疫苗質(zhì)量問題相關(guān)反應(yīng)、心因性反應(yīng)等組成。疫苗不良反應(yīng)是一種有害反應(yīng)，指的是在規(guī)范接種合格疫苗后，因疫苗本身特性造成的、無關(guān)于接種目的反應(yīng)，這是唯一由疫苗本身造成的，如一般反應(yīng)和異常反應(yīng)［3-4］。本研究調(diào)取全市免疫規(guī)劃信息系統(tǒng)中上報(bào)的COVID-19 疫苗相關(guān)的AEFI 數(shù)據(jù)，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，通過與北京科興中維生物技術(shù)有限公司及北京生物制品研究所有限責(zé)任公司的新型冠狀病毒滅活疫苗（Vero 細(xì)胞）產(chǎn)品說明書上不良反應(yīng)對(duì)比，目前發(fā)現(xiàn)有64 種新的不良反應(yīng)（說明書上未描述），主要表現(xiàn)為胸悶、麻木、氣促。鑒于此，為挖掘新的不良反應(yīng)、探討針對(duì)性預(yù)防措施，匯總分析相關(guān)數(shù)據(jù)信息，對(duì)其發(fā)生情況和特點(diǎn)予以分析，制定科學(xué)的預(yù)防措施，以期為相關(guān)領(lǐng)域的研究提供借鑒［5］。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究數(shù)據(jù)時(shí)間為2020 年12 月28 日至2022年7 月27 日，來自撫州市免疫規(guī)劃信息系統(tǒng)AEFI監(jiān)測(cè)管理中上報(bào)的368 例COVID-19 疫苗接種不良反應(yīng)報(bào)告為例，其中男性131 例和女性237 例，年齡范圍3～90 歲，平均年齡44.47 歲；其中229 針次基礎(chǔ)疫苗接種；102 針次二次加強(qiáng)疫苗接種；37 針次三次加強(qiáng)疫苗接種。

1.2 方法

采用Excel 2019 和R 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，處理資料數(shù)據(jù)，其中用構(gòu)成比、相對(duì)比表示計(jì)數(shù)資料；行χ2檢驗(yàn)，以P<0.05 表示兩組對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究依據(jù)是通過“簡(jiǎn)要臨床發(fā)病經(jīng)過”描述的臨床癥狀與目前常用的新型冠狀病毒滅活疫苗（Vero 細(xì)胞）產(chǎn)品說明書上［與北京科興中維生物技術(shù)有限公司及北京生物制品研究所有限責(zé)任公司的新型冠狀病毒滅活疫苗（Vero 細(xì)胞）產(chǎn)品說明書］不良反應(yīng)對(duì)比，將報(bào)告分為已知的不良反應(yīng)和新的不良反應(yīng)、一般報(bào)告和嚴(yán)重報(bào)告，并開展分組統(tǒng)計(jì)。（同一個(gè)病例報(bào)告，可能牽涉多種臨床癥狀，所以統(tǒng)計(jì)結(jié)果中臨床癥狀的例次數(shù)>報(bào)告例數(shù)）。

2 結(jié)果

2.1 接種劑次方面

通過對(duì)368 例報(bào)告分析發(fā)現(xiàn)，發(fā)生于第1 劑次接種后有229 例（占62.23%），第2 劑次接種后有102 例（占27.72%），第3 劑次接種后有37例（占10.05%）。其中女性237 例（占64.40%）、男性131 例（占35.60%）；一般反應(yīng)301 例（占81.79%）、異常反應(yīng)10 例（占2.72%）、偶合癥49例（占13.32%）、心因性反應(yīng)2 例（占0.54%）、待定6 例（占1.63%）。詳見表1。

表1 368例不良反應(yīng)報(bào)告接種劑次、性別及分類分布［例（%）］

2.2 不良反應(yīng)癥狀方面

在368 例報(bào)告分析中，共出現(xiàn)有105 種1 023例次不良反應(yīng)臨床癥狀，其中41 種753 例次不良反應(yīng)癥狀已被證實(shí)，排名前10 位的主要為頭暈、發(fā)熱、乏力等；新的不良反應(yīng)癥狀共64 種270 例次，排名前10 位的主要為胸悶、麻木、氣促等。詳見表2、表3。

表2 368例不良反應(yīng)報(bào)告癥狀排名前10位分布

表3 新的不良反應(yīng)臨床癥狀

2.3 不良反應(yīng)涉及損害系統(tǒng)方面

經(jīng)數(shù)據(jù)分析，在1 023 例次不良反應(yīng)涉及損害系統(tǒng)排名前三的是全身性損害326 例次，占比為31.87%；神經(jīng)系統(tǒng)損害256 例次，占比為25.02%；胃腸系統(tǒng)損害148 例次，占比為14.47%。詳見表4。

表4 報(bào)告涉及的損害系統(tǒng)及不良反應(yīng)名稱

2.4 年齡和不良反應(yīng)報(bào)告

在368 例報(bào)告中，嚴(yán)重例次19 例，占比為5.16%，其中3～14 歲受種者的嚴(yán)重例次最多；50～59 歲的受種者不良反應(yīng)報(bào)告例次最多，為69 例，占比為18.75%；80～90 歲的受種者最少，為25 例，占比僅為6.79%。在一般報(bào)告和嚴(yán)重報(bào)告中，受眾者的年齡對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=25.09，P<0.001）。詳見表5。

表5 368例不良反應(yīng)報(bào)告年齡分布

3 討論

3.1 受種者接種劑次及個(gè)體因素分析

本研究中，不良反應(yīng)報(bào)告占比：第1 劑次接種為62.23%，第2 劑次接種為27.72%，第3 劑次接種僅為10.05%。出現(xiàn)此種差異可能是由于第3 劑次接種未完全展開或不太愿意接種第3 劑次，多為第1、2 劑次接種；亦或者是受種者在初次接種時(shí)，對(duì)機(jī)體的不良感受過于關(guān)注，稍微有一點(diǎn)兒不適便上報(bào)；而第2 劑次接種后，如果出現(xiàn)類似于第一次的情況，則會(huì)選擇不上報(bào)或者觀察幾天后再上報(bào)。這說明，被動(dòng)監(jiān)測(cè)有一定局限性，如可能存在漏報(bào)、遲報(bào)等情況［6-8］。

從女性受種者與男性受種者的不良反應(yīng)上報(bào)比來看，大致為1.81∶1。這或許與女性受種者身體體質(zhì)相關(guān)，如女性情感更細(xì)膩，也或許與女性不良事件的上報(bào)意識(shí)更強(qiáng)相關(guān)。對(duì)于其具體原因，仍有待開展進(jìn)一步的深入研究。既往有研究［5，9-13］指出：在其他疫苗相關(guān)不良事件中，女性構(gòu)成比要高于男性；但邢凱等［14］指出，在COVID-19 疫苗接種方面，其有效性和安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)并沒有發(fā)現(xiàn)性別上的差異。

通過分析納入的368 例報(bào)告發(fā)現(xiàn)，在所有報(bào)告中，50 歲及以上的受種者出現(xiàn)不良反應(yīng)的構(gòu)成比為47.28%，3～14 歲出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)最多，這可能與老年人機(jī)體功能衰退和兒童機(jī)體功能發(fā)育不全相關(guān)。由于老年人大多合并有基礎(chǔ)疾病，在日常中有服用多種藥物史，難以將自身疾病、合并藥物對(duì)疫苗安全性的影響予以排除，所以對(duì)老年和兒童受種者要進(jìn)行重點(diǎn)關(guān)注。

3.2 臨床癥狀分析

本研究統(tǒng)計(jì)新的臨床癥狀與北京科興中維生物技術(shù)有限公司及北京生物制品研究所有限責(zé)任公司兩個(gè)廠家COVID-19 疫苗的說明書上不良反應(yīng)對(duì)比，共挖掘有64 種新的不良反應(yīng)癥狀。但由于臨床試驗(yàn)樣本量有限，人群代表不夠充分，對(duì)罕見的、長(zhǎng)期的不良反應(yīng)來說，監(jiān)測(cè)難度較大，而被動(dòng)監(jiān)測(cè)在低發(fā)生率的不良反應(yīng)的觀察方面有一定作用。所以，對(duì)于疫苗安全性評(píng)價(jià)及其上市監(jiān)管來說，其背后產(chǎn)生的真正原因至關(guān)重要。

4 預(yù)防及處置

4.1 預(yù)防方法

從目前新型冠狀病毒疫苗接種不良反應(yīng)的預(yù)防實(shí)踐看，主要有七個(gè)方面的方法或建議：（1）接種疫苗一定要在當(dāng)?shù)匦l(wèi)生健康行政部門批準(zhǔn)的接種單位進(jìn)行，確保自己接種的疫苗是質(zhì)量可靠的。而且批準(zhǔn)的接種單位環(huán)境和醫(yī)護(hù)人員的專業(yè)素養(yǎng)較高，能夠有效降低出現(xiàn)不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。（2）接種疫苗前，仔細(xì)閱讀疫苗知情同意書上的疫苗接種相關(guān)禁忌條例。在醫(yī)護(hù)人員詢問既往病史及過敏史時(shí)，一定要仔細(xì)聆聽，如實(shí)作答。存在免疫功能缺陷或禁忌證的人群，可不接種疫苗。（3）在疫苗接種時(shí)，必須仔細(xì)貫徹預(yù)防接種操作規(guī)范，謹(jǐn)記“三查七對(duì)”，若疫苗在有效期內(nèi)有輕微沉淀，在使用前，可輕微晃勻，確保佐劑、疫苗成分的融合。（4）疫苗儲(chǔ)存必須在低溫環(huán)境下進(jìn)行，取出后，恒溫放置于1～2 min，再進(jìn)行接種，防止出現(xiàn)疼痛及其他副反應(yīng)。（5）對(duì)接種環(huán)境進(jìn)行定期消毒，如果棉簽開封超過24 h，則予以更換。（6）在對(duì)上臂三角肌中心處，進(jìn)行常規(guī)局部消毒后，肌內(nèi)注射，值得注意的是，要嚴(yán)格把控注入深度。（7）疫苗接種后，留觀30 min，回去后謹(jǐn)遵醫(yī)囑，對(duì)接種一側(cè)的手臂要有意識(shí)地防護(hù)，24 h 內(nèi)避免洗浴，每日適量飲水，如果注射出現(xiàn)紅腫或患者出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，應(yīng)馬上就醫(yī)［15-18］。

4.2 處置情況

科學(xué)的預(yù)防可以有效降低產(chǎn)生新型冠狀病毒疫苗接種不良反應(yīng)的比例，但一旦發(fā)生不良反應(yīng)后，科學(xué)有效的處置方法可以有效減輕接種者的不良反應(yīng)程度。從目前處置不良反應(yīng)的臨床實(shí)踐看：（1）對(duì)于不良反應(yīng)較輕的，一般建議先觀察，暫不用特殊處理，囑其多喝開水；（2）對(duì)于不良反應(yīng)較為嚴(yán)重的，需要立刻對(duì)癥治療，如發(fā)生過敏性休克，第一時(shí)間給予腎上腺素肌內(nèi)注射（或加入到10 mL 生理鹽水中緩慢靜脈推注），平臥患者，監(jiān)護(hù)吸氧，建立靜脈輸液通道；如發(fā)生急性過敏性喉頭水腫，除了遵循上述過敏性休克處理原則，同時(shí)給予靜脈糖皮質(zhì)激素，最關(guān)鍵的是需要立即并反復(fù)評(píng)估氣道狀態(tài)，以便第一時(shí)間建立人工氣道。

5 結(jié)論

盡管被動(dòng)監(jiān)測(cè)結(jié)果只是說明，不良事件出現(xiàn)于疫苗接種之后，對(duì)其發(fā)病率難以計(jì)算，很難得出精準(zhǔn)的因果關(guān)系。但進(jìn)行科學(xué)的數(shù)據(jù)分析，探索預(yù)防接種異常反應(yīng)監(jiān)測(cè)的有效方法，對(duì)于有效預(yù)防不良反應(yīng)，降低不良反應(yīng)帶來的風(fēng)險(xiǎn)具有十分重要的臨床價(jià)值和意義：一是完善研究數(shù)據(jù)可有效補(bǔ)充研究短板，該疫苗因上市前研究時(shí)間短，臨床數(shù)據(jù)收集有限，通過對(duì)接種后被動(dòng)監(jiān)測(cè)，可進(jìn)一步補(bǔ)充臨床使用數(shù)據(jù)的短板；二是進(jìn)行科學(xué)分析可發(fā)現(xiàn)新的不良反應(yīng)，為完善說明書提供參考；三是加強(qiáng)定性定量分析可促進(jìn)科研發(fā)展，為上市后產(chǎn)品的改進(jìn)提供數(shù)據(jù)支持；四是闡述科學(xué)預(yù)防及處置方法，可積極幫助社會(huì)公眾更好地認(rèn)識(shí)疫苗接種可能存在的風(fēng)險(xiǎn)，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，保障公眾接種及用藥安全。