[摘要]帕金森病（PD）是一種神經(jīng)退行性疾病，臨床多使用藥物及手術(shù)進(jìn)行治療，但存在藥物異動及手術(shù)風(fēng)險，因此推動了非藥物及非手術(shù)等療法的研究，如重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療、針灸治療、運(yùn)動療法、光照療法等。本文從PD的上述非藥物及非手術(shù)療法的機(jī)制及療效等方面進(jìn)行綜述，并對各療法現(xiàn)存問題進(jìn)行分析和展望。

[關(guān)鍵詞] 帕金森?。环撬幬镏委?；非手術(shù)療法；重復(fù)經(jīng)顱磁刺激；運(yùn)動療法

doi：10.3969/j.issn.1674-7593.2023.02.023

ProgressinNon -drugandNon-surgicalTreatmentofParkinsonsDisease

LiYuxia，LuoZhenglong，YinLei，GuMeijuan，YangXinglong，RenHui*

Department of Geriatric Neurology，F(xiàn)irst Affiliated Hospital of Kunming Medical University，Kunming 650032

*Correspondingauthor：RenHui，email：rh-3338@163.com

[Abstract] Parkinsonsdisease（PD）isacommonneurodegenerativedisease.Drug-takenandsurgerytherapyisthemain treatmentwithsomeinevitabledrawbacks.Sothenon -drugandnon -surgicaltreatmentsarepromoted，suchasrepetitivetranscranialmagnetiestimulationtherapy，acupuncturetherapy，exercisetherapy，lighttherapy，ete.Thispaperreviewsthepossiblemecha- nisms，efficacy，existingproblemsandfuturedirectionsoftheabovetherapies

[Keywords]Parkinsonsdisease;Non-drugtreatment;Non-surgerytherapy;Repeatedtranscranialmagneticstimula- tion：Exercisetherapy

帕金森?。≒arkinsonsdisease，PD）是一種進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，主要病理改變是黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的變性死亡。左旋多巴是目前治療 PD 的主要藥物，但長期服用療效會逐漸降低，不良反應(yīng)與病情進(jìn)展并存，致使晚期 PD臨床表現(xiàn)更為復(fù)雜，治療更加困難。手術(shù)治療效果明確，但不可避免地存在相關(guān)風(fēng)險。為控制癥狀，減緩病情進(jìn)展，緩解藥物副反應(yīng)，積極探索除藥物和手術(shù)治療以外的其他輔助治療方式顯得尤為重要。本文就應(yīng)用于PD的幾種非藥物及非手術(shù)治療方式的研究進(jìn)展作一綜述。

1重復(fù)經(jīng)顱磁刺激療法

經(jīng)顱磁刺激（Transcranial magnetic stimulation， TMS）是儲存高電流電荷的電容器在極短的時間內(nèi)向磁場刺激線圈放電，形成極具穿透力的瞬變磁場刺激大腦皮質(zhì)，使神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生去極化電生理反應(yīng)的一項(xiàng)非侵入性治療技術(shù)。1994年重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（Repetitive transcranial magneticstimulation，rT-MS）首次應(yīng)用于PD 治療，通過誘導(dǎo)腦內(nèi)多巴胺的釋放，促進(jìn)神經(jīng)營養(yǎng)因子的合成及多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)通路中纖維再生等改善PD相關(guān)癥狀1-2。

1.1 TMS相關(guān)參數(shù)

目前市面常見TMS 線圈有：環(huán)型線圈、8字形線圈及雙錐線圈，多結(jié)合刺激部位需要的范圍和深度進(jìn)行選擇。刺激位點(diǎn)的選擇則主要依據(jù)癥狀，常用靶點(diǎn)有初級運(yùn)動皮層（Primary motor cortex，M1）、輔助運(yùn)動區(qū)（Supplementarymotorarea，SMA）、背外側(cè)前額葉皮層（Dorsolateral prefrontalcortex，DLPFC）等。刺激模式以rTMS模式應(yīng)用最多，刺激頻率包括低頻刺激（≤1 Hz）及高頻刺激（gt;1 Hz）。

1.2 rTMS治療PD運(yùn)動癥狀的療效

PD 最具代表性的運(yùn)動癥狀為靜止性震顫、運(yùn)動遲緩、肌強(qiáng)直和姿勢平衡障礙。因各研究之間患者的一般資料、具體運(yùn)動癥狀以及刺激參數(shù)不同，療效難以得出統(tǒng)一定論。為解決PD 臨床表現(xiàn)異質(zhì)性的問題，諸多研究將PD患者在運(yùn)動癥狀分型的基礎(chǔ)上再進(jìn)行討論。最早DATATOP 分型系統(tǒng)將 PD患者分為震顫為主型（Tremordominate，TD）、姿勢不穩(wěn)/步態(tài)障礙型（Postural instability/gait dis- order，PIGD）。而目前常用分型方式將PD患者分為TD、少動一強(qiáng)直型（Akinetic-rigid，A-R） 和混合型。高頻rTMS對 A-R 型療效優(yōu)于TD 型，而低頻rTMS對 TD型的治療效果比A-R 型更好，推測可能與正常人相比，A-R 型患者皮質(zhì)興奮性降低，TD 型患者皮質(zhì)興奮性增高3。另一項(xiàng)研究結(jié)果則提示無論高頻低頻，A-R型患者可能比 TD型患者反應(yīng)更好，機(jī)制尚不明確4。2021年中華醫(yī)學(xué)會發(fā)表的相關(guān)治療指南建議可選擇高頻刺激 M1區(qū)改善運(yùn)動遲緩癥狀（B 級推薦），但對PD震顫的改善不顯著（C 級推薦），對PD患者姿勢和步態(tài)障礙可選擇低頻（1 Hz）刺激 SMA 改善（C級推薦）?。未來更多rTMS臨床研究的開展，將運(yùn)動分型作為 PD患者rTMS方案選擇的切入點(diǎn)或?qū)⑹且环N有效思路。

1.3 rTMS治療PD非運(yùn)動癥狀的療效

PD的非運(yùn)動癥狀主要包括睡眠、感覺、精神及自主神經(jīng)功能障礙。PD 患者早期即可出現(xiàn)睡眠障礙。研究發(fā)現(xiàn)1 Hz 低頻rTMS可顯著改善PD患者睡眠質(zhì)量6。使用5 Hz 高頻刺激運(yùn)動皮層或頂葉皮層rTMS， 睡眠障礙可部分被頂葉皮層rTMS所改善，這可能是調(diào)節(jié)睡眠的皮層下區(qū)域的結(jié)果7。 PD患者中最常見的感覺障礙為疼痛。根據(jù)Ford疼痛分級，PD伴疼痛主要分為骨骼肌疼痛、運(yùn)動障礙相關(guān)疼痛、神經(jīng)根性疼痛、中樞性疼痛和靜坐不能。高頻rTMS刺激M1可能是緩解PD患者肌肉骨骼疼痛的有效輔助治療8。低頻rTMS以緩解骨骼肌疼痛和慢性疼痛效果最佳，但作用機(jī)制尚不明確9。抑郁是PD較為常見的精神癥狀，其患病率因人群、種族、統(tǒng)計(jì)方式等不同多波動在20%～70%[10]。伴有抑郁的PD患者也被證明存在與抑郁癥的“額不對稱假說”相一致的證據(jù)1。有研究建議使用低頻rTMS抑制右側(cè)DLPFC的興奮性，高頻rTMS促進(jìn)左側(cè)DLPFC的興奮性治療 PD患者的抑郁12]。其余非運(yùn)動癥狀如自主神經(jīng)功能障礙等，目前研究尚不充分，亦有待進(jìn)一步的研究證實(shí)。

2針灸療法

PD在中醫(yī)中無明確命名，屬于中醫(yī)“顫證”“肝風(fēng)”等范疇，病位在腦，但與肝腎密切相關(guān)。針灸治療PD 以督脈、足少陽膽經(jīng)、足太陽膀胱經(jīng)及任脈為使用最多的經(jīng)脈。取穴以頂顳前斜線使用頻次最高，風(fēng)池穴使用頻率次之。治療方法主要有兩種，一種為針刺療法配合藥物，一種為各種針刺療法的單獨(dú)或組合運(yùn)用13J。一項(xiàng)研究將94例PD患者隨機(jī)分為兩組，對照組給予西醫(yī)藥物治療，研究組給予針灸結(jié)合中藥治療，結(jié)果顯示兩組的帕金森病統(tǒng)一評定量表第三部分（Unified Parkinson's diseaseratingscale-Ⅲ，UPDRS-Ⅲ）評分均降低，簡易智力狀態(tài)檢查量表（Mini-mentalstate examination，MMSE）及蒙特利爾認(rèn)知評估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）評分均升高，表明針灸治療能促進(jìn)腦部血液循環(huán)，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，有利于改善PD 患者的運(yùn)動及認(rèn)知功能14J。另一項(xiàng)研究則為純針刺治療，即將針刺組和假針刺（僅在皮膚上貼平針）組各治療30 d， 結(jié)果提示針刺治療可以改善 PD 患者的睡眠狀況L15]。上述研究表明，針灸療法治療PD的運(yùn)動及非運(yùn)動癥狀具有一定療效，但因經(jīng)驗(yàn)、手法熟練程度等因素影響，缺乏統(tǒng)一的客觀治療參數(shù)，需盡可能將其標(biāo)準(zhǔn)化。

3強(qiáng)光治療

光照治療指利用不同波長和強(qiáng)度的光照射人體，調(diào)節(jié)覺醒系統(tǒng)，以改善疾病癥狀的一種理療方式。按照光照強(qiáng)度不同，光照治療可分為強(qiáng)度gt;1000 Lux的強(qiáng)光治療（Brightlighttherapy，BLT）和強(qiáng)度lt;1000 Lux的弱光治療（Dim light therapy， DLT）。其中BLT已廣泛應(yīng)用于精神情感相關(guān)疾病的治療。由于晝夜節(jié)律紊亂參與了PD 抑郁和失眠的形成，BLT作為一個強(qiáng)大的授時因子，可以調(diào)節(jié)并恢復(fù)晝夜節(jié)律，也被用于治療 PD 的非運(yùn)動癥狀l16。一項(xiàng)BLT治療 PD的療效結(jié)果提示PD患者的睡眠質(zhì)量和日間嗜睡較基線有所好轉(zhuǎn)17]。亦有研究表明，與安慰劑光療法相比，頭戴式 BLT （Luminette⑩）對 PD患者的抑郁、焦慮、日間嗜睡和疲勞沒有顯著的獲益[18。目前光照治療不良反應(yīng)的相關(guān)報道較少，實(shí)際臨床應(yīng)用的可行性及效果還需要更多研究。

4運(yùn)動療法

長期以來，運(yùn)動被證明可以預(yù)防和降低許多慢性病的發(fā)病率和死亡率，也被認(rèn)為是PD 藥物治療的補(bǔ)充策略。適度運(yùn)動，可以減輕細(xì)胞氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙和炎癥，同時促進(jìn)有益的神經(jīng)營養(yǎng)因子和抗氧化劑的產(chǎn)生[19]。世界衛(wèi)生組織WHO將身體活動分為4個類別：有氧運(yùn)動、力量、靈活性和平衡訓(xùn)練?；谛穆蕛涞闹袕?qiáng)度有氧運(yùn)動可以有效改善PD患者的平衡能力和步態(tài)能力20。漸進(jìn)式阻力訓(xùn)練（Progressive resistance training ，PRT）能有效鍛煉肌力，PRT 治療9周可減輕PD 患者輕至中度的運(yùn)動遲緩并改善其功能2。此外，阻力訓(xùn)練也被認(rèn)為是改善PD 患者中度睡眠質(zhì)量障礙的一種輔助療法l22]。HiBalance是一項(xiàng)漸進(jìn)式訓(xùn)練項(xiàng)目，旨在治療 PD患者輕到中度的平衡控制功能障礙。與普通護(hù)理相比，HiBalance項(xiàng)目顯著改善了 PD患者平衡和步態(tài)能力23。中華武術(shù)文化中的太極拳是一種整合了平衡性和靈活性的鍛煉方式，長期規(guī)范訓(xùn)練并配合 PD 藥物可以幫助PD 患者控制運(yùn)動癥狀，改善平衡能力241。新興虛擬現(xiàn)實(shí)技術(shù)可利用計(jì)算機(jī)和傳感技術(shù)生成的虛擬情景，刺激多種感官產(chǎn)生反饋與計(jì)算機(jī)交互，以產(chǎn)生訓(xùn)練效果。 PD患者經(jīng)虛擬現(xiàn)實(shí)平衡游戲后，肢體運(yùn)動能力和平衡功能均有顯著提升，日常生活活動能力也得到有效改善25。大量研究證明運(yùn)動療法治療 PD 行之有效，但因方法眾多，應(yīng)具體結(jié)合患者自身情況選擇。也需要有更長隨訪期的大型試驗(yàn)來確定其長期效果和依從性。

5飲食療法

堅(jiān)持植物性飲食，如地中海飲食或地中海- DASH 干預(yù)神經(jīng)退行性遲緩（Mediterranean -DASHinterventionforneurodegenerativedelay，MIND）飲食，能夠一定程度減緩 PD 進(jìn)展，其中富含抗氧化劑和抗炎成分的營養(yǎng)素可能在預(yù)防PD 風(fēng)險方面發(fā)揮重要作用26。經(jīng)典生酮飲食（Keto- genicdiet，KD）是以高脂肪、低碳水化合物以及適當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)為特點(diǎn)的一個飲食方案。PD 患者維持8周KD方案后運(yùn)動癥狀和非運(yùn)動癥狀均有顯著改善，其部分機(jī)制可能與增強(qiáng)大腦線粒體氧化磷酸化相關(guān)271。最新觀點(diǎn)認(rèn)為，腸道微生物在腸道和大腦之間的雙向通信發(fā)揮著關(guān)鍵作用，這種特殊連接被稱為“腸一腦軸”，腸道菌群通過免疫炎癥、內(nèi)分泌以及神經(jīng)系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)對“腸-腦軸”的調(diào)節(jié)-28J。通過口服多菌群益生菌，能顯著改善 PD 患者便秘29。另有研究則在常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上給予植物乳桿菌 PS128補(bǔ)充，觀察到運(yùn)動功能項(xiàng)目評分 UPDRS有所改善，認(rèn)為其可作為PD治療的一種輔助手段30。需要注意的是，PD 患者多為中老年，使用飲食方案輔助藥物治療時應(yīng)逐漸過渡，保證各營養(yǎng)素正常攝入，避免營養(yǎng)風(fēng)險發(fā)生。

6小結(jié)

隨著科學(xué)技術(shù)發(fā)展，PD 非藥物及非手術(shù)治療手段已日益豐富，為臨床治療提供多種新選擇。改善運(yùn)動癥狀可選用rTMS、針灸、運(yùn)動及飲食療法，而非運(yùn)動癥狀的治療則可選用rTMS、針灸、強(qiáng)光及飲食療法。不過未來仍需要開展大規(guī)模多中心的臨床隨機(jī)對照研究，以形成規(guī)范的方案，使其真正具備臨床應(yīng)用的價值。不可否認(rèn)的是，藥物仍是 PD治療的基礎(chǔ)。在未來，綜合療法應(yīng)該是PD 的最佳控制手段，即在藥物治療的基礎(chǔ)上輔以其他療法，形成醫(yī)院-家庭合作型的個體化治療方案。同時也需注重長期管理，以達(dá)最大的長期獲益。

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（2022-08-01收稿）