周靜靜，施玲玲，顏小丹，陳依娜

·藥物研究·

門冬氨酸鳥(niǎo)氨酸與利福昔明聯(lián)用減少肝性腦病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的效果評(píng)價(jià)

周靜靜1，施玲玲2，顏小丹1，陳依娜3

1.浙江省臺(tái)州醫(yī)院消化內(nèi)科，浙江臺(tái)州 317000；2.浙江省臺(tái)州醫(yī)院兒科，浙江臺(tái)州 317000；3.浙江省余姚市人民醫(yī)院消化內(nèi)科，浙江余姚 315400

探討門冬氨酸鳥(niǎo)氨酸聯(lián)合利福昔明治療肝性腦病的療效及對(duì)疾病復(fù)發(fā)的預(yù)防效果。選取浙江省臺(tái)州醫(yī)院2018年1月至2019年1月84例肝性腦病患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，每組各42例，對(duì)照組單用門冬氨酸鳥(niǎo)氨酸，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用利福昔明，比較兩組患者治療前后的血氨、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine transaminase，AST）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）水平、血清S100鈣結(jié)合蛋白B（serum S100 calc-binding protein B）、β-內(nèi)啡肽（β-endorphin，β-EP）水平、神經(jīng)特異性烯醇化酶（transspecific enolase，NSE）和及神志、意識(shí)變化情況，并隨訪兩組的復(fù)發(fā)情況。兩組治療后血氨、ALT和TBIL水平均顯著低于治療前（<0.05），且觀察組治療后血清中的血氨、ALT和TBIL水平顯著低于對(duì)照組（<0.05）；兩組治療后血清中的S100B、β-EP及NSE的表達(dá)水平均顯著低于治療前（<0.05），且觀察組較對(duì)照組下降明顯（<0.05）；觀察組的神志轉(zhuǎn)清醒時(shí)間、數(shù)字連接試驗(yàn)（digital connection test，NCT）和數(shù)字符號(hào)試驗(yàn)（digital symbol test，DS）水平均較治療前明顯改善（<0.05），與對(duì)照組比較，觀察組明顯改善（<0.05）；觀察組總有效率（95.24%）明顯高于對(duì)照組（81.40%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（<0.05）；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較（7.14%4.76%），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05）；兩組肝性腦病復(fù)發(fā)住院率比較（02.38%），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05）。門冬氨酸鳥(niǎo)氨酸與利福昔明聯(lián)用治療肝性腦病能有效降低血氨濃度，提高治療效果，對(duì)肝性腦病的轉(zhuǎn)歸有良好作用。

肝性腦病；門冬氨酸鳥(niǎo)氨酸；利福昔明；血氨；復(fù)發(fā)

肝性腦病是由嚴(yán)重肝病引發(fā)的一組以代謝紊亂為主要表現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)綜合征。本病是多種因素共同作用的結(jié)果，患者的臨床表現(xiàn)以行為失常、意識(shí)障礙、昏迷等為主。肝性腦病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，如氨基酸失衡、γ-氨酸丁酸學(xué)說(shuō)、氨中毒、假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)等，其中氨中毒是普遍較為認(rèn)同的一種肝性腦病發(fā)病機(jī)制[1-3]。針對(duì)該發(fā)病機(jī)制，臨床治療通常以降低血氨水平來(lái)達(dá)到治療目的。利福昔明為利福霉素半合成衍生物，其具有抗菌活性強(qiáng)、抗菌譜廣的特點(diǎn)，能有效殺滅腸道細(xì)菌，減少腸道細(xì)菌產(chǎn)氨，且口服給藥極少被腸道吸收，所以藥物不良反應(yīng)較少[4]。門冬氨酸鳥(niǎo)氨酸為左旋門冬氨酸和鳥(niǎo)氨酸的復(fù)合物，其在肝細(xì)胞的核酸及谷氨酸氨合成過(guò)程中均有參與，能有效改善肝細(xì)胞能量供應(yīng)，促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)。本研究中，浙江省臺(tái)州醫(yī)院2018年1月至2019年1月應(yīng)用門冬氨酸鳥(niǎo)氨酸與利福昔治療肝性腦病取得了較好的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取浙江省臺(tái)州醫(yī)院2018年1月至2019年1月收治的84例肝性腦病患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②符合肝性腦病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；③有嚴(yán)重肝病或廣泛門體側(cè)支循環(huán)形成基礎(chǔ)；④有意識(shí)或情緒異常、精神紊亂、興奮和嗜睡交替、定向障礙等精神癥狀；⑤血氨濃度升高，肝功能提示肝功能損害；腦電圖顯示兩側(cè)前額、頂部均有特征性θ波或極慢δ波；⑥近1個(gè)月內(nèi)未應(yīng)用過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑或鎮(zhèn)靜藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有心力衰竭或呼吸衰竭者；②合并其他代謝性腦病；③慢性腎功能不全；④自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎或其他嚴(yán)重感染性疾??；⑤依從性不佳。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組各42例，其中，觀察組男29例，女13例，年齡38～70歲，平均（46.25±7.58）歲，基礎(chǔ)肝病：乙肝肝硬化25例，酒精性肝硬化11例，重型肝炎6例，肝性腦病分級(jí)：Ⅰ級(jí)21例，Ⅱ級(jí)17例，Ⅲ級(jí)4例；對(duì)照組男27例，女15例，年齡40～75歲，平均（47.32±6.98）歲，基礎(chǔ)肝病：乙肝肝硬化23例，酒精性肝硬化10例，重型肝炎9例，肝性腦病分級(jí)：Ⅰ級(jí)25例，Ⅱ級(jí)14例，Ⅲ級(jí)3例，兩組患者的性別構(gòu)成比、年齡、基礎(chǔ)肝病、病情分級(jí)組間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)浙江省臺(tái)州醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)（倫理審批號(hào)：K20220839）。

1.2 治療方法

兩組患者均采取常規(guī)對(duì)癥治療措施，包括輸注白蛋白、血漿、支鏈氨基酸，糾正水電解質(zhì)紊亂，低流量吸氧，應(yīng)用乳果糖等。在對(duì)癥治療基礎(chǔ)上，對(duì)照組患者加用門冬氨酸鳥(niǎo)氨酸[批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20113459，生產(chǎn)單位：福安藥業(yè)（集團(tuán)）股份有限公司，規(guī)格：10ml:5g]，劑量15g/次，將15g門冬氨酸鳥(niǎo)氨酸注射液與250ml的葡萄糖溶液（5%）混合均勻后，靜脈滴注給藥，每日1次，持續(xù)用藥2周。觀察組患者在應(yīng)用門冬氨酸鳥(niǎo)氨酸的同時(shí)加用利福昔明（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20060613，生產(chǎn)單位：江蘇華信制藥有限公司，規(guī)格：0.2g）0.2g/次，口服給藥，每日3次，持續(xù)用藥2周。

1.3 觀察指標(biāo)

①治療前1d及治療結(jié)束后1d，分別采集患者的空腹靜脈血以肝素抗凝保存，離心后分離血清和血漿。保存血漿用于檢測(cè)血氨水平，保留血清用于測(cè)定谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine transaminase，ALT）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）水平，儀器均使用AU5800型全自動(dòng)生化分析儀。②采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清S100鈣結(jié)合蛋白B（serum S100 calc-binding protein B，S100B）、β-內(nèi)啡肽（β-endorphin）β-EP以及神經(jīng)特異性烯醇化酶（transspecific enolase，NSE）水平。③記錄兩組患者的神志轉(zhuǎn)清醒時(shí)間，并在治療后對(duì)患者進(jìn)行數(shù)字連接試驗(yàn)（digital connection test，NCT）和數(shù)字符號(hào)試驗(yàn)（digital symbol test，DS）以評(píng)估患者的智力狀況。④記錄兩組患者治療期間的不良反應(yīng)情況，包括惡心嘔吐、腹瀉、周圍水腫、頭暈、頭痛、腹痛、腹脹、咳嗽、肌肉痙攣、便秘等。⑤兩組患者治療后均隨訪12個(gè)月，記錄兩組隨訪期間因肝性腦病復(fù)發(fā)住院情況。

表1 兩組患者治療前后的血氨、ALT及TBIL水平比較（）

表2 兩組患者治療前后血清中的S100B、β-EP和NSE表達(dá)水平比較（）

1.4 療效評(píng)價(jià)[6]

顯效：治療24h內(nèi)神志清醒，臨床癥狀消失，治療7d后肝功能指標(biāo)及血氨濃度均恢復(fù)正常；有效：治療48h內(nèi)神志清醒，臨床癥狀明顯減輕，血氨濃度降低，肝功能指標(biāo)好轉(zhuǎn)）；無(wú)效：治療72h后仍未清醒，癥狀、肝功能指標(biāo)、血氨濃度均無(wú)改善或有加重?？傆行?顯效率+有效率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后的血氨、ALT及TBIL水平比較

治療前，兩組的血氨、ALT及TBIL水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05）；治療后，兩組的血氨、ALT、TBIL水平均明顯降低（<0.05），與對(duì)照組比，觀察組的血氨、ALT、TBIL水平明顯降低（<0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者治療前后血清中的S100B、β-EP和NSE表達(dá)水平比較

治療前，兩組的血清中S100B、β-EP和NSE表達(dá)水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05），治療后均顯著下降（<0.05），且觀察組患者經(jīng)治療后S100B、β-EP和NSE在血清中的表達(dá)水平顯著低于對(duì)照組（<0.05），見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者的神志轉(zhuǎn)清醒時(shí)間、NCT及DS測(cè)試結(jié)果比較

觀察組患者的神志轉(zhuǎn)清醒時(shí)間明顯低于對(duì)照組NCT值明顯低于對(duì)照組，DS值明顯高于對(duì)照組（<0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者的神志轉(zhuǎn)清醒時(shí)間、NCT及DS測(cè)試結(jié)果比較（）

2.4 兩組的臨床療效與不良反應(yīng)比較

觀察組的總有效率明顯高于對(duì)照組（2=4.086，<0.05），見(jiàn)表4。兩組的主要不良反應(yīng)事件包括腹瀉、惡心嘔吐、乏力、頭痛、頭暈、瘙癢等。治療期間，觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率為7.14%（3/42），對(duì)照組的不良反應(yīng)發(fā)生率為4.76%（2/42），兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2=0.213，>0.05）。

表4 兩組的臨床療效比較

2.5 兩組復(fù)發(fā)情況比較

觀察組隨訪期間0例因肝性腦病復(fù)發(fā)住院，對(duì)照組1例（2.38%）因肝性腦病復(fù)發(fā)住院，觀察組的肝性腦病復(fù)發(fā)住院率略低于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=0.314）。

3 討論

肝性腦病是臨床常見(jiàn)的一種神經(jīng)精神綜合征，其臨床表現(xiàn)以持續(xù)性的精神狀態(tài)退化、精神運(yùn)動(dòng)障礙為主，如記憶力減退、反應(yīng)遲鈍、感覺(jué)異常、注意力渙散等，病情嚴(yán)重時(shí)還可能出現(xiàn)昏迷[7]。臨床對(duì)于肝性腦病的診斷主要以精神狀態(tài)損害和神經(jīng)活動(dòng)功能受損為依據(jù)，其中神經(jīng)狀態(tài)損害主要根據(jù)Conn記分進(jìn)行評(píng)定。臨床認(rèn)為腸道內(nèi)神經(jīng)毒素會(huì)增加腸道內(nèi)氮負(fù)荷，尤其是門體分流和肝功能受損患者，其腸道內(nèi)會(huì)產(chǎn)生大量，致使血氨升高，而高血氨可誘發(fā)機(jī)體發(fā)生神經(jīng)生理功能異常。另一方面，肝病患者的機(jī)體處于嚴(yán)重炎癥狀態(tài)，肝臟難以徹底清除影響神經(jīng)活性的毒性物質(zhì)，來(lái)自腸道的毒性物質(zhì)則可經(jīng)側(cè)支循環(huán)進(jìn)入體循環(huán)，并最終進(jìn)入腦部而引發(fā)大腦功能紊亂。從肝性腦病的發(fā)病機(jī)制來(lái)看，加速氨轉(zhuǎn)化，促進(jìn)氨排泄，減少氨吸收，降低腸道內(nèi)氨負(fù)荷是治療肝性腦病的主要思路[8-9]。

門冬氨酸鳥(niǎo)氨酸的主要成分為鳥(niǎo)氨酸和左旋門冬氨酸，其中鳥(niǎo)氨酸會(huì)參與機(jī)體內(nèi)尿素合成過(guò)程，激活其中的鳥(niǎo)氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶、氨基甲酰磷酸合成酶等關(guān)鍵酶的活性，促進(jìn)尿素合成，加快氨代謝，從而減輕氨氮負(fù)荷，降低血氨水平，促進(jìn)氨代謝[10]。在肝細(xì)胞的核酸及谷氨酰胺合成過(guò)程中，門冬氨酸均有參與，其能有效改善肝細(xì)胞的能量供應(yīng)，促進(jìn)受損細(xì)胞修復(fù)，對(duì)于降低轉(zhuǎn)氨酶水平，改善肝功能具有積極作用。門冬氨酸是氨的儲(chǔ)存與運(yùn)輸形式，是氨的解毒產(chǎn)物，能夠增強(qiáng)肝臟對(duì)血氨的解毒能力，提高肝細(xì)胞的膽紅素排泄能力，細(xì)胞轉(zhuǎn)化及攝取能力，加速肝細(xì)胞恢復(fù)，提高肝臟解毒能力，促進(jìn)意識(shí)恢復(fù)[11]。門冬氨酸鳥(niǎo)氨酸在肝性腦病治療中的應(yīng)用較為普遍。王紅啟[12]的報(bào)道指出，相比常規(guī)治療組，加用門冬氨酸鳥(niǎo)氨酸治療肝性腦病的觀察組，其治療后的血氨水平明顯比對(duì)照組更低，治療總有效率明顯更高。本研究中，應(yīng)用門冬氨酸鳥(niǎo)氨酸的對(duì)照組，其治療后的血氨、ALT、TBIL水平明顯降低，與前述文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)論相符，證實(shí)門冬氨酸鳥(niǎo)氨酸治療肝性腦病的有效性。

利福昔明是一種主要針對(duì)局部腸道感染的抗菌藥物，是利福霉素的衍生物，不僅抗菌活性較強(qiáng)，且抗菌譜較廣，可同時(shí)作用于革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌[13]。該藥物主要通過(guò)與細(xì)菌DNA所依賴的RNA聚合酶β-亞單位結(jié)合來(lái)抑制細(xì)菌RNA合成，以達(dá)到殺滅細(xì)菌的目的。對(duì)于腸道中具有升氨作用的細(xì)菌，利福昔明可發(fā)揮強(qiáng)有效的殺滅作用，其能通過(guò)殺滅此類細(xì)菌來(lái)減少氨生成，降低血氨濃度，達(dá)到治療的目的[14]。美國(guó)食品和藥品管理局在2010年批準(zhǔn)利福昔明用于治療肝性腦病，之后的多項(xiàng)研究顯示利福昔明治療肝性腦病的療效并不亞于非吸收二糖類，且前者的腹痛、腹瀉不良反應(yīng)更少，其用于肝性腦病的治療比非吸收二糖類更具有優(yōu)勢(shì)[15-16]。本研究中，觀察組患者加用利福昔明，結(jié)果顯示觀察組治療后的血氨、ALT、TBIL水平比對(duì)照組更低，治療總有效率達(dá)95.24%，且神志轉(zhuǎn)清醒時(shí)間更短，智力測(cè)試結(jié)果比對(duì)照組更好，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[17-18]一致，表明利福昔明的加用能夠通過(guò)結(jié)合細(xì)菌DNA-依賴RNA聚合酶的β亞單位來(lái)抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，減少細(xì)菌RNA合成，殺滅生氨細(xì)菌，從而降低血氨水平，減少氨吸收，進(jìn)而使肝性腦病患者的腦電圖異常及神志不清得到有效改善。

S100B為神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分泌的一種鈣結(jié)合蛋白，是反饋急性腦損傷、神經(jīng)退行性等疾病嚴(yán)重程度的重要標(biāo)志，在肝性腦病患者血清中呈高表達(dá)[19]。β-EP是人體中內(nèi)源性嗎啡樣物質(zhì)的一種，在神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛存在，在慢性肝病患者中血清及組織中含量升高，腦損傷可導(dǎo)致β-EP水平上升，而肝性腦病患者易發(fā)生腦水腫，使得血清中β-EP大量釋放[20]。NSE為烯醇化酶5種同工酶中的一種，特異性地存在于神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中，是反映腦神經(jīng)元損傷嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)之一。肝性腦病患者發(fā)病后，血清中的NSE水平也隨之上升，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患者血清NSE水平，亦可作為反映疾病歸轉(zhuǎn)的指標(biāo)[21]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后血清中的S100B、β-EP和NSE表達(dá)水平均較對(duì)照組顯著降低，提示門冬氨酸鳥(niǎo)氨酸聯(lián)合利福昔明可顯著改善肝性腦病患者的神經(jīng)功能，但具體作用機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

在不良反應(yīng)方面，兩組未見(jiàn)明顯差異，說(shuō)明利福昔明治療肝性腦病并不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，有較好的用藥安全性，考慮可能是由于利福昔明經(jīng)口服后，不易被胃腸道吸收，藥物只能在腸道內(nèi)達(dá)到較高濃度，血藥濃度幾乎可忽略，所以利福昔明的不良反應(yīng)較少，藥物聯(lián)用有較高的安全性[22]。國(guó)內(nèi)關(guān)于利福昔明預(yù)防肝性腦病復(fù)發(fā)的報(bào)道顯示，應(yīng)用利福昔明組的肝性腦病事件發(fā)生率、肝性腦病復(fù)發(fā)住院率均比安慰劑組更低，而不良事件發(fā)生率與安慰劑組接近[23]。本次隨訪也顯示觀察組的肝性腦病復(fù)發(fā)住院率比對(duì)照組略低，與前述報(bào)道相似，證實(shí)利福昔明對(duì)于減少肝性腦病復(fù)發(fā)有確切效果。

綜上所述，門冬氨酸鳥(niǎo)氨酸與利福昔明聯(lián)用治療肝性腦病能有效降低血氨濃度，減輕臨床癥狀，提高治療效果，且不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)肝性腦病的轉(zhuǎn)歸有良好作用，值得推廣應(yīng)用。

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Evaluation of the effect of ornithine aspartate combined with rifaximin in reducing the risk of recurrence of hepatic encephalopathy

ZHOU Jingjing, SHI Lingling, YAN Xiaodan, CHEN Yina

1.Department of Gastroenterology, Taizhou Hospital of Zhejiang Province, Taizhou 317000, Zhejiang, China; 2.Department of Paediatrics, Taizhou Hospital of Zhejiang Province, Taizhou 317000, Zhejiang, China; 3.Department of Gastroenterology, Yuyao People’s Hospital of Zhejiang Province, Yuyao 315400, Zhejiang, China

To investigate the efficacy of ornithine aspartate combined with rifaximin in the treatment of hepatic encephalopathy and its preventive effect on disease recurrence.A total of 84 patients with hepatic encephalopathy were randomly divided into two groups in Taizhou Hospital of Zhejiang Province from January 2018 to January 2019, 42 cases per group. The control group was treated with ornithine aspartate only, and the observation group was given rifaximin on the basis of the control group. The levels of blood ammonia, alanine aminotransferase (ALT), total bilirubin (TBIL), serum S100 calc-binding protein B (S100B), β-endorphin (β-EP) and transspecific enolase (NSE), as well as changes in consciousness and consciousness were compared between the two groups before and after treatment, and the recurrence of the two groups were followed up.The serum ammonia, ALT and TBIL levels in both groups were significantly lower after treatment than before treatment (<0.05), and the serum ammonia, ALT and TBIL levels in the observation group were significantly lower than those in the control group after treatment (<0.05). The expression levels of S100B, β-EP and NSE in serum of two groups after treatment were significantly lower than before treatment (<0.05), and the observation group was significantly lower than the control group (<0.05). The time to wakefulness, digital connection test (NCT) and digital symbol test (DS) in observation group were significantly improved compared with before treatment (<0.05), and compared with control group, the observation group was significantly improved (<0.05). Compared with the control group, the total effective rate (95.24%81.40%) had improved significantly in the observation group(<0.05), the difference was statistically signifcant. There had no difference in the incidence of adverse reactions (7.14%4.76%) and the recurrence hospitalization rate of hepatic encephalopathy (02.38%) between the two groups (>0.05).Ornithine aspartate combined with rifaximin in the treatment of hepatic encephalopathy can effectively reduce the blood ammonia concentration, improve the treatment effect, and have a good effect on the prognosis of hepatic encephalopathy.

Hepatic encephalopathy; Ornithine aspartate; Rifaximin; Blood ammonia; Recurrence

R575

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.18.019

臺(tái)州市科技計(jì)劃項(xiàng)目（1901ky18）

陳依娜，電子信箱：zhoujj7726@enzemed.com

（2022–08–02）

（2023–05–18）