徐藝，吳佳豪，邱揚(yáng)，俞東容

·綜 述·

中醫(yī)藥防治常見腎臟疾病的臨床試驗(yàn)注冊現(xiàn)況分析

徐藝，吳佳豪，邱揚(yáng)，俞東容

浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬杭州市中醫(yī)院腎內(nèi)科，浙江杭州 310007

在我國，中醫(yī)藥廣泛應(yīng)用于腎臟疾病的診治中。本文檢索2007—2021年中醫(yī)藥防治常見腎臟疾病臨床試驗(yàn)相關(guān)文獻(xiàn)，其中共有181項(xiàng)臨床試驗(yàn)進(jìn)行注冊，以干預(yù)性研究最多。本文對中醫(yī)藥防治常見腎臟疾病的臨床試驗(yàn)注冊現(xiàn)況及相關(guān)機(jī)制進(jìn)行分析，以期為中醫(yī)藥防治相關(guān)疾病及指南的制定和更新提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，為臨床醫(yī)生把握腎臟疾病最新的研究發(fā)展動(dòng)態(tài)提供參考。

腎臟疾??；中醫(yī)藥；臨床試驗(yàn)；作用機(jī)制

臨床試驗(yàn)注冊是指任何一項(xiàng)臨床試驗(yàn)在納入第1位自愿參與者之前均必須在公共機(jī)構(gòu)注冊，從而使公眾可通過公共信息傳播渠道獲取該臨床試驗(yàn)的基本信息，臨床試驗(yàn)注冊透明化是提供高質(zhì)量研究證據(jù)的核心策略[1]。高質(zhì)量的臨床證據(jù)離不開高質(zhì)量的臨床研究。隨著循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展，臨床試驗(yàn)注冊和研究逐漸受到重視。近年來開展了大量的中醫(yī)藥診治腎臟疾病的臨床和基礎(chǔ)研究，為中醫(yī)藥治療腎臟疾病提供了循證依據(jù)。本文檢索自中國臨床試驗(yàn)注冊中心建立至2021年12月31日在中國臨床試驗(yàn)注冊中心（http://www.chictr.org.cn）和美國臨床試驗(yàn)注冊庫（http://clinicaltrials.gov/）注冊的中醫(yī)藥治療常見腎臟疾病的相關(guān)研究，結(jié)合其研究成果及中醫(yī)藥治療的相關(guān)作用機(jī)制，總結(jié)分析近年來中醫(yī)藥治療常見腎臟疾病的研究現(xiàn)況，為相關(guān)指南的制定和更新提供參考依據(jù)。

1 中醫(yī)藥治療IgA腎?。↖gA nephropathy，IgAN）

IgAN臨床表現(xiàn)多樣，病理類型復(fù)雜，療效及遠(yuǎn)期預(yù)后存在較大差異。目前，可用于IgAN防治的中醫(yī)藥方法較多，包括中藥湯劑口服、中藥丸劑口服、中藥顆粒劑口服、穴位貼敷、冬季膏方調(diào)治等。2007—2021年，有20余項(xiàng)已注冊的應(yīng)用中醫(yī)藥方法治療IgAN的臨床試驗(yàn)，多數(shù)為隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT），樣本量最多為1600例；干預(yù)措施包括黃芪桂枝五物湯等中藥內(nèi)服制劑及雷公藤多苷片等中成藥，對照組西藥包括糖皮質(zhì)激素類藥物、環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（angiotensinⅡreceptor blocker，ARB）類藥物、安慰劑；主要結(jié)局指標(biāo)包括估算腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）、24h尿蛋白、中醫(yī)臨床癥狀積分等，次要結(jié)局指標(biāo)包括尿常規(guī)、肝功能、血紅蛋白等。研究表明，黃芪桂枝五物湯可減輕IgAN大鼠足細(xì)胞骨架蛋白損傷；亦可通過抑制NLRP3炎癥小體的激活，減輕炎癥反應(yīng)，保護(hù)IgAN小鼠腎臟功能[3-4]。另有研究指出，雷公藤多苷片治療IgAN模型大鼠的作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)輔助性T細(xì)胞17和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的免疫平衡有關(guān)[5]。綜上，推測中醫(yī)藥治療IgAN的作用機(jī)制可能與保護(hù)足細(xì)胞、抑制炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫平衡等有關(guān)。

2013年，中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)腎臟疾病專業(yè)委員會(huì)發(fā)布的《IgA腎病西醫(yī)診斷和中醫(yī)辨證分型的實(shí)踐指南》[6]對IgAN致病機(jī)制有了更加全面的認(rèn)識(shí)，并提高了IgAN中醫(yī)治療的規(guī)范性。目前國內(nèi)外相關(guān)的臨床試驗(yàn)總體數(shù)量較少，需開展證據(jù)級別較高的RCT研究對現(xiàn)有IgAN臨床試驗(yàn)進(jìn)行補(bǔ)充；另外，干預(yù)措施可納入更多經(jīng)典方或當(dāng)代名家經(jīng)驗(yàn)方等，結(jié)局指標(biāo)可納入安全性評估等指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)，IgAN蛋白尿、血肌酐及病理等指標(biāo)與中醫(yī)辨證關(guān)系密切，可能是未來中醫(yī)藥診治IgAN的研究方向[7]。

2 中醫(yī)藥治療糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）

DN是糖尿病中較為嚴(yán)重且常見的并發(fā)癥之一，我國糖尿病患者腎臟并發(fā)癥的發(fā)生率約為21.3%[8]。中醫(yī)藥在延緩該疾病進(jìn)展方面有較好的作用。DN的臨床研究多集中在DN的Ⅲ～Ⅳ期，內(nèi)容涉及中藥內(nèi)服、穴位按壓、呼吸訓(xùn)練等多種療法。2007—2021年，有50余項(xiàng)已注冊的應(yīng)用中醫(yī)藥治療DN的臨床試驗(yàn)，研究對象多為Ⅲ期DN患者，絕大多數(shù)為RCT，研究樣本量最高達(dá)720例。干預(yù)措施以中藥方劑（糖腎方等）、中成藥（渴絡(luò)欣膠囊等）、中藥提取物（大黃提取物等）為主，對照組以ACEI/ARB類藥物或安慰劑為主；主要療效指標(biāo)為24h尿蛋白、24h尿微量白蛋白排泄率、尿微量白蛋白與肌酐的比值、終點(diǎn)事件發(fā)生率等。研究推測，糖腎方可能通過抑制Smad泛素化調(diào)節(jié)因子2（Smad ubiquitination regulatory factor 2，Smurf2）介導(dǎo)的Smad7降解，阻斷核因子κB（nuclear factor-κb，NF-κB）介導(dǎo)的腎臟炎癥及轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）/Smad3介導(dǎo)的腎臟纖維化來治療DN；同時(shí)，糖腎方還可能通過調(diào)節(jié)腸道菌群、減少腸道毒素來治療DN[9-10]。研究指出，渴絡(luò)欣膠囊通過調(diào)控足細(xì)胞自噬、抑制腎組織氧化應(yīng)激，減輕腎組織損傷，保護(hù)腎功能[11-12]。腎炎康復(fù)片可能通過減輕炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)腸道菌群豐度及改善胰島素抵抗來治療DN[13]。綜上，中醫(yī)藥治療DN的作用機(jī)制可能與抑制炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激、抗腎組織纖維化及調(diào)節(jié)腸道菌群等有關(guān)?！短悄虿∧I病病證結(jié)合診療指南》[14]對DN的辨證內(nèi)容、治療經(jīng)驗(yàn)及療效判定進(jìn)行總結(jié)和歸納，為中醫(yī)藥治療DN提供指導(dǎo)意見。

3 中醫(yī)藥治療慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）

CKD是較為常見的慢性疾病。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國成年人CKD發(fā)病率為10.8%[15]。目前，對于延緩CKD進(jìn)展缺乏有效的治療方法，常進(jìn)展至終末期腎臟病行腎臟替代治療，預(yù)后較差，影響患者的生存質(zhì)量。中醫(yī)藥在延緩CKD進(jìn)展方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢。Zheng等[16]研究表明，尿毒清顆?？砂踩行У匮泳?b～4期CKD患者的病情進(jìn)展。2007—2021年，國內(nèi)外有70余項(xiàng)已注冊的應(yīng)用中醫(yī)藥治療CKD的臨床試驗(yàn)，大部分為RCT，研究對象多為3～5期CKD患者，樣本量最多達(dá)1000例；治療組干預(yù)措施包括消癥散結(jié)法、固本瀉濁法及補(bǔ)脾益腎法等內(nèi)服湯藥療法，中醫(yī)食療法，耳穴按壓、針灸、中藥結(jié)腸透析等外治法。另外太極拳、八段錦等傳統(tǒng)運(yùn)動(dòng)方法亦可改善CKD患者的生活質(zhì)量；研究方法采取安慰劑對照、西醫(yī)常規(guī)治療對照或空白對照等；主要結(jié)局指標(biāo)為表皮生長因子受體、血肌酐、血尿素氮、血尿酸、終點(diǎn)事件及中醫(yī)臨床癥狀積分等[17-18]。來潔等[19]研究表明，消瘀泄?jié)犸嬁苫謴?fù)調(diào)節(jié)輔助性T細(xì)胞17和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的免疫平衡狀態(tài)，延緩CKD進(jìn)展。李立國等[20]研究表明，腎炎康復(fù)片可改善CKD患者的微炎癥狀態(tài)及氧化應(yīng)激狀態(tài)。鄭鑫等[21]研究指出，高劑量百令膠囊可減輕3～4期患者體內(nèi)的微炎癥狀態(tài)，提高免疫功能，減緩疾病進(jìn)展?？傊嗅t(yī)藥治療CKD的作用機(jī)制可能與改善微炎癥狀態(tài)、調(diào)節(jié)免疫平衡等有關(guān)。《黃蛭益腎膠囊治療慢性腎臟病專家共識(shí)》[22]對中成藥制劑治療CKD的用法用量及相關(guān)藥理毒理學(xué)研究等進(jìn)行總結(jié)，但證據(jù)級別較低，且對CKD中醫(yī)證候、診斷標(biāo)準(zhǔn)及治則治法研究較少，尚需更多的基于循證醫(yī)學(xué)、高質(zhì)量RCT以完善相關(guān)指南和共識(shí)。

4 中醫(yī)藥治療膜性腎?。╩embranous nephropathy，MN）

MN是臨床常見的腎臟病理類型之一，分為特發(fā)性MN和繼發(fā)性MN，以特發(fā)性MN較為多見，其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，患者的預(yù)后差異較大。目前中醫(yī)藥治療MN的臨床研究主要集中于特發(fā)性MN，內(nèi)容涉及中藥內(nèi)服、溫和灸、穴位敷貼及中藥超聲透入等多種療法。2007—2021年有20余項(xiàng)已注冊的應(yīng)用中醫(yī)藥治療MN的臨床試驗(yàn)，絕大多數(shù)為RCT，研究樣本量為60～100例；干預(yù)措施以中藥、中成藥或中藥制劑內(nèi)服為主（雷公藤多甙片、正清風(fēng)痛寧、溫陽利水方、參芪膜腎顆粒等），還包括中藥超聲透藥、中藥穴位敷貼及溫和灸等外治法，對照組藥物主要是ACEI/ARB類藥物、免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素及安慰劑；主要療效指標(biāo)包括24h尿蛋白、血清白蛋白、中醫(yī)證候積分及尿蛋白緩解率等。近年來，基于足細(xì)胞保護(hù)機(jī)制的中醫(yī)藥治療MN的研究較多，其機(jī)制主要是通過干擾足細(xì)胞損傷相關(guān)的信號傳導(dǎo)通路、上調(diào)足細(xì)胞功能蛋白表達(dá)、調(diào)控足細(xì)胞凋亡相關(guān)基因等方式來治療MN[23]。蔡小凡等[24]研究表明，參芪膜腎顆粒通過上調(diào)部分足細(xì)胞功能蛋白mRNA的表達(dá)，減少M(fèi)N大鼠足細(xì)胞損傷。丁秀等[25]研究認(rèn)為，膜腎方可能是通過抑制細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶/胞質(zhì)型磷脂酶信號通路活性，降低細(xì)胞膜水解來改善MN大鼠的腎功能。目前中醫(yī)藥治療特發(fā)性MN的臨床試驗(yàn)研究較少，且缺乏統(tǒng)一的MN中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)、治則治法及相關(guān)方藥，在一定程度上限制了中醫(yī)藥治療MN的推廣，后續(xù)需要更多的高質(zhì)量臨床試驗(yàn)研究為中醫(yī)藥治療該疾病提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

綜上，中醫(yī)藥治療常見腎臟疾病的臨床試驗(yàn)注冊量呈上升趨勢，研究內(nèi)容不斷深入，研究設(shè)計(jì)規(guī)范性不斷提高，臨床研究與基礎(chǔ)研究相結(jié)合，為相關(guān)指南的制定和更新提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，但在今后的研究中如何在臨床試驗(yàn)中體現(xiàn)出中醫(yī)藥治療的特色和優(yōu)勢是當(dāng)前面臨的一大挑戰(zhàn)。

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（2022–09–02）

（2023–05–22）

R242

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.18.032

浙江省基礎(chǔ)公益研究計(jì)劃項(xiàng)目（LGF19H270007）

俞東容，電子信箱：yudr68@163.com