秦蓮 李良鳴 劉淑靖 王心壯 朱光明 楊嘉培 楊桂榮

（廣州體育學(xué)院國(guó)家體育總局運(yùn)動(dòng)技戰(zhàn)術(shù)診斷與機(jī)能評(píng)定重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣州 510500）

近年來(lái)，超重與肥胖已成為全球性關(guān)注的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題［1］。肥胖與多種代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，如2型糖尿病、心腦血管疾病、代謝綜合征和非酒精性脂肪肝病等，威脅人類身心健康［2-4］。肥胖病因和機(jī)制極其復(fù)雜，涉及遺傳和環(huán)境因素之間的復(fù)雜相互作用。由于遺傳變異、能量失衡等，肥胖在人類以及動(dòng)物（如嚙齒類）中具有明顯的異質(zhì)性。脂肪供能比為40%~60%的高脂飲食（high-fat diet，HFD）可誘導(dǎo)肥胖的發(fā)生。但有趣的是，既往在構(gòu)建食源性肥胖鼠（小鼠或大鼠）模型時(shí)，即使在相同高脂喂養(yǎng)條件和遺傳背景下，仍可出現(xiàn)明顯的個(gè)體差異，有的更容易出現(xiàn)肥胖，被稱之為肥胖易感（diet-induced obesity，DIO）；反之，抵抗肥胖，被稱之為肥胖抵抗（dietinduced resistance，DR）［2，5-6］。盡管有少量報(bào)道稱低脂飲食或高能量飲食也會(huì)誘導(dǎo)肥胖易感與肥胖抵抗兩種表型［4，7］，但目前國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究還是以HFD條件誘導(dǎo)的肥胖表型差異為主。因此，本文總結(jié)了近年來(lái)關(guān)于HFD誘導(dǎo)肥胖易感和抵抗表型差異的研究成果，探討表型差異的原因及可能的分子機(jī)制。

1 肥胖易感型和肥胖抵抗型的表型差異

目前報(bào)道的兩種表型差異主要表現(xiàn)在體重與體成分、能量代謝、生化指標(biāo)（如血脂四項(xiàng)、血糖、胰島素、瘦素等）、行為學(xué)（如攝食偏好）等方面。

1.1 體重

體重是肥胖易感和肥胖抵抗兩種表型差異中最為突出的表征。與正常飲食對(duì)照組比較，在HFD誘導(dǎo)的肥胖表型差異模型中，肥胖易感小鼠的體重及體重增加量明顯增加，而肥胖抵抗小鼠體重?zé)o差異［8-10］。再者，在觀察攝食量和能量代謝的研究中發(fā)現(xiàn)，肥胖抵抗型動(dòng)物的攝食量、能量攝入量，以及身體活動(dòng)量均較肥胖易感型動(dòng)物減少，能量消耗顯著增加，但也有報(bào)道兩種表型動(dòng)物的身體活動(dòng)量、能量攝入量，以及攝食量并無(wú)差異［9-12］。此外，也有研究發(fā)現(xiàn)，肥胖易感型具有更高的高脂高糖攝食動(dòng)機(jī)，這可能會(huì)導(dǎo)致攝入過(guò)多及體重增加［6，13-14］。通常認(rèn)為，體重增加的原因是食物攝入過(guò)量或身體活動(dòng)量減少。可見，高攝食動(dòng)機(jī)、能量攝入量、身體活動(dòng)水平等與表型差異密切相關(guān)，但具體原因有待進(jìn)一步研究。

1.2 體成分

肥胖易感型和肥胖抵抗型在脂肪細(xì)胞大小、體脂百分比和脂肪量等方面存在差異。研究發(fā)現(xiàn)，與肥胖抵抗比較，肥胖易感型更易受HFD的影響，其有更高體脂百分比和脂肪含量，在內(nèi)臟脂肪、腹股溝、附睪、腎周、腸系膜、皮下脂肪、肝臟等部位尤為明顯［5，12，15］。除此之外，肥胖易感型脂肪細(xì)胞直徑和表面積明顯增大，較肥胖抵抗型有更高比例的大脂肪細(xì)胞［9，16-19］?？梢?，HFD誘導(dǎo)的肥胖易感型脂質(zhì)積累顯著，大脂肪細(xì)胞和各脂肪組織的脂肪重量差異是兩種表型差異的特征之一。

1.3 能量代謝

普遍認(rèn)為，肥胖的發(fā)生是由于長(zhǎng)期能量攝入大于能量消耗，能量穩(wěn)態(tài)失衡造成的。因此，從能量代謝角度分析更有助于探索個(gè)體存在肥胖易感性差異的原因。Boi等［10］發(fā)現(xiàn)，HFD誘導(dǎo)的肥胖易感與肥胖抵抗小鼠的攝食量相當(dāng)。另外也有報(bào)道，肥胖易感鼠24 h攝入量、呼吸商、能量效率等較肥胖抵抗型鼠增加，而總能量消耗降低［5，10，12］。以上提示，肥胖易感小鼠能量攝入大于能量消耗，能量穩(wěn)態(tài)失衡，可能最終引起體重增加及肥胖；肥胖抵抗小鼠沒有引起體重增加可能是因?yàn)槠淇偰芰肯脑龆?，以及在特定情況下可依賴脂質(zhì)供能，減少脂肪儲(chǔ)存。

1.4 生化指標(biāo)

在肥胖患者中常伴有血糖、血脂等生化指標(biāo)的改變。HFD誘導(dǎo)的肥胖表型差異模型中，二者的血液生化指標(biāo)差異是常見的特征之一。既往研究發(fā)現(xiàn)［8，10，12］，肥胖易感型的空腹血糖水平較肥胖抵抗型明顯升高。但也有研究報(bào)道稱兩種表型的空腹血糖水平無(wú)明顯差異［4，16］。除此之外，與普通飲食比較，HFD誘導(dǎo)的肥胖易感型小鼠血清胰島素、瘦素水平顯著升高，但肥胖抵抗型無(wú)明顯差異，同時(shí)，也觀察到肥胖易感型小鼠的肝臟甘油三酯（triglycerides，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）水平，以及血清中抵抗素、TC、TG、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）和游離脂肪酸（free fat acid，F(xiàn)FA）等指標(biāo)的水平較肥胖抵抗型明顯升高［8-10，20-23］?？梢?，HFD喂養(yǎng)可改變血液相關(guān)生化指標(biāo)水平，肥胖易感型發(fā)生糖脂代謝紊亂、脂質(zhì)積累，且FFA水平的升高致使該表型胰島素敏感性降低，最終發(fā)生胰島素抵抗。但肥胖易感型和肥胖抵抗型的血糖水平差異存在歧義，有待進(jìn)一步明確。

1.5 攝食偏好

在HFD誘導(dǎo)的肥胖模型中，出現(xiàn)的個(gè)體肥胖易感性差異可能受機(jī)體攝食脂肪、糖類等偏好的影響。研究發(fā)現(xiàn)，與肥胖易感型比較，肥胖抵抗型的味覺感受器細(xì)胞（taste receptor cells，TRCs）對(duì)多不飽和游離脂肪酸（polyunsaturated free fatty acids，PUFAs）更敏感，TRC的 K+電流密度和延遲整流鉀（delayed rectifying potassium，DRK）表達(dá)顯著降低，表明肥胖抵抗型對(duì)DRK通道抑制作用更大，提示脂肪酸敏感性DRK表達(dá)不同可能是肥胖易感性差異的基礎(chǔ)，這些通道在形成飲食偏好和脂肪攝入方面發(fā)揮重要作用［24-25］。據(jù)報(bào)道，兩種表型對(duì)亞油酸（linoleic acid，LA）以及蔗糖的偏好閾值、濃度不同。首先，肥胖易感型對(duì)LA的偏好閾值高，對(duì)蔗糖偏好閾值低。其次，禁食可增加肥胖易感型對(duì)低濃度LA的偏好，以及肥胖抵抗型對(duì)高濃度LA的偏好；而HFD喂養(yǎng)則可降低肥胖抵抗型對(duì)高濃度LA的偏好，但不影響肥胖易感型的LA偏好［26-29］。由此推測(cè)，營(yíng)養(yǎng)狀況可影響兩種表型對(duì)LA的偏好。再者，8周齡的肥胖抵抗型動(dòng)物一開始表現(xiàn)出對(duì)低脂飲食的偏好，到16周齡時(shí)，肥胖易感型對(duì)HFD的偏好顯著高于同齡肥胖抵抗型。表明長(zhǎng)期HFD喂養(yǎng)條件下，肥胖易感型更偏好高脂肪飲食，這可能是肥胖發(fā)生發(fā)展的重要因素［6，30-32］。上述表明，二者表型對(duì)脂肪、LA和蔗糖偏好的不同可能是發(fā)生肥胖易感性差異的原因之一，但目前尚缺乏對(duì)蔗糖及果糖濃度等的研究。

2 肥胖易感型和肥胖抵抗型表型差異的可能機(jī)制

表型分化是遺傳差異和環(huán)境共同作用的結(jié)果，在出現(xiàn)明顯表型變化之前，某些基因的表達(dá)或生物學(xué)功能早已發(fā)生改變。因此，進(jìn)一步探索表型差異背景下的基因表達(dá)與生物學(xué)改變，有助于揭示兩種表型差異的原因和機(jī)制。

2.1 脂質(zhì)代謝

2.1.1 CD36表達(dá)改變

脂肪酸轉(zhuǎn)位酶（fatty acid translocase，F(xiàn)AT/CD36）是一種脂肪酸受體，在巨噬細(xì)胞、脂肪組織、舌外周乳頭、肌肉、肝臟和小腸等多種器官組織中均有表達(dá)。CD36的主要功能是促進(jìn)長(zhǎng)鏈脂肪酸的攝取，將脂肪酸儲(chǔ)存在脂肪細(xì)胞的脂滴中，參與介導(dǎo)炎癥、細(xì)胞凋亡、脂肪能量?jī)?chǔ)存和腸道脂質(zhì)吸收等過(guò)程。

CD36的表達(dá)水平受脂肪攝入調(diào)節(jié)，可能引起小鼠對(duì)脂肪感知存在差異。在肥胖患者和HFD喂養(yǎng)的肥胖小鼠脂肪組織中，可觀察到CD36表達(dá)上調(diào)，脂肪細(xì)胞百分比增加，并伴有溶酶體的損傷，但是HFD喂養(yǎng)的CD36敲除小鼠則表現(xiàn)出對(duì)脂肪酸和HFD的偏好降低、炎性細(xì)胞因子表達(dá)和脂肪百分比明顯降低、糖耐量和胰島素敏感性增加、食物攝入減少、體重減輕等［33-35］，提示HFD喂養(yǎng)條件下脂肪組織CD36蛋白的高表達(dá)可能有助于肥胖誘導(dǎo)脂質(zhì)積累和脂肪組織炎癥發(fā)生。同樣，在肥胖易感大鼠舌外周乳頭或十二指腸也觀察到CD36mRNA水平增加，且CD36mRNA水平與體重和能量消耗呈正相關(guān)［26，28-29，36］。除此以外，Hao等［37］證實(shí)脂肪酸可依賴CD36的內(nèi)吞作用進(jìn)入脂肪細(xì)胞形成脂滴，而阻斷這種內(nèi)吞作用能夠抑制脂滴生長(zhǎng)，減少脂質(zhì)積累［37-38］。也有報(bào)道稱，CD36可介導(dǎo)脂解的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，脂肪細(xì)胞CD36水平和轉(zhuǎn)運(yùn)可能是控制過(guò)量FFA釋放和防止肥胖患者胰島素抵抗的新靶點(diǎn)［39-40］，對(duì)肥胖的發(fā)生發(fā)展有著重要影響。

在人群研究中發(fā)現(xiàn)，CD36基因型影響糖脂攝入量［41］，以及脂肪攝入的習(xí)慣［42-43］。另外，由基因多態(tài)性引起的CD36表達(dá)差異與體重指數(shù)密切相關(guān)［44］。由此表明，CD36可能是HFD誘導(dǎo)不同肥胖表型的關(guān)鍵蛋白，在多項(xiàng)研究中均顯示，其異常表達(dá)一方面使機(jī)體對(duì)脂肪偏好改變，脂肪攝入增加，另一方面促進(jìn)脂肪酸進(jìn)入細(xì)胞，脂滴生成增多，導(dǎo)致脂肪酸代謝降低、脂代謝紊亂以及炎癥的發(fā)生，最終引起體重增加及肥胖。

2.1.2 脂肪組織代謝改變

脂肪組織可產(chǎn)生和分泌多種細(xì)胞因子，參與機(jī)體能量代謝的調(diào)控過(guò)程和營(yíng)養(yǎng)感知。營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩或缺乏鍛煉引起的全身性脂肪過(guò)量積累是肥胖發(fā)生的重要原因。肥胖易感型和肥胖抵抗型脂肪組織蛋白的表達(dá)差異，可能是發(fā)生表型差異的機(jī)制。內(nèi)臟脂肪蛋白質(zhì)組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，與肥胖易感型相比，肥胖抵抗小鼠中參與脂肪氧化與代謝相關(guān)的酶，如過(guò)氧化物酶體烯酰輔酶A水合酶1（enoyl coenzyme A hydratase 1，peroxisomal，ECH1）和過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體α（peroxisome proliferatorsactivated receptors α，PPARα）的水平增加，以及過(guò)氧化物酶體β氧化標(biāo)記酶，如?；o酶A氧化酶1棕櫚酰（acyl-Coenzyme A oxidase 1，palmitoyl，ACOX1）、過(guò)氧化物酶體 L雙功能蛋白（peroxisomal L-bifunctional protein，EHHADH）、乙酰輔酶a酰基轉(zhuǎn)移酶1（acetyl-Coenzyme A acyltransferase 1，ACAA1）等水平明顯上調(diào)［16］，提示肥胖抵抗小鼠可能通過(guò)增強(qiáng)內(nèi)臟脂肪組織過(guò)氧化物酶體β氧化代謝，從而減少內(nèi)臟組織的脂肪堆積。此外，其他研究者也在肥胖抵抗小鼠棕色脂肪組織中發(fā)現(xiàn)高表達(dá)的解偶聯(lián)蛋白1（uncoupling protein1，UCP1）、解偶聯(lián)蛋白2（uncoupling protein2，UCP2），以及過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1α（peroxisome proliferatoractivated receptor-γ coactivator-1α，PGC-1α），這些改變均可促進(jìn)機(jī)體產(chǎn)熱及能量消耗［21，45］。多項(xiàng)人群研究顯示，PPARα、UCP1和UCP2基因是肥胖和2型糖尿病的候選基因，其遺傳多態(tài)性可能通過(guò)調(diào)節(jié)基礎(chǔ)代謝率而影響肥胖［46-49］。以上提示，肥胖抵抗小鼠遺傳背景與相關(guān)基因的表達(dá)改變，可能使其具有更強(qiáng)的脂質(zhì)代謝及產(chǎn)熱能力，也可能是其對(duì)HFD具有抗性的原因。

另有研究報(bào)道，與肥胖抵抗型大鼠相比，肥胖易感型脂肪細(xì)胞長(zhǎng)鏈脂肪酸（long-chain fatty acids，LCFAs）攝取增加，附睪和腹股溝脂肪組織促炎細(xì)胞因子白介素（interleukin，IL）-1α、IL-1β、1L-6、巨噬細(xì)胞炎性蛋白2（macrophage inflammatory protein 2，MIP-2）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等水平升高［19，50］。可見，脂肪細(xì)胞對(duì)LCFAs的攝取差異可能是HFD誘導(dǎo)肥胖表型差異的基礎(chǔ)，再者炎癥因子分泌增加促使脂肪組織發(fā)生炎癥，脂質(zhì)代謝發(fā)生改變，最終引起體重增加發(fā)生變化。

2.1.3 肝臟脂質(zhì)代謝改變

肝臟是人體糖類、脂類和蛋白質(zhì)等物質(zhì)代謝的重要器官，在能量代謝和穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)中起重要作用。肝臟脂質(zhì)代謝改變，可能是肥胖易感和抵抗表型差異改變的原因。Li等［51］對(duì)HFD喂養(yǎng)的肥胖易感和抵抗模型肝臟組織進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組學(xué)和代謝組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，兩組差異表達(dá)基因的生物學(xué)功能涉及脂質(zhì)代謝過(guò)程。例如，與肥胖抵抗組相比，肥胖易感組大鼠肝臟中參與生長(zhǎng)因子結(jié)合、脂肪生成和脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)活性的因子，如胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白酸不穩(wěn)定亞基（insulin-like growth factor-binding protein，acid-labile subunit，IGFALS）、鹽皮質(zhì)激素受體（mineralocorticoid receptor，NR3C2）和載脂蛋白A-IV（apolipoprotein A-IV，APOA4）的表達(dá)上調(diào)，引起肝臟脂質(zhì)瞬時(shí)積累增多［51］。而有報(bào)道稱，APOA4遺傳多態(tài)性變異容易導(dǎo)致絕經(jīng)后婦女肥胖發(fā)生［52］。除此之外，HMG-CoA合成酶編碼基因3羥基3甲基戊二酰CoA合酶1（3 hydroxy 3 methylglutary1 CoA synthase 1，HMGCS1）在肥胖易感鼠肝臟中也表達(dá)上調(diào)，該基因是后續(xù)酶催化膽固醇和酮體生物合成的前體，該基因表達(dá)上調(diào)可使酮體產(chǎn)生增加和逆向膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)將過(guò)量脂質(zhì)儲(chǔ)存在肝臟中，促使肝臟脂質(zhì)沉積，有助于肥胖易感性的發(fā)展［51］。以上提示，HFD誘導(dǎo)的肥胖易感型肝臟NR3C2、APOA4等脂代謝相關(guān)基因的表達(dá)異常，可促使脂代謝途徑發(fā)生紊亂，可能在促進(jìn)肥胖易感表型發(fā)生發(fā)展中起重要作用。

2.1.4 骨骼肌脂質(zhì)代謝改變

骨骼肌組織可調(diào)節(jié)能量消耗和糖脂代謝，骨骼肌的低脂質(zhì)利用效率與肥胖的發(fā)生密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)， HFD可誘導(dǎo)肥胖易感和肥胖抵抗大鼠骨骼肌組織的蛋白質(zhì)表達(dá)發(fā)生改變，與肥胖抵抗組相比，肥胖易感大鼠骨骼肌能量傳感器和調(diào)節(jié)脂肪氧化的磷酸化的腺苷酸活化蛋白激酶（phosphorylated AMP activated protein kinase，pAMPK）與調(diào)節(jié)脂肪酸儲(chǔ)存和葡萄糖代謝的PPARγ水平降低，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白4（glucose transporter type 4，GLUT4）水平升高［12］，使該表型的代謝率和能量消耗降低，能量過(guò)剩以脂質(zhì)形式儲(chǔ)存，進(jìn)而引起骨骼肌脂質(zhì)堆積增多。此外，肥胖抵抗型骨骼肌組織的肌紅蛋白（myoglobin，MB）、腺苷酸琥珀酸合酶1樣異構(gòu)體2（adenylosuccinate synthase like 1-like isoform 2，ADSSL1）水平較肥胖易感型顯著增加，而肌鈣蛋白I（troponin I，TNI）、ATP合酶亞基α（ATP synthase subunit-α，ATPs-α）、糖原磷酸化酶（glycogen phosphorylase，GP）等水平降低［53-54］，推測(cè)在肥胖抵抗型骨骼肌組織中，肌纖維從II型轉(zhuǎn)變?yōu)镮型，線粒體含量和活性增加，骨骼肌脂質(zhì)氧化能力增強(qiáng)，促使脂質(zhì)積累減少，肌肉收縮調(diào)節(jié)和運(yùn)動(dòng)活性增強(qiáng)，最終體重減輕。以上表明，增強(qiáng)骨骼肌組織脂質(zhì)代謝、肌組織收縮蛋白質(zhì)的調(diào)節(jié)以及氧化肌肉類型（I型）關(guān)鍵蛋白的表達(dá)，有助于抵抗肥胖，提示骨骼肌組織脂質(zhì)蛋白的一種或多種表達(dá)改變，可能參與HFD誘導(dǎo)不同表型的發(fā)生機(jī)制。

2.1.5 腸道脂質(zhì)代謝改變

小腸作為人體最主要的消化和吸收部位，可通過(guò)直接代謝膳食脂肪，控制進(jìn)入體內(nèi)的脂肪量，最終影響體重。因此小腸吸收營(yíng)養(yǎng)素及脂質(zhì)代謝的能力是影響肥胖的重要因素。研究表明，HFD可引起肥胖小鼠腸道脂肪酸代謝相關(guān)基因表達(dá)水平的改變，且主要表現(xiàn)在酶活性的改變［55］。與肥胖易感小鼠相比，不受飲食條件影響且編碼脂質(zhì)代謝相關(guān)基因的核因子 PPARα在抵抗小鼠腸道中顯著上調(diào)。此外，脂質(zhì)代謝相關(guān)基因，如肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶（carnitine palmitoyl transferase，CPT）I、?；o酶A硫酯酶1（acyl-CoA thioesterase 1，ACOT1）、酰基輔酶A硫酯酶2（acyl-CoA thioesterase 2，ACOT 2）、丙酮酸脫氫酶激酶4（pyruvate dehydrogenase kinase-4，PDK4）以及NADP+依賴性胞質(zhì)蘋果酸酶（NADP+-dependent cytosolic malic enzyme，MOD1）等在肥胖抵抗小鼠腸道中表達(dá)升高，MOD1、CPT和β氧化等酶活性顯著增加［55］。上述脂代謝相關(guān)基因的上調(diào)可能與小腸中β氧化密切相關(guān)，如MOD1主要生理功能是促進(jìn)脂肪酸合成，PDK4上調(diào)主要表現(xiàn)為脂肪酸氧化增加等。因此，HFD誘導(dǎo)的肥胖抵抗小鼠脂代謝相關(guān)基因表達(dá)水平高于肥胖易感小鼠，表明肥胖抵抗小鼠腸道的脂質(zhì)代謝更加活躍，進(jìn)而可減少脂質(zhì)的積聚。

2.2 胃腸激素水平改變和腸道炎癥

胃腸道對(duì)營(yíng)養(yǎng)素的感知和運(yùn)輸極其重要，參與調(diào)節(jié)食欲、脂質(zhì)代謝和體重變化等過(guò)程。胃腸激素水平和腸道炎癥在HFD誘導(dǎo)的不同肥胖表型中具有顯著差異。與肥胖抵抗型鼠比較，肥胖易感型胃腸道中胰高血糖素原（preproglucagon，PPG）mRNA、生長(zhǎng)激素釋放肽2（growth hormonereleasing peptide 2，GHRP-2），以及禁食條件下胃餓素（ghrelin，GR）水平更高，而飽腹感激素胰高血糖素樣肽1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）水平和結(jié)節(jié)神經(jīng)節(jié)GLP-1RmRNA顯著降低［56-58］，表明肥胖易感型對(duì)GLP-1的飽腹作用不敏感，相關(guān)胃腸肽的表達(dá)改變，使食欲、脂肪聚積增加，引起體重增加，進(jìn)而誘發(fā)肥胖易感，推測(cè)GLP-1系統(tǒng)失調(diào)可能是出現(xiàn)肥胖易感性的重要原因。

HFD可誘導(dǎo)全身慢性炎癥反應(yīng)。研究者發(fā)現(xiàn)，肥胖易感型回腸Toll樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）、磷酸化肌球蛋白輕鏈（phosphorylated myosin light chain，p-MLC）和回腸黏膜髓過(guò)氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）活性明顯增加，血漿脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）以及細(xì)胞質(zhì)免疫反應(yīng)閉合蛋白水平升高，促使炎癥細(xì)胞因子IL-6、TNF-α等分泌，誘發(fā)胃腸道炎癥，而以上改變沒有在肥胖抵抗型中觀察到。再者，肥胖易感型十二指腸粘膜腸堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，AP）、十二指腸刷狀緣酶（intestinal alkaline phosphatase，IAP）活性及空腸α葡萄糖苷酶（α-glucosidase，GAA）活性降低［59-60］，提示該表型腸道中相關(guān)酶活性的降低使其通透性增加，腸道發(fā)生炎癥，能量攝入增加，可能促進(jìn)了肥胖發(fā)生?？梢?，HFD促使肥胖易感型腸道發(fā)生炎癥，胃腸道生理機(jī)能和相關(guān)胃腸激素分泌水平改變，以及對(duì)飽腹感反應(yīng)減弱、食物利用率改變，及相關(guān)酶活性降低，致使食欲調(diào)節(jié)系統(tǒng)紊亂，提示胃腸相關(guān)激素表達(dá)失衡、TLR4的激活、LPS，以及腸道炎癥在肥胖表型發(fā)生發(fā)展中有重要作用，可能導(dǎo)致或促成飲食誘導(dǎo)不同肥胖表型的發(fā)生。

2.3 腸道微生物菌群與腸-腦信號(hào)通路功能改變

腸道失調(diào)在肥胖中起著至關(guān)重要的作用。腸道微生物菌群參與調(diào)節(jié)宿主的腸道穩(wěn)態(tài)，其將腸道信號(hào)傳到外周中樞形成腸-腦軸信號(hào)通路，該軸是一個(gè)涉及多種信號(hào)分子的多途徑循環(huán)反饋環(huán)路，腸道微生物菌群的變化可通過(guò)腸-腦軸間的聯(lián)絡(luò)進(jìn)而影響宿主神經(jīng)系統(tǒng)功能，其在調(diào)控進(jìn)食和檢測(cè)營(yíng)養(yǎng)素等方面起重要作用。因此腸道微生物菌群和該信號(hào)通路功能改變可影響機(jī)體進(jìn)食和脂質(zhì)飽腹感反應(yīng)，可能是肥胖易感性差異的原因。腸道微生物譜分析顯示，肥胖易感和肥胖抵抗具有明顯分離的微生物圖譜，其中肥胖易感小鼠腸道厚壁菌門和擬桿菌門比例下降，變性桿菌豐度在增加，此改變可引起內(nèi)毒素增加及腸道炎癥的發(fā)生［61］。無(wú)獨(dú)有偶，另一項(xiàng)研究也顯示類似的結(jié)果，即肥胖易感小鼠的腸道菌群豐富度和多樣性顯著降低，小鼠表現(xiàn)出緊密連接蛋白減少，血漿內(nèi)毒素LPS增加，結(jié)腸炎癥增加［62］。

迷走神經(jīng)是腸-腦軸中的主要神經(jīng)解剖學(xué)基質(zhì)，將由與胃腸道的營(yíng)養(yǎng)接觸引發(fā)的進(jìn)餐相關(guān)信號(hào)傳遞到中樞神經(jīng)系統(tǒng)中介導(dǎo)攝食行為。研究發(fā)現(xiàn)，短期脂質(zhì)灌胃可誘導(dǎo)肥胖易感小鼠孤束核（nucleus of the solitary tract，NTS）神經(jīng)元活性增強(qiáng)，但長(zhǎng)期HFD喂養(yǎng)的肥胖易感小鼠脂質(zhì)誘導(dǎo)的NTS神經(jīng)元激活減弱、活化的c-Fos陽(yáng)性神經(jīng)元數(shù)量減少、迷走神經(jīng)對(duì)脂質(zhì)的敏感性減弱，而肥胖抵抗小鼠不受影響［18，63-64］，表明腸-腦信號(hào)通路對(duì)胃腸道脂質(zhì)反應(yīng)減弱可能使肥胖易感表型鼠飽腹感減弱，食欲過(guò)剩，促使體重增加?？梢姡c道微生物菌群與腸-腦軸信號(hào)通路在肥胖的發(fā)展中起重要作用。

2.4 下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能改變

下丘腦-垂體-甲狀腺（hypothalamic-pituitarythyroid，HPT）軸負(fù)反饋調(diào)節(jié)可維持甲狀腺激素（thyroid hormone，TH）水平的穩(wěn)定。TH在調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、能量穩(wěn)態(tài)和體重等方面起重要作用，可促進(jìn)脂肪分解，減輕體重，抵抗肥胖。HPT軸功能紊亂可影響TH水平，進(jìn)而影響肥胖易感性。Xia等［8］發(fā)現(xiàn)，與低脂飲食或肥胖易感小鼠相比，短期HFD喂養(yǎng)可使肥胖抵抗小鼠外周脫碘酶（deiodinases，DIOs）活性，或肝臟1型脫碘酶（type 1 deiodinase，D1）活性和相對(duì)mRNA水平升高，致使血清總甲狀腺素（tetraiodothyronine，T4）水平降低，肝臟細(xì)胞三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyroxine，T3）水平升高，最終循環(huán)TH水平正常，而肥胖易感小鼠下丘腦和垂體2型脫碘酶（type 2 deiodinase，D2）活性無(wú)變化，但HPT軸被激活，促甲狀腺激素釋放激素（thyrotropin releasing hormone，TRH）水平明顯升高，垂體TRHmRNA顯著增加，從而導(dǎo)致循環(huán)促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平更高。

此外，TH合成基因如TRH受體、碘化鈉轉(zhuǎn)運(yùn)體（Na+/I-symporter，NIS）以及雙重氧化酶2（dual oxidase-2，DUOX-2）、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶3（glutathione peroxidase3，GPX3）等水平顯著上調(diào)，肥胖易感小鼠甲狀腺功能增強(qiáng)，HPT軸功能紊亂，但在肥胖抵抗小鼠中沒有觀察到此變化，表明短期HFD喂養(yǎng)未激活肥胖抵抗小鼠的HPT軸，而長(zhǎng)期HFD喂養(yǎng)可促使肥胖易感小鼠血清T4、T3水平和TH相關(guān)合成基因表達(dá)顯著下調(diào)［8，65-66］，提示肥胖易感小鼠HPT軸功能和脫碘功能受損，致使T3缺乏和T3依賴性脂質(zhì)代謝紊亂，以及甲狀腺受到氧化應(yīng)激的損害，對(duì)循環(huán)TSH增加不敏感，能量失衡，最終導(dǎo)致體重增加更多。由此可見，兩種表型小鼠的HPT軸也存在顯著性差異，短期或長(zhǎng)期HFD誘導(dǎo)脫碘酶活性、HPT軸功能及參與脂質(zhì)代謝的TH反應(yīng)基因表達(dá)的改變，致使脂代謝紊亂，破壞能量穩(wěn)態(tài)，促進(jìn)肥胖發(fā)生，推測(cè)HPT軸功能和脫碘誘導(dǎo)的TH穩(wěn)態(tài)破壞可能與小鼠不同肥胖表型的發(fā)生有關(guān)。

2.5 下丘腦弓狀核（arcute nucleus of hypothalamus，ARC）食欲調(diào)節(jié)系統(tǒng)紊亂

高糖高脂攝入或久坐不動(dòng)等不良飲食行為可導(dǎo)致機(jī)體能量穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)失衡，誘導(dǎo)肥胖的發(fā)生。下丘腦是調(diào)節(jié)能量平衡和食欲的高級(jí)中樞，其通過(guò)整合外周激素、飽腹感以及營(yíng)養(yǎng)狀況等神經(jīng)信號(hào)，或直接感知營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)來(lái)調(diào)控食物攝入和能量消耗［67-70］。既往研究表明，中樞神經(jīng)系統(tǒng)下丘腦發(fā)揮食欲調(diào)節(jié)的主要區(qū)域是在弓狀核，其包含促食欲作用的神經(jīng)肽Y（neuropeptide Y，NPY）/刺鼠相關(guān)蛋白（agouti-related protein，AGRP）神經(jīng)元，抑制食欲作用的阿黑皮質(zhì)素（proopiomelanocortin，POMC）/苯丙胺調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄物（amphetamine regulated transcript，CART）神經(jīng)元，兩部分相互調(diào)節(jié)，形成了復(fù)雜的、功能重疊的食欲調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，維持能量穩(wěn)態(tài)平衡［71-72］。HFD攝入可改變機(jī)體下丘腦弓狀核促食因子NPY、AGRP和抑食因子POMC等的表達(dá)，使食欲調(diào)節(jié)系統(tǒng)紊亂，能量平衡被破壞，提示該系統(tǒng)在肥胖的發(fā)展中發(fā)揮重要作用。而在HFD誘導(dǎo)的肥胖模型中，與肥胖抵抗型相比，肥胖易感型下丘腦弓狀核瘦素受體（leptin receptor，LEPR）、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（corticotropin-releasing hormone，CRH）mRNA、prepro-NPY、NPY及其受體Y1、Y2、Y5mRNA，以及PPAR-γmRNA表達(dá)水平更高，POMCmRNA水平降低［73-75］，以上變化可促使食物攝入量增加，能量消耗降低，脂肪堆積，但弓狀核AGRPmRNA、腹內(nèi)側(cè)核，以及室旁核中促黑皮質(zhì)素4受體（melanocortin-4 receptor，MC4-R）mRNA的水平未見明顯差異［7，76］。此外，也有研究報(bào)道，肥胖易感型弓狀核抑食因子POMCmRNA水平更高，推測(cè)其是為了產(chǎn)生更多的活性產(chǎn)物α黑皮質(zhì)素刺激素（α-melanocyte-stimulating hormone，α-MSH），抑制能量攝入，限制體重增加［11］。一項(xiàng)人群研究也報(bào)道了MC4-R、POMC、AGRP基因的多個(gè)變異可增加肥胖患病的風(fēng)險(xiǎn)［77］?？梢?，下丘腦調(diào)節(jié)能量平衡的相關(guān)基因在兩種表型中存在的表達(dá)改變，可能是促使表型差異的基礎(chǔ)，提示飲食-基因交互作用的變化是HFD誘導(dǎo)肥胖易感性的重要因素，長(zhǎng)期HFD使下丘腦弓狀核食欲調(diào)節(jié)因子表達(dá)水平發(fā)生改變，能量平衡神經(jīng)肽控制系統(tǒng)紊亂，促進(jìn)肥胖發(fā)生，但其內(nèi)在調(diào)控機(jī)制與表型的相互關(guān)系需進(jìn)一步分析。

2.6 遺傳/表觀遺傳對(duì)肥胖表型差異的影響

通常認(rèn)為肥胖的發(fā)生受環(huán)境和遺傳因素的共同影響，遺傳因素可增加機(jī)體對(duì)肥胖的易感性。近年來(lái)，表觀遺傳變異影響表型多樣性越來(lái)越受到關(guān)注。表觀遺傳是DNA序列未改變的狀態(tài)下，通過(guò)DNA甲基化、組蛋白的修飾，以及非編碼RNA等的可遺傳修飾，最終使機(jī)體表現(xiàn)出不同的性狀。目前，已有多項(xiàng)研究在全基因組水平上分析了胞嘧啶（C）甲基化（cytosine（C）methylation，CpG）位點(diǎn)的DNA甲基化及其與常見肥胖、肥胖與脂肪組織分布相關(guān)臨床變量的潛在關(guān)系。例如，DNA甲基化減少和肥胖相關(guān)基因表達(dá)增加與肥胖的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［78-80］。在肥胖抵抗鼠下丘腦弓狀核中可觀察到食欲調(diào)節(jié)因子NPY和POMC基因的啟動(dòng)子區(qū)DNA甲基化發(fā)生改變，這種表觀修飾可能調(diào)節(jié)了POMC、NPY等表達(dá)［81］。在最新的人類肥胖基因圖譜背景下，已有超過(guò)100多個(gè)肥胖候選基因。如脂肪量和肥胖相關(guān)基因（fat mass and obesity associated gene，F(xiàn)TO）可能參與機(jī)體DNA 和RNA甲基化的調(diào)節(jié)，影響下游靶基因的表達(dá)，參與能量代謝過(guò)程［82］。再如，全基因組關(guān)聯(lián)研究表明，MC4R基因多態(tài)性在體重調(diào)節(jié)及控制食欲中起關(guān)鍵作用，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中參與肥胖發(fā)生的重要因素［80］。以上表明，肥胖表型可能與基因型密切相關(guān)，可能是促進(jìn)肥胖表型差異發(fā)展的潛在因素。

3 展望

綜上所述，肥胖是一種復(fù)雜的多因素表型，其發(fā)展過(guò)程的復(fù)雜性決定肥胖預(yù)防及治療的難度。值得注意的是，在相同飲食干預(yù)下，動(dòng)物模型仍表現(xiàn)出兩種截然不同的表型特征，更多的可能是遺傳因素作用的結(jié)果，因?yàn)槿祟惔蠖鄶?shù)肥胖屬于不良環(huán)境因素作用于特定的遺傳背景而引起肥胖的發(fā)?。▓D1）。基因多態(tài)性類型及其表型效應(yīng)的研究已成為國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。

Fig. 1 The biological changes of high-fat diet induced obesity-prone and obesity-resistance圖1 HFD誘導(dǎo)肥胖易感和抵抗的生物學(xué)改變

盡管已有大量關(guān)于肥胖易感和肥胖抵抗表型差異的研究成果，但仍有很多方面尚未得到充分闡明和揭示，如：表型特征改變是肥胖程度導(dǎo)致的結(jié)果還是原因，基因型與表型間的關(guān)系及發(fā)病機(jī)制，基因型改變?nèi)绾斡绊懮飳W(xué)功能進(jìn)而影響表型，等等。因此，尋找兩種表型的差異基因，并探討其差異表達(dá)的原因和機(jī)制，將是下一階段研究的熱點(diǎn)。針對(duì)差異表達(dá)基因引起的生物學(xué)進(jìn)程改變，揭示肥胖發(fā)生發(fā)展的機(jī)制，將有助于尋找更多的肥胖易感基因和治療靶點(diǎn)。