任月喬，吳 珺，馮奕鈞，張胤弢，張楚懿，杜志堅

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301617；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津 300150）

膜性腎?。╩embranous nephropathy，MN）是自身免疫性腎小球病，為多種病因所致慢性腎臟疾病的常見病理類型，抗原-抗體復(fù)合物激活補體并引起腎小球基底膜增厚為其典型病理學(xué)特征[1]。主要臨床表現(xiàn)為大量蛋白尿、水腫、低蛋白血癥及高脂血癥等，部分患者也可以無癥狀蛋白尿為首發(fā)癥狀。MN的常見并發(fā)癥為血栓栓塞性疾病，若該病遷延不愈可出現(xiàn)腎間質(zhì)纖維化、腎小球硬化，最終發(fā)展為終末期腎臟病。我國MN患病人群以中老年男性多見，約占腎穿刺活檢患者的24%，且患病率逐年上升[2-3]。西醫(yī)治療MN的方法目前以免疫抑制劑聯(lián)合烷化劑為主，雖療效顯著但復(fù)發(fā)率高，且存在明顯的骨髓、性腺抑制及感染等毒副作用。中醫(yī)治療方法多樣，既可緩解癥狀、降低復(fù)發(fā)率、改善疾病預(yù)后，還可控制西藥帶來的毒副作用，廣泛被患者接受。研究發(fā)現(xiàn)，MN多本虛標(biāo)實之證，且以脾腎虧虛為本[4]。因此，在治療上杜志堅教授在培補腎精以和陰陽、調(diào)補中州脾土以利樞機的基礎(chǔ)上，重視五臟氣機升降及瘀血、痰濁等病理產(chǎn)物，提出升降因和、血水同調(diào)的治療思想，并為MN后期出現(xiàn)的血液高凝狀態(tài)和腎纖維化等提供防治思路。

杜志堅教授從事中醫(yī)臨床、科研、教學(xué)50年余，學(xué)驗俱豐，中西醫(yī)匯通，且善用經(jīng)方，遵古而不泥古，擅治多種腎臟、肝膽、內(nèi)分泌、代謝功能紊亂等疑難雜癥。筆者有幸侍診于杜志堅教授左右，聆聽師教，受益匪淺，收獲頗多，現(xiàn)總結(jié)杜志堅基于“陰陽-升降-氣血”一體觀論治膜性腎病的經(jīng)驗如下。

1 膜性腎病的病機認(rèn)識

1.1 腎精虧虛為本 腎為封藏之臟，閉藏精氣而不妄泄，腎精充足，龍雷之火含于腎水之中以韜光匿彩，腎中精微物質(zhì)可充骨華發(fā)，腎中陽氣可溫煦五臟、蒸騰氣化水液，則精微輸布有源、水液代謝通利，故其人神采奕奕?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論篇》載：“年四十，而陰氣自半，起居衰矣?！敝赋霾换笾耆舨患右哉{(diào)養(yǎng)，則腎中精氣日漸衰微，是順應(yīng)天時之道。西醫(yī)學(xué)認(rèn)為腎臟功能的衰退從40歲開始，并以腎小球濾過率每年減低1%的速度發(fā)生退行性改變[5-6]。杜志堅教授根據(jù)其多年臨證經(jīng)驗，認(rèn)為腎精虧虛，水不含陽，無源化生元氣則見正虛，臨床上表現(xiàn)為患者機體免疫功能低下；正虛邪戀，邪氣盤伏于腎臟久不消退，使腎臟藏精泄?jié)峁δ苁?，常表現(xiàn)為尿濁、身腫；腎中龍雷之火泛越，火不歸元則致元陽虛寒，可表現(xiàn)為腰酸、身冷畏寒。杜志堅教授認(rèn)為伏藏腎臟之邪氣在一定程度上可視作西醫(yī)致病靶抗原，其參與抗原抗體反應(yīng)產(chǎn)生免疫復(fù)合物，這一病理生理過程損傷足細(xì)胞、破壞腎小球濾過屏障，機體因而產(chǎn)生蛋白尿，即尿液表現(xiàn)為質(zhì)地渾濁，或見泡沫。

1.2 水血互結(jié)為標(biāo) 有形之水飲從口入，經(jīng)由肺氣布散、脾氣運化、腎氣蒸化；無形之津液從腎生，隨氣上，布肺經(jīng)而達五臟。若水液失于輸布，留滯體內(nèi)，因寒則凝，因熱則聚，受邪所困而成痰化飲，變生病水。病水泛溢周身則腫，水聚腸間則腹脹腸鳴。對于MN發(fā)生發(fā)展過程中病水與瘀血的演變，杜志堅教授理遵張仲景“血不利則為水”的觀點，認(rèn)為水血互結(jié)，常相互影響、互結(jié)為病。精血隨脈絡(luò)流行，運輸精微物質(zhì)達于四末、營養(yǎng)周身，然而MN患者腎絡(luò)受損，絡(luò)損日久成瘀，離經(jīng)之血即是瘀血，必與濡養(yǎng)周身之血暌離，雖初期腎病癥狀不明顯，但隨時間推移可出現(xiàn)多尿、夜尿頻、煩渴飲多等腎臟氣化功能嚴(yán)重失衡的癥狀。膜性腎病后期出現(xiàn)的腎間質(zhì)纖維化、腎小管萎縮病變，是由于“腎絡(luò)血瘀”，杜志堅教授認(rèn)為纖維化即是瘀血，萎縮病變乃血瘀表現(xiàn)。瘀阻腎絡(luò)，病血不除則新血不生，瘀可致虛，故患者出現(xiàn)疲乏頭暈、氣短心慌，甚或性欲減退癥狀，望診可見下眼瞼結(jié)膜蒼白。此“瘀血致虛”現(xiàn)象與西醫(yī)學(xué)所認(rèn)為的慢性腎臟損傷使促紅細(xì)胞生成素分泌減少從而造成腎性貧血癥狀相吻合。

1.3 升降失調(diào)貫穿始終 精可化氣，氣含陰陽，故腎精含寓元陰、元陽。元陽之氣下斂，蒸騰氣化水液，亦助元陰之氣上布，化髓充骨以濡空竅。經(jīng)此升降轉(zhuǎn)化，精微物質(zhì)為機體所用，穢濁之物隨竅道排泄于外。《醫(yī)經(jīng)精義》云：“水入膀胱，化氣上行，則為津液，其所剩余質(zhì)，乃下出而為溺?！笔枪誓I精充，陰陽調(diào)，升降相因，藏精泄?jié)崛绯?。?jù)此杜志堅教授認(rèn)為腎之陰陽升降失調(diào)，失于藏精則見泡沫尿、血尿，理化檢查常提示尿蛋白、尿潛血及血脂升高；失于泄?jié)釀t見浮腫，甚至出現(xiàn)惡心、嘔吐等不適，理化檢查常表現(xiàn)為血清肌酐、尿酸、尿素氮的升高。臨證中MN患者常伴有血脂異常，這是由于大分子蛋白從通透性改變的腎小球基底膜漏出后，導(dǎo)致血清中蛋白含量減少，引起的低蛋白血癥使血漿滲透壓降低，從而刺激肝細(xì)胞合成脂蛋白，最終導(dǎo)致血脂異常升高[7]。研究發(fā)現(xiàn)MN的發(fā)生與膽固醇代謝、載脂蛋白表達關(guān)系緊密，且隨著血脂的增高會進一步損傷腎功能、降低白蛋白[8]。杜志堅教授認(rèn)為異常的血脂可視作中醫(yī)之痰濁，因精津液代謝紊亂，發(fā)生濕聚化飲、飲凝成痰、痰蓄生濁等一系列病變，痰濁附著于五臟脈絡(luò)、皮下，久之有形賊邪阻遏無形氣機升降運行，使局部血運、氣機不暢，故臨床可并見高血脂、高血壓、動脈粥樣硬化斑塊等，易誘發(fā)心腦血管意外。

杜志堅教授認(rèn)為機體正常情況下臟腑氣機升降運動以中州為樞，當(dāng)有條不紊、周流復(fù)始，使水火上下相濟、氣血津液布散如常，并指出火降血下、水升氣布，則臟氣調(diào)和、邪不可干。誠如《血證論》載：“腎為水臟，上濟君火，則水火既濟，上交肺金，則水天一氣，水升火降，不相射而相濟?！比艋鸩唤祫t血難下，留滯于上并阻氣機則見喘咳、胸悶；氣不布則水難散，無形之水氣結(jié)，則見痞滿，有形之水液聚則見浮腫。水火升降失調(diào)，心腎不交，亦見煩躁不得眠。同時杜志堅教授指出肝氣沖和上達，使血脈暢而氣不郁；肺氣清肅下行，使津液潤而氣不亢。故肝升肺降氣機調(diào)達，則血氣通、陰陽和。臨證中MN患者肝氣失于調(diào)達而郁滯，則見口苦、脅脹，甚或情志煩悶不舒；肺失潤降而不制氣，肝亢火旺，劫奪津液，則見口渴、大便難，或目赤暈眩。又脾胃為氣機升降樞紐，斡旋中州，旁灌四方?！夺t(yī)碥·氣》載：“升而不至于浮越，降而不至于沉陷，則屬之脾……然則升降動靜，茍失其中，雖為肝肺心腎之不職，亦即脾之不積。”后天之精賴脾胃運化生成，是故調(diào)補后天以充先天，腎精充則邪難勝。若脾虛腎虧，精血生化乏源，水液運化升降失常，則見神疲倦怠，怯寒納減，身腫尿少，或小便清長、夜尿頻。

2 膜性腎病的治法方藥

2.1 固腎填精，以和陰陽 膜性腎炎發(fā)病隱匿且病情復(fù)雜，內(nèi)外賊邪趁虛而入，損及腎絡(luò)，以腎精虧虛為主。杜志堅教授認(rèn)為MN患者表現(xiàn)出的大量蛋白尿、尿潛血或血尿、高血脂等癥是因腎臟封藏之力失守，血清肌酐、尿素氮等升高是因腎臟泄?jié)嶂κ尽９试谥委熒隙胖緢越淌谥匾曋尾∏蟊舅枷?，并提出固腎精、填精血以益其源的治療方法。臨床常用藥物以熟地黃、山萸肉、杜仲、桑寄生、巴戟天等補腎藥為主。此外杜志堅教授強調(diào)雖以補腎為本，但不可一味求本，瀉之以利邪外出，意在因勢利導(dǎo)。并常配合茯苓、澤瀉等利水化氣之品，有形之病水得化，生無形之水津以生。腎經(jīng)水虛則火旺，故常配合牡丹皮以瀉火安腎，或予牛膝、知母、車前子等以利水折火。在臨證中根據(jù)癥狀表現(xiàn)，常用金櫻子、芡實、覆盆子為藥組治療尿蛋白，萹蓄、瞿麥藥對治療血尿，白茅根、茜草炭藥對治療尿潛血。杜志堅教授重視藥物配伍，強調(diào)臨床用藥需一隅三反，要求諸藥合用既滋補腎陰又溫補腎陽，固護腎精又填補精血，是謂以固腎填精而求陰陽合和。同時研究發(fā)現(xiàn)巴戟天低聚糖類成分具有增強機體免疫力作用，可保護心腦腎等多個器官；熟地黃可緩解患者因長期服用激素而造成的骨質(zhì)疏松癥等副作用[9-10]。山茱萸通過參與磷脂酰肌醇等相關(guān)通路影響腎臟病理學(xué)改變，調(diào)控足細(xì)胞損傷以降低蛋白尿，與杜仲配伍增強誘導(dǎo)低密度脂蛋白氧化能力，并改善血壓、血糖的調(diào)控能力，達到有效降血脂、降血壓及降糖效果[11-13]。配伍知母可減輕腎小球基底膜的損傷并改變蛋白電荷性質(zhì)，從而減輕蛋白尿和高血脂癥狀[14]。

2.2 血水同治，防治結(jié)合 MN患者普遍存在高凝狀態(tài)，且動靜脈血栓的發(fā)生率較高[15]。杜志堅教授認(rèn)為血栓的形成是因邪居病灶日久，水津代謝失常，變生的痰濁與瘀血互結(jié)，高凝狀態(tài)以水病為主，血栓形成以血病為主。治療上常用蒲黃、姜黃、僵蠶、水蛭、地龍、澤蘭等藥物祛痰活血。對于慢性MN患者的治療，杜志堅教授善用蟲類藥，認(rèn)為僵蠶、水蛭、地龍等蟲類藥形似管道、善走血絡(luò)，在活血利水功效上有情血肉之品勝于無情草木。且已有研究證實水蛭、地龍具有保護血管內(nèi)皮及延緩MN發(fā)展至終末期腎病等作用[16-17]。目前研究發(fā)現(xiàn)，MN患者普遍存在腎小管間質(zhì)損傷，且損傷程度與臨床表現(xiàn)密切相關(guān)，長期慢性損傷可進展為腎間質(zhì)纖維化，而腎纖維化是MN演變至終末期腎病的病理過程，影響腎臟存活率及疾病預(yù)后[18]。纖維化即是中醫(yī)之瘀血，腎絡(luò)血瘀，氣化不行，水液停聚則腫，故杜志堅教授認(rèn)為治血即是治水，方以失笑散為主。方中蒲黃化瘀生新，且蒲生水中，取類比象，又可行水；五靈脂破瘀行血。在藥理研究方面，蒲黃在保護血管內(nèi)皮的同時還可降低血小板黏附效應(yīng)；五靈脂可有效增強纖維蛋白的溶解[19]。二藥合用，可大行其瘀以治腎纖維化。因此，對于病程較長的慢性MN患者，杜志堅教授在調(diào)治血水的同時，時刻關(guān)注影響疾病進程和預(yù)后的病理產(chǎn)物，并配合經(jīng)驗用藥，新瘀即成者予桃仁、紅花活血不傷正，久瘀成積者則加土鱉蟲效專力峻以除積血。

2.3 升降氣機，以安五臟 氣機升降無常，外不能顧護肌表，內(nèi)無力駐守五臟，賊邪易趁虛而入，此乃《素問·六微旨大論篇》云：“出入廢則神機化滅，升降息則氣立孤危?！惫识胖緢越淌谠谡{(diào)理氣機升降方面，遣升降散原方升清氣、泄?jié)岫尽Ⅱ?qū)伏邪、生津養(yǎng)血。臨證中若遇正氣虛損者，易生大黃為熟大黃，去其峻利之性；若見血清肌酐居高不下、惡心厭食癥狀加重者，加大黃炭吸附腸道內(nèi)毒素，并配合大黃通腑泄?jié)嵋耘偶◆Ｄ壳耙延袑嶒炞C實，加味升降散可減少足細(xì)胞損傷、抑制炎癥因子釋放，從而達到降低尿蛋白、抑制腎纖維化目的[20-21]。又《四圣心源》載：“中氣者，和濟水火之機，升降金木之軸?！倍胖緢越淌谠谥委熒弦嘀匾暯∵\中州脾氣，用藥取生黃芪劑量30 g以上寓在扶正，其益氣固表之力可有效預(yù)防致病抗原侵襲機體，且藥理研究證實黃芪能提高機體免疫力，保護腎臟及降低尿蛋白水平[22]。臨床上常配伍黨參20 g以增強扶正力量。肝氣不舒者常加白蒺藜以疏肝、清肝、平肝；心火上炎者加黃連、夏枯草以通心降火；肺氣失宣者加桔梗、枳實以開宣肺氣、疏利氣機?？傊斡蟹ǘ龋狄蚝?，中土健則樞機利，腎水充則精化有源，心火濟則神安，肝氣達則血和，肺氣宣則氣調(diào)。

3 典型病案

患者，男，71歲，2022年2月14日初診。主訴：膜性腎病病史2年，發(fā)現(xiàn)泡沫狀尿1周余?，F(xiàn)病史：患者2019年11月于天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院行腎穿刺活檢，病理診斷為膜性腎?、蚱?，間斷服用西藥對癥治療。近1周小便量增多，泡沫狀尿明顯，2022年2月8日查24 h尿蛋白定量5 057.6 mg/24 h，血清白蛋白34.8 g/L，肌酐97 μmol/L，尿酸516 μmol/L，尿素氮6.8 mmol/L，總膽固醇6.72 mmol/L，甘油三酯1.72 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇4.14 mmol/L?，F(xiàn)癥見：精神疲憊，腰背部酸痛，怕冷，易汗出，時有胸悶、短氣，自覺雙下肢沉重乏力，納差，小便量多，泡沫狀尿，大便可，1次/d。舌色暗紅，苔中黃厚膩，邊有齒痕，脈弦澀。雙下肢水腫（＋）。目前患者每天服用醋酸潑尼松10 mg，隔日服用環(huán)磷酰胺50 mg治療。否認(rèn)原發(fā)性高血壓、糖尿病等病史。中醫(yī)診斷為水腫病，辨證為脾腎兩虛，升降失調(diào)，血水同病。治以補腎運脾、升清降濁、化瘀利水。處方：生黃芪30 g，山萸肉15 g，蟬蛻10 g，僵蠶10 g，姜黃10 g，熟大黃3 g，金櫻子20 g，芡實20 g，水蛭3 g，澤瀉30 g，豬苓20 g，白芍15 g，防風(fēng)10 g，菟絲子20 g，楮實子20 g，生蒲黃10 g（包煎），五靈脂10 g。14劑，1劑/d，水煎服，分早晚溫服。同時配合西醫(yī)治療，囑患者繼以糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療。

2診：2022年2月28日。患者服藥后下肢沉重感、腰背酸痛、怕冷癥狀較前好轉(zhuǎn)，仍可見泡沫狀尿，雙下肢輕度水腫，大便色深量多。舌暗紅有裂紋，苔黃膩，脈沉弦。予中藥14劑，前方去山萸肉、澤瀉、豬苓、白芍、防風(fēng)、菟絲子、楮實子、生蒲黃、五靈脂，加黨參20 g，覆盆子20 g，杜仲20 g，巴戟天10 g，茯苓20 g，地龍10 g，甘草6 g。14劑，煎服法同前。西藥服法、劑量如前。

3診：2022年3月14日?；颊咚[好轉(zhuǎn)，但仍有腰酸怕冷，疲勞汗出，泡沫狀尿，時有干咳少痰。舌脈同前。予中藥14劑，前方基礎(chǔ)上去覆盆子、茯苓、地龍，加桑寄生20 g，茵陳20 g，五靈脂10 g，生蒲黃10 g。14劑，煎服法同前，繼服西藥。

4診：2022年3月28日?；颊咔白C悉減，尿中泡沫明顯減少，夜尿頻。2022年3月25日查24 h尿蛋白定量1 440 mg/24 h，血清白蛋白33.8 g/L，肌酐87 μmol/L，尿酸393 μmol/L，尿素氮5.9 mmol/L，總膽固醇6.21 mmol/L，甘油三酯1.53 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇3.94 mmol/L。予中藥14劑，前方基礎(chǔ)上去金櫻子、水蛭、杜仲、桑寄生、巴戟天，加山萸肉12 g，桑螵蛸20 g，覆盆子20 g，車前子10 g，澤瀉30 g。后患者長期門診治療，隨證加減，臨床癥狀控制穩(wěn)定，繼續(xù)中西醫(yī)結(jié)合鞏固治療。

按語：患者初診時表現(xiàn)為脾腎兩虛，“虛邪之至，害必歸陰；五臟之傷，窮必及腎”，腎虛則精血乏源，水不化氣，陰陽不和；脾虛則樞機不利，水停氣滯，升降失調(diào)。杜志堅教授選用大劑量生黃芪、黨參作為扶正對藥，具有增強免疫力作用，亦可配合防風(fēng)共同對抗致病抗原侵襲人體，降低疾病復(fù)發(fā)率。治療上重視治病求本，杜志堅教授選用山萸肉、菟絲子、覆盆子、杜仲、巴戟天等補腎藥助腎陽、益精氣、補精血，以求腎之陰陽雙補。并強調(diào)氣機升降對疾病向愈的重要性，予升降散升清降濁、通利氣機，蟬蛻、僵蠶入氣分以升精微保蛋白；姜黃、大黃入血分以泄?jié)岫窘导◆?，今患者脾虛不能耐受峻烈藥味，故予熟大黃泄?jié)岵粋?。且患者自確診MN之日起已有2年余，腎絡(luò)久病必瘀，故杜志堅教授予失笑散活血化瘀、預(yù)防腎纖維化，亦用水蛭、地龍等蟲類藥入腎絡(luò)搜斑塊以除癥，配合茵陳既消久瘀所化之熱，又通利小便。臨證中對癥治療不可缺，茯苓利水不傷氣，澤瀉行水效力專，常配合豬苓增強利水滲泄作用，可根據(jù)水腫輕重、寒熱靈活用藥。杜志堅教授用金櫻子、芡實酸斂澀收，助腎藏精，以降尿蛋白；桑螵蛸補腎固澀以治夜尿頻。諸藥合用，陰陽和，升降調(diào)，血水利。

杜志堅教授根據(jù)“腎臟聚五臟之精”觀點，認(rèn)為此精微物質(zhì)包括但不限于蛋白質(zhì)，血脈、髓海等亦存精微物質(zhì)，且指出脾虛不運、肝郁不疏等均影響腎精藏泄。對于MN經(jīng)治療后尿蛋白有效降低但血清白蛋白未明顯升高，甚或不升反降的情況，杜志堅教授結(jié)合自身臨床經(jīng)驗認(rèn)為本案患者脾虛不運、化血乏源，以致氣機不調(diào)、血脈不盈，而調(diào)補氣血本是緩慢、循序漸進的過程?，F(xiàn)處于氣血漸充、正氣初復(fù)時期的機體還不能產(chǎn)生、合成可供正常代謝/消耗的精微物質(zhì)，故短時間內(nèi)血清白蛋白變化不明顯。臨床用藥以黃芪為重，補虛扶正、生養(yǎng)氣血，后根據(jù)邪去正復(fù)程度酌情予黃精、菟絲子、枸杞子、仙鶴草、雞血藤，補物質(zhì)于無形，還可避免虛不受補。故堅持積極有序治療，后期可逐漸升高血清白蛋白并使其趨于正常。長期西醫(yī)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療，存在骨髓抑制、感染、腎小球硬化等諸多副作用，而中醫(yī)藥治療具有整體調(diào)節(jié)、辨證論治的特點，在有效彌補西藥毒副作用缺陷的同時又可配合西藥增強療效。

4 小結(jié)

MN病程遷延、反復(fù)發(fā)作，患者常存在高凝狀態(tài)，且血栓發(fā)生率較高，最終多發(fā)展為終末期腎病。當(dāng)前西醫(yī)治療以免疫抑制劑聯(lián)合烷化劑為主，藥物的毒副作用及撤藥后高復(fù)發(fā)率仍為治療難題。對此杜志堅教授認(rèn)為腎氣精血虧虛是MN發(fā)生的先決條件，氣機升降逆亂是疾病發(fā)生的必要條件，血水同病則推動疾病的病理演變。臨證中杜志堅教授靈活運用經(jīng)方加減化裁，重視診療思路，不拘泥某方某藥，且中西醫(yī)并重，在治療MN上取得了良好療效。