孫 艷,李紅海,張 晨,張春艷,老景東,閆興雙

急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)病人經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(percutaneous coronary intervention,PCI)后應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板已被納入指南,隨著雙聯(lián)抗血小板的廣泛應(yīng)用,上消化道出血(upper gastrointestinal bleeding,UGIB)風(fēng)險(xiǎn)增加,嚴(yán)重出血可影響PCI獲益,因此早期預(yù)測(cè)UGIB意義重大[1-2]。CRUSADE評(píng)分是目前臨床常用的出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng),我國(guó)指南推薦使用該評(píng)分評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)[3]。相關(guān)研究表明,炎癥反應(yīng)和血管通透性增加與UGIB有關(guān)[4-5]。鈣結(jié)合蛋白S100A12是一種酸性蛋白,可上調(diào)核因子-κB表達(dá),誘導(dǎo)多種炎性因子的產(chǎn)生,促進(jìn)炎癥反應(yīng)發(fā)生發(fā)展[6]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是一種糖蛋白,可促進(jìn)血管內(nèi)皮增殖、遷移,增強(qiáng)血管通透性[7]。本研究旨在探討CRUSADE評(píng)分聯(lián)合血清S100A12、VEGF水平預(yù)測(cè)ACS病人PCI術(shù)后UGIB的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取唐山弘慈醫(yī)院2018年1月—2021年6月收治的45例PCI術(shù)后UGIB的ACS病人為UGIB組(UGIB均在ACS病人行PCI術(shù)后1年內(nèi)發(fā)生,且經(jīng)消化內(nèi)鏡檢查確診),另選取45例PCI術(shù)后1年內(nèi)未發(fā)生UGIB的ACS病人為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn):符合ACS診斷標(biāo)準(zhǔn)[8];具有PCI適應(yīng)證[9];發(fā)病到入院時(shí)間≤24 h;首次確診,并初次接受PCI治療;PCI術(shù)后口服阿司匹林、氯吡格雷時(shí)間≥1年;臨床資料和隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):嚴(yán)重主動(dòng)脈瘤、心臟瓣膜疾病;近期使用過抗凝藥物;臟器功能嚴(yán)重受損;合并免疫系統(tǒng)或血液系統(tǒng)疾病;消化系統(tǒng)出血;妊娠或哺乳期女性。本研究病人或家屬均知情同意,并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集 收集兩組性別、年齡、既往史(高血壓、糖尿病、高脂血癥、消化性潰瘍)、吸煙史、飲酒史、幽門螺桿菌(Hp)感染[10]。

1.2.2 CRUSADE評(píng)分 PCI術(shù)后6 h內(nèi)所有病人均進(jìn)行CRUSADE評(píng)分,包括血細(xì)胞比容、肌酐清除率(按Cockcroft-Gault公式推算)、心率、性別、心力衰竭、既往血管系統(tǒng)疾病、糖尿病、收縮壓,總分0～96分,評(píng)分越高提示出血風(fēng)險(xiǎn)越高[11]。

1.2.3 血清S100A12、VEGF水平檢測(cè) 采集所有病人PCI術(shù)后6 h內(nèi)靜脈血,以3 000 r/min離心10 min,半徑8 cm,分離血清,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定血清S100A12、VEGF水平,所有操作均按照上海梵態(tài)生物科技有限公司提供的試劑盒進(jìn)行。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床資料比較 UGIB組消化性潰瘍史、吸煙史和Hp感染比例高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);兩組性別、年齡、高血壓史、糖尿病史、高脂血癥史、飲酒史比例比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2 兩組CRUSADE評(píng)分和血清S100A12、VEGF水平比較 UGIB組CRUSADE評(píng)分和血清S100A12、VEGF水平高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。詳見表2。

表2 兩組CRUSADE評(píng)分和血清S100A12、VEGF水平比較

2.3 ACS病人PCI術(shù)后1年內(nèi)發(fā)生UGIB的影響因素分析 以消化性潰瘍史(有=1,無=0)、Hp感染(有=1,無=0)、CRUSADE評(píng)分(連續(xù)變量)、S100A12(連續(xù)變量)、VEGF(連續(xù)變量)為自變量,以是否發(fā)生UGIB為因變量(是=1,否=0)進(jìn)行多因素Logistic回歸分析,結(jié)果顯示,消化性潰瘍史、Hp感染、CRUSADE評(píng)分高、S100A12水平高、VEGF水平高是ACS病人PCI術(shù)后1年內(nèi)發(fā)生UGIB獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。詳見表3。

表3 ACS病人PCI術(shù)后1年內(nèi)發(fā)生UGIB的影響因素分析

2.4 CRUSADE評(píng)分和血清S100A12、VEGF水平預(yù)測(cè)ACS病人PCI術(shù)后1年內(nèi)發(fā)生UGIB的臨床價(jià)值 CRUSADE評(píng)分、S100A12、VEGF及3項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)ACS病人PCI術(shù)后1年內(nèi)發(fā)生UGIB的AUC分別為0.823、0.768、0.752、0.924,3項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)的AUC高于CRUSADE評(píng)分、S100A12、VEGF單獨(dú)預(yù)測(cè)的AUC(Z值分別為2.997、3.034、3.453,P分別為0.003、0.002、0.001)。詳見表4、圖1。

圖1 CRUSADE評(píng)分和血清S100A12、VEGF水平預(yù)測(cè)ACS病人PCI術(shù)后1年內(nèi)發(fā)生UGIB的ROC曲線圖

表4 CRUSADE評(píng)分和血清S100A12、VEGF水平預(yù)測(cè)ACS病人PCI術(shù)后1年內(nèi)發(fā)生UGIB的臨床價(jià)值

3 討 論

ACS病人因血栓形成,血液處于高凝狀態(tài),作為有創(chuàng)操作的PCI可激活內(nèi)源性和外源性凝血系統(tǒng),活化凝血酶,促進(jìn)血栓形成,為避免PCI術(shù)后血栓事件發(fā)生,術(shù)后需給予雙聯(lián)抗血小板治療[12]。隨著抗凝藥物的使用,增加了消化系統(tǒng)損傷和(或)UGIB風(fēng)險(xiǎn),嚴(yán)重的UGIB可危及病人生命[2]?？寡“逯委熞餟GIB的機(jī)制包括以下幾方面:阿司匹林導(dǎo)致環(huán)氧合酶活性受到抑制,進(jìn)而減弱胃腸黏膜上皮新生血管的形成,增加出血風(fēng)險(xiǎn);阿司匹林破壞胃腸道上皮細(xì)胞磷脂層,激活炎癥反應(yīng),損傷胃腸道,引起出血,同時(shí)隨著炎癥浸潤(rùn),血管內(nèi)皮通透性增加,進(jìn)一步加劇出血;硫醇衍生物(氯吡格雷的活性代謝產(chǎn)物)可降低促血管生長(zhǎng)因子形成,阻礙黏膜修復(fù),延長(zhǎng)出血時(shí)間。近年來PCI術(shù)后出血并發(fā)癥受到廣泛關(guān)注,冠心病抗血小板治療優(yōu)選方案評(píng)分等多個(gè)模型可用于ACS病人缺血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)級(jí),出血評(píng)分模型相對(duì)缺乏。Subherwal等[11]通過隊(duì)列研究對(duì)71 277例非ST段抬高型心肌梗死病人進(jìn)行分析,建立CRUSADE評(píng)分,并在17 857例病人中進(jìn)行了驗(yàn)證,隨著CRUSADE評(píng)分分級(jí)增加非ST段抬高型心肌梗死病人出血風(fēng)險(xiǎn)提高。歐洲心臟病學(xué)會(huì)推薦ACS病人使用該評(píng)分評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)[13]。本研究結(jié)果顯示,UGIB組CRUSADE評(píng)分高于對(duì)照組,且多因素Logistic回歸分析表明,CRUSADE評(píng)分高是ACS病人PCI術(shù)后1年內(nèi)發(fā)生UGIB的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,說明CRUSADE評(píng)分可作為PCI術(shù)后UGIB的預(yù)測(cè)指標(biāo);同時(shí)ROC曲線顯示,CRUSADE評(píng)分預(yù)測(cè)ACS病人PCI術(shù)后UGIB的AUC、靈敏度、特異度分別為0.823、71.11%、77.67%,CRUSADE評(píng)分預(yù)測(cè)ACS病人PCI術(shù)后UGIB的價(jià)值并不理想。分析與CRUSADE評(píng)分是基于國(guó)外人群建立有關(guān)。一項(xiàng)國(guó)內(nèi)大型研究表明,CRUSADE評(píng)分高估了ACS病人出血風(fēng)險(xiǎn),如高危分層(CRUSADE評(píng)分≥41分)中,CRUSADE評(píng)分預(yù)測(cè)ACS病人PCI術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)為11.9%,但實(shí)際為5.3%[14]。因此考慮通過聯(lián)合其他UGIB相關(guān)生物標(biāo)志物提高預(yù)測(cè)價(jià)值。

S100為鈣結(jié)合蛋白家族最大子群,功能涉及蛋白質(zhì)磷酸化、細(xì)胞骨架建立、細(xì)胞生長(zhǎng)分化、酶活性調(diào)節(jié),并作為轉(zhuǎn)錄因子參與炎癥反應(yīng)[15]。S100A12基因定位于人染色體1q21,可結(jié)合晚期糖基化終末產(chǎn)物,通過絲裂原活化蛋白激酶、核因子-κB通路進(jìn)行信號(hào)傳導(dǎo),上調(diào)促炎細(xì)胞因子合成與分泌[6]。相關(guān)研究顯示,S100A12參與肺炎支原體肺炎、潰瘍性結(jié)腸炎等疾病的發(fā)生發(fā)展[16-17]。本研究結(jié)果顯示,UGIB組血清S100A12水平高于對(duì)照組,提示S100A12參與了PCI術(shù)后UGIB發(fā)生,進(jìn)一步分析顯示,血清S100A12水平高ACS病人是PCI術(shù)后1年內(nèi)發(fā)生UGIB的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,說明S100A12與PCI術(shù)后UGIB發(fā)生密切相關(guān)?？赡芘cS100A12結(jié)合晚期糖基化終末產(chǎn)物,通過核因子-κB通路、促進(jìn)炎癥發(fā)生發(fā)展、損傷消化道有關(guān)。溫軍祥等[18]研究顯示,隨著急性非靜脈曲張性UGIB嚴(yán)重程度增加,血清S100A12水平升高。提示S100A12可能成為預(yù)測(cè)PCI術(shù)后UGIB的新型輔助生化指標(biāo)。

VEGF是一種高度特異的血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂原,在炎癥狀態(tài)下高表達(dá),可特異性作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞,增加血管通透性[19-20]。既往研究顯示,胃癌伴UGIB病人血管損傷程度嚴(yán)重,局部微血管和黏膜改變明顯,VEGF mRNA表達(dá)增加[21],且胃腸道出血可見VEGF高表達(dá)[22]。本研究結(jié)果顯示,UGIB組血清VEGF水平高于對(duì)照組,且血清VEGF水平高是ACS病人PCI術(shù)后1年內(nèi)UGIB發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,說明VEGF參與PCI術(shù)后UGIB發(fā)生。分析原因可能是阿司匹林破壞胃腸道上皮細(xì)胞磷脂層激活炎癥后,刺激VEGF過度表達(dá),增加血管內(nèi)皮通透性,引起出血。ROC曲線顯示,血清S100A12、VEGF水平均對(duì)ACS病人PCI術(shù)后1年內(nèi)發(fā)生UGIB具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值,雖然AUC<0.80,但聯(lián)合CRUSADE評(píng)分后,AUC增加至0.924,靈敏度為84.44%,特異度為82.56%,說明聯(lián)合CRUSADE評(píng)分、S100A12、VEGF可提高ACS病人PCI術(shù)后1年內(nèi)發(fā)生UGIB的預(yù)測(cè)價(jià)值。

綜上所述,PCI術(shù)后UGIB的ACS病人CRUSADE評(píng)分增加,血清S100A12、VEGF水平提升,均為PCI術(shù)后1年內(nèi)發(fā)生UGIB的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,聯(lián)合預(yù)測(cè)可提高PCI術(shù)后1年內(nèi)發(fā)生UGIB的預(yù)測(cè)價(jià)值。本研究樣本量有限,且為單中心研究,關(guān)于S100A12、VEGF與PCI術(shù)后UGIB的關(guān)系有待進(jìn)一步深入研究。