焦 雷,張紅靈

高血壓是全球范圍內(nèi)患病率最高的慢性代謝性疾病之一,我國高血壓患病率總體呈上升趨勢[1]。高血壓常引起心、腦、腎、眼、主動脈和外周動脈等不同器官的損害,2020年世界高血壓學會指南將其定義為高血壓介導的靶器官損害(target organ damage,TOD)[2]。高血壓視網(wǎng)膜病變是高血壓引起的全身性血管病變在眼部的表現(xiàn),是高血壓常見的靶器官損害之一,70%以上的原發(fā)性高血壓病人存在不同程度的視網(wǎng)膜病變[3],與年齡、病程長短、血壓升高的程度有關。由于視網(wǎng)膜在胚胎發(fā)育、解剖結構及生理功能等方面與心、腦、腎等器官具有高度的相似性,因此,視網(wǎng)膜形態(tài)及功能的變化與其他器官疾病相互印證[4]。因此,高血壓視網(wǎng)膜病變可作為判斷高血壓預后簡單、實用的指標,對評估靶器官損害有重要的臨床意義。現(xiàn)就高血壓視網(wǎng)膜病變的發(fā)病機制、診斷與其他器官損害的關系及高血壓視網(wǎng)膜病變領域的研究進展和方向進行綜述。

1 高血壓視網(wǎng)膜病變血管系統(tǒng)

視網(wǎng)膜分為色素上皮層和神經(jīng)上皮層兩部分。神經(jīng)上皮層自外向內(nèi)又分為視細胞層、外界膜、外核層、外叢狀層、中界膜、內(nèi)核層、內(nèi)叢狀層、神經(jīng)節(jié)細胞層、神經(jīng)纖維層、內(nèi)界膜(見圖1)[5]。圖中,posterior cortical vitreous為后皮質玻璃;pre-retinal space為前視網(wǎng)膜間隙;nerve fiber layer(NFL)為神經(jīng)纖維層;ganglioncell layer(GCL)為神經(jīng)節(jié)細胞層;inner plexiform layer(IPL)為內(nèi)叢狀;inner nuclear layer(INL)為內(nèi)核層;outer plexiform layer(OPL)為外叢狀層;outer nuclear layer(ONL)為外核層;Henle′s nerve fiber為Henle纖維層;external limiting membrane為外界膜;myoid zone為肌樣體區(qū);ellipsoid zone為橢圓體區(qū);outer segments of the photoreceptors為光感受器外節(jié); interdigitation zone為交叉區(qū);RPE/Bruch′s membrane為視網(wǎng)膜色素上皮/Bruch膜復合體;choriocapillaris為脈絡膜毛細血管;Sattler′s layer為脈絡膜Sattler層; Haller′s layer為脈絡膜Haller層;choroid sclera junction為脈絡膜鞏膜連接視網(wǎng)膜血液供應完全依賴視網(wǎng)膜中央動脈系統(tǒng)。視網(wǎng)膜中央動脈是眼動脈的分支,常起于眼動脈的視神經(jīng)骨管孔附近,穿過視神經(jīng)干鞘膜后進入視神經(jīng),分出視網(wǎng)膜中央動脈側支后其主干通過篩板進入眼底。主干在視乳頭中央略偏鼻側處首先分為顳上、顳下動脈和鼻上、鼻下動脈。各支不斷分出各級更小分支,最終形成毛細血管前微動脈,移行于毛細血管小葉,再匯入毛細血管小葉后微靜脈,經(jīng)靜脈小分支、二級及一級分支,于視乳頭中央穿過鞏膜篩板進入視網(wǎng)膜中央靜脈總干,血液匯入眼上靜脈或海綿竇。

圖1 OCT下視網(wǎng)膜層次解剖位置(資料來源:Staurenghi G,Sadda S,Chakravarthy U,et al.Ophthalmology,2014,121(8):1572-1578)

視網(wǎng)膜中央動脈、靜脈較大的分支,位于視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層靠近內(nèi)界膜一側。視網(wǎng)膜毛細血管前動脈及位于神經(jīng)纖維中的淺表血管叢(superficial vascular plexus,SVP)和位于內(nèi)核層更深處的深層血管叢(deep vascular plexus,DVP)等深淺兩組毛細血管網(wǎng),遍布于視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層的內(nèi)層,是神經(jīng)上皮層內(nèi)層營養(yǎng)的唯一來源[6]。

視網(wǎng)膜血管系統(tǒng)(包括視神經(jīng)的血管在內(nèi))具有自主調節(jié)功能,對來自眼動脈血流灌注均有一定程度的調節(jié)作用。

2 高血壓視網(wǎng)膜病變的發(fā)病機制

高血壓視網(wǎng)膜病變的發(fā)生涉及氧化應激、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)激活、免疫系統(tǒng)與炎癥反應等多種機制[7],高血壓引起的不同血管反應導致眼底改變。

2.1 氧化應激反應 氧化應激反應在視網(wǎng)膜血管損害過程中發(fā)揮著重要作用,參與氧化還原信號的主要分子是活性氧,如超氧化物、過氧化氫、羥基自由基、一氧化氮和過氧亞硝酸鹽。內(nèi)皮細胞、血管平滑肌細胞,外膜細胞及巨噬細胞等血管成分均可產(chǎn)生活性氧?；钚匝踉谘苁湛s和舒張、血管細胞的生長、死亡和遷移及細胞外基質修飾相關的信號轉導中發(fā)揮著關鍵的作用?；钚匝鯇γ庖呒毎只凸δ苡杏绊?導致CD8+和CD4+T淋巴細胞的活化。淋巴細胞引起細胞因子分泌,從而增加氧化應激水平。大量免疫細胞浸潤到血管壁,引起血管結構和功能損害[8]。視網(wǎng)膜中還原型輔酶Ⅱ(NADPH)氧化酶衍生的氧化應激和炎癥反應的增加導致局部血壓升高,活性氧過度產(chǎn)生引起眼部小膠質細胞活化,表明氧化應激、炎癥和高血壓眼病之間存在著相互作用[9]。

2.2 免疫系統(tǒng)與炎癥反應 免疫系統(tǒng)在高血壓血管損害中發(fā)揮著重要作用,T細胞、B細胞、肥大細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞產(chǎn)生相關細胞因子,通過免疫級聯(lián)反應,介導組織損傷,阻礙血管舒張,增強鈉的重吸收,引起血壓升高,進而造成血管損害。單核細胞和巨噬細胞可增強血管收縮和鈉潴留,樹突狀細胞和B淋巴細胞等抗原提呈細胞可能通過調節(jié)T細胞功能刺激血壓升高。樹突狀細胞可產(chǎn)生白細胞介素(IL)-1β和IL-6等介質,可獨立于T細胞調節(jié)血壓[10]。在血管系統(tǒng)中,免疫細胞通過產(chǎn)生各種分子(如細胞因子、趨化因子、基質金屬蛋白酶、活性氧)積聚在血管周圍脂肪中,這些分子通過不同反應導致血壓升高、血管擴張、刺激膠原合成、降解彈力纖維及增加血管僵硬度,最終引起血管功能障礙[11]。

2.3 RAAS 通過血管緊張素-1受體(AT-1R)和血管緊張素-2受體(AT-2R)上的受體信號介導視網(wǎng)膜血管病變。AT-1R介導炎癥、細胞死亡、氧化應激和血管收縮;AT-2R可降低促炎細胞因子水平,減輕氧化應激,提高細胞存活率。血管緊張素(Ang)Ⅱ通過AT-1R途徑刺激促炎分子和活性氧的產(chǎn)生,激活免疫細胞,引起免疫細胞積聚,血管內(nèi)皮功能障礙,從而導致局部血壓升高[12]。AngⅡ引起視網(wǎng)膜周細胞遷移、視網(wǎng)膜動脈收縮和細胞外基質沉積,并發(fā)揮一系列致病性作用,導致視網(wǎng)膜病變,包括炎癥、新生血管形成、血管滲漏和水腫形成[13]。

3 高血壓視網(wǎng)膜病變分期

高血壓視網(wǎng)膜病變分為血管收縮期、硬化期和滲出期3個階段。在血管收縮期,血壓升高引起視網(wǎng)膜動脈生理性痙攣收縮,臨床表現(xiàn)為全身性視網(wǎng)膜小動脈變窄。在硬化期,隨著血壓持續(xù)升高,視網(wǎng)膜小動脈內(nèi)膜增厚、中膜壁增生及透明變性,臨床觀察到小動脈對光反射的改變,稱為“銅線征”。狹窄和硬化的小動脈僵硬并壓縮相鄰的視網(wǎng)膜小靜脈,從而導致動靜脈交叉征(AVN)。隨著時間的推移,長期持續(xù)的血壓升高導致組織缺血和血-視網(wǎng)膜屏障破壞[14]。在滲出期,出現(xiàn)血液-視網(wǎng)膜屏障破裂、血管內(nèi)皮細胞和血管內(nèi)皮細胞壞死、血液和脂質滲出、視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層缺血等病理變化,臨床表現(xiàn)為微動脈瘤、出血、硬性滲出物和棉絨斑。高血壓性視網(wǎng)膜病變的3個階段并非按順序發(fā)生,高血壓引起視網(wǎng)膜病變一方面取決于高血壓的嚴重程度,另一方面取決于血壓升高的時間和年齡。部分急性血壓升高的病人常觀察到視網(wǎng)膜出血或硬性滲出等滲出期改變,而無AVN等硬化期改變[15]。

4 高血壓視網(wǎng)膜病變分級

目前,臨床常用的分級標準是Keith-Wagener-Baker分級[16]和Mitchell-Wong[17]分級,具體內(nèi)容詳見表1。在長期臨床應用中,較難區(qū)分Keith-Wagener-Baker分級中的Ⅰ級和Ⅱ級病變。

表1 高血壓視網(wǎng)膜病變分級標準

5 高血壓視網(wǎng)膜病變的診斷

2020年國際高血壓學會全球高血壓實踐指南建議對所有2級及以上高血壓[收縮壓 ≥160mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和/或舒張壓≥100 mmHg]病人進行視網(wǎng)膜檢查[2]。近年來,隨著眼底影像學及圖像處理技術的不斷發(fā)展及廣泛應用,臨床對眼底的觀察及評價方法有了顯著進步。

5.1 彩色眼底照相 目前,直接檢眼鏡等傳統(tǒng)眼底檢查方式由于主觀性較強、檢查范圍較小、隨訪困難等缺點已被逐漸淘汰,而眼底照相以其操作簡便、便于篩查等優(yōu)勢,已成為眼底檢查的主流方式。高血壓引起多種眼底改變,多表現(xiàn)為視網(wǎng)膜小動脈變細(如動脈變窄、銅絲樣改變及管徑大小不均等)、動靜脈交叉征等,伴有視網(wǎng)膜內(nèi)出血、水腫、硬性滲出等表現(xiàn)以及視網(wǎng)膜動靜脈阻塞、動脈瘤等病變[18]。

5.2 眼底熒光血管造影(fundus fluorescein angiography,FFA) FFA是將熒光素鈉注入靜脈,熒光素鈉隨著全身血液循環(huán)到達眼底,應用特殊的眼底照相機拍攝記錄其在視網(wǎng)膜血管動態(tài)循環(huán)時發(fā)出的熒光。熒光素鈉在眼底循環(huán)情況反映了視網(wǎng)膜血管及色素上皮層的生理病理改變,為眼底病的診斷及鑒別診斷提供了重要依據(jù)。高血壓病人FFA常表現(xiàn)為出血、脂質滲出、熒光素滲漏等,嚴重者發(fā)生視乳頭水腫。急進型高血壓病人易出現(xiàn)血-視網(wǎng)膜屏障破裂,由于血壓驟然升高、血管內(nèi)皮調節(jié)失控及炎性因子的作用,血漿、脂肪及血液其他成分由血管進入視網(wǎng)膜,FFA可觀察到出血、脂肪滲出、熒光素滲漏、水腫、微血管瘤和新生血管形成[19]。

5.3 光學相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT) OCT是近年來發(fā)展迅速的一項無創(chuàng)眼底檢查技術,其是基于弱相干光干涉儀的基本原理,測定生物組織不同深度層面的反射或散射信號,從而得到高分辨率的圖像,可對視網(wǎng)膜進行3D成像。有研究表明,高血壓病人中心凹下脈絡膜厚度(subfoveal choroidal thickness,SFCT)、中央黃斑厚度(central macular thickness,CMT)、內(nèi)叢-神經(jīng)節(jié)細胞復合體(inner plexiform-ganglion cell complex,IP-GCC)和視網(wǎng)膜乳頭周圍神經(jīng)纖維層(retinal nerve fiber layer,RNFL)均低于對照組[20]。有靶器官損害的全身性高血壓病人SFCT、CMT、IP-GCC和RNFL均降低,且隨著靶器官數(shù)目的增加,SFCT顯著降低,提示SCFT可作為預測終末器官損害負荷的指標。隨著血壓持續(xù)升高,血-視網(wǎng)膜屏障可能被破壞,并發(fā)生RNFL缺血。中度、重度高血壓視網(wǎng)膜病變病人多預后不良。有研究顯示,TOD和SFCT之間的關系,靶器官受累數(shù)目越多,SFCT越低,而CMT、IP-GCC和RNFL厚度隨著TOD數(shù)目增加而無明顯下降[21]。

5.4 光學相干斷層掃描血流成像(optical coherence tomography angiography,OCTA) OCTA是一種新型快速的、非侵入性的成像手段,可對病人視網(wǎng)膜和脈絡膜層內(nèi)的血管結構及功能進行分析,并在活體上分層觀察視網(wǎng)膜的各層血流及脈絡膜毛細血管血流情況。臨床通過OCTA進行多次篩查,及時發(fā)現(xiàn)病人視網(wǎng)膜、脈絡膜血管的異常改變。與傳統(tǒng)的FFA相比,OCTA可提供更高分辨率的三維視網(wǎng)膜血管成像,精確描繪中心凹無血管區(qū)(foveal avascular zone,FAZ),并生成淺、深血管叢的深度分辨率圖像,測量視網(wǎng)膜SVP與DVP的血管密度、灌注密度、FAZ面積和周長。與眼底照相比較,OCTA可觀察到眼底照相無法識別的微血管異常,如FAZ侵蝕,淺層視網(wǎng)膜和深層視網(wǎng)膜中存在非灌注區(qū)域和微動脈瘤,血管襻和毛細血管迂曲等。由此可見,OCTA可精確顯示視網(wǎng)膜血管系統(tǒng)的內(nèi)部結構并進行定量分析,發(fā)現(xiàn)早期視網(wǎng)膜改變,這是傳統(tǒng)眼底檢查或照相難以發(fā)現(xiàn)的[22]。有研究表明,OCTA可觀察到高血壓視網(wǎng)膜病變的5種主要病理變化,包括局灶性毛細血管稀疏、散在性微血管瘤、局灶性黃斑拱環(huán)缺損、局灶性毛細血管障礙和局灶性毛細血管無灌注[23]。隨著高血壓視網(wǎng)膜病變逐步惡化,病變數(shù)量隨之增加,深部血管密度可能是預測高血壓性視網(wǎng)膜病變風險的最佳指標。

6 高血壓性視網(wǎng)膜病變的治療

高血壓視網(wǎng)膜病變的治療主要是根據(jù)相關高血壓管理指南降低血壓。降低血壓可減輕高血壓視網(wǎng)膜病變進展的風險,改善小動脈結構和稀疏,并增加小動脈密度[24]。及早發(fā)現(xiàn)并控制血壓,早期高血壓視網(wǎng)膜病變表現(xiàn)通常是可逆的。有研究顯示,當高血壓視網(wǎng)膜病變作為治療指征時,需使用降壓藥物治療的高血壓病人比例從3%上升到14%[25]。目前,高血壓相關指南未對高血壓視網(wǎng)膜病變的治療提供具體指導,但建議將高血壓病人的治療目標定為血壓<140/90 mmHg,理想情況下血壓≤130/80 mmHg,同時建議高血壓病人改變生活方式,包括控制體重、堅持體育鍛煉、遵循健康飲食、減少鹽及酒精攝入量。若病人在改變生活方式后血壓仍未得到控制或存在較高的心血管風險,需要及時使用降壓藥物治療,包括腎素-血管緊張素抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑、β受體阻滯劑、利尿劑或鈣通道阻滯劑等,通常需在醫(yī)生指導下用藥[2]。

7 高血壓視網(wǎng)膜病變與靶器官損害的關系

7.1 高血壓視網(wǎng)膜病變與腦損害的關系 由于眼和腦的胚胎同源性,二者具有相似的解剖學、生理學特征,視網(wǎng)膜的某些特征可在腦小血管病變的診斷和隨訪中代替或補充影像學檢查[26]。相關研究表明,視網(wǎng)膜小動脈狹窄與腔隙性腦梗死有關[27],而視網(wǎng)膜動脈瘤與腦出血有關[28]。與對照組比較,腦小血管病變病人深層毛細血管層和淺層毛細血管層的血流密度降低,FAZ區(qū)域擴大,這些表現(xiàn)與基于MRI的腦小血管病變疾病評分相關[29-30]。有研究顯示,癡呆和阿爾茨海默病病人出現(xiàn)視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(retinal nerve fiber layer,RNFL)變薄和微血管異常等,隨著認知功能下降,RNFL與脈絡膜變薄[31]。有研究發(fā)現(xiàn),基線時較低的RNFL厚度與認知能力下降和癡呆的風險增加有關[32]。

7.2 高血壓視網(wǎng)膜病變與心血管損害的關系 心血管疾病在全球范圍內(nèi)具有極高的發(fā)病率和死亡率,高血壓是心血管疾病的主要死亡風險因素,視網(wǎng)膜微血管病變可在一定程度反映其他潛在的高血壓靶器官損害,在預測心血管疾病風險和死亡率方面發(fā)揮著重要作用[33]。

在OCTA中,高血壓對視網(wǎng)膜的影響主要表現(xiàn)在DVP、SVP的血管密度降低與FAZ面積擴大[34-35]。有研究發(fā)現(xiàn),中央凹和中央凹旁區(qū)域DVP的血管密度與高血壓視網(wǎng)膜病變嚴重程度有關,無高血壓病史DVP血管密度較高,近期新診斷為高血壓的病人(未接受治療的病人)血管密度較低,高血壓未控制的病人血管密度值最低[27]。Pascual-Prieto等[36]研究發(fā)現(xiàn),與低心血管風險病人相比,心血管風險高的高血壓病人DVP和SVP的血管密度較低。根據(jù)病人血壓進行分層時,血壓控制良好的病人較血壓控制不佳病人DVP的血管密度更高[37]。根據(jù)高血壓病程分層時,高血壓病程較長(>5年)的病人黃斑區(qū)SVP的血管密度低于健康人和高血壓病程≤5年病人[38]。

Wang等[39]使用OCTA觀察了158例冠心病病人的視網(wǎng)膜和脈絡膜血流,并將其與數(shù)量相似的健康受試者進行了比較,結果顯示,除中心凹外,視網(wǎng)膜其他區(qū)域的SVP和DVP的血管密度降低,隨著研究的深入,將眼底微血管的變化(由血管密度和血流面積反映)與各冠狀動脈分支的Gensini評分(狹窄范圍)進行分析,結果顯示,左主干(LM)、左回旋支(LCX)近端和右冠狀動脈(RCA)的狹窄程度與SVP和DVP(中心凹區(qū)域除外)的血管密度變化呈負相關。

7.3 高血壓視網(wǎng)膜病變與腎損害的關系 眼睛與腎臟在結構、發(fā)育和組織方面有一定相似之處,脈絡膜毛細血管內(nèi)皮、Bruch′s膜和視網(wǎng)膜色素上皮的排列反映了腎小球內(nèi)皮、GBM 和足細胞的排列,在Ⅱ型膜增殖性腎小球腎炎中,GBM和Bruch′s膜上均出現(xiàn)了電子致密沉積物,該發(fā)現(xiàn)驗證了這種觀點[40]。

慢性腎病病人視網(wǎng)膜微血管改變可能在視覺癥狀出現(xiàn)的早期發(fā)生。不同視網(wǎng)膜層的微血管可能對系統(tǒng)性合并癥有不同的反應。慢性腎病病人存在明顯的視網(wǎng)膜微血管異常。定量變化包括SVP和DVP的毛細血管變細、血管密度降低和FAZ的非圓形指數(shù)增加。血管密度降低可能是由于毛細血管的局部或彌漫性稀疏,FAZ的非圓形指數(shù)增加可能是由于中央凹旁毛細血管網(wǎng)絡的破壞引起的[41]。一項研究通過對比60例慢性腎病的高血壓病人與對照組的OCTA資料,結果顯示,慢性腎病病人的SVP和DVP血管密度較低[35]。

7.4 高血壓視網(wǎng)膜損害與頸動脈狹窄(carotid artery stenosis,CAS)的關系 在CAS的病人中,同側頸動脈重度狹窄病人視網(wǎng)膜中央動脈當量(CRAE)和動靜脈比值(AVR)較小,重度CAS病人的平均視網(wǎng)膜敏感度降低。視網(wǎng)膜敏感度和CRAE呈正相關[42]。與健康對照組相比,病人視網(wǎng)膜血流密度降低[43]。Lee等[44]研究CAS術前后視網(wǎng)膜微循環(huán)的變化,結果顯示,雙眼黃斑深部毛細血管層和淺毛細血管層的血管密度增加。

8 小結與展望

高血壓視網(wǎng)膜病變發(fā)病機制復雜,其損傷過程與全身微血管損傷密切相關,在診療過程中,臨床醫(yī)生并未對高血壓視網(wǎng)膜病變的診治給予足夠重視,且常規(guī)眼底檢查對早期微血管系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)不敏感。隨著科學技術的進一步發(fā)展,OCT及OCTA等技術廣泛應用,臨床醫(yī)生可早期發(fā)現(xiàn)和評估高血壓視網(wǎng)膜病變。由于視網(wǎng)膜血管的可視性及其與心、腦、腎等各器官的內(nèi)在聯(lián)系,常將其作為判斷其他器官損害的標志,可用于高血壓管理和心血管風險的分層,也為臨床醫(yī)師早期發(fā)現(xiàn)并干預高血壓靶器官損害提供借鑒和指導。