張 慶,郭麥平,姚姍姍,劉 孟,盧 磊,劉 敏,樊 麗,梁 田

高血壓分為原因不明的原發(fā)性高血壓與病因明確的繼發(fā)性高血壓,原發(fā)性高血壓在高血壓病人中占比達(dá)9成以上,血壓長(zhǎng)期過高可引起腦卒中、心力衰竭、冠心病等并發(fā)癥,是其他心腦血管疾病及腎臟疾病的高危因素[1]。調(diào)查研究顯示,我國(guó)2012年—2015年高血壓患病率在18歲及以上人群中占比為27.9%,患病率呈逐年升高趨勢(shì)[2]。目前西醫(yī)治療以生活方式干預(yù)及口服降壓藥物為主,多數(shù)高血壓病人需使用2種或以上藥物聯(lián)合治療,相關(guān)指南推薦首選血管緊張素系統(tǒng)阻斷劑[血管緊張素受體阻滯劑(ARB)/血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)]聯(lián)合鈣通道阻滯劑(CCB)或利尿劑治療原發(fā)性高血壓[3]。近年來,中醫(yī)藥不斷發(fā)展與進(jìn)步,中醫(yī)辨證在原發(fā)性高血壓的防治過程中愈發(fā)重要。中醫(yī)將原發(fā)性高血壓分為肝火上炎證、陰虛陽(yáng)亢證、氣血兩虛證等證型,其中陰虛陽(yáng)亢證是常見的證型之一。六味地黃滴丸為純中藥制劑,具有滋陰補(bǔ)腎的功效,主治肝腎陰虛型疾病。有研究表明,原發(fā)性高血壓病人異常血壓波動(dòng)與心腦血管事件、靶器官損害密切相關(guān)[4]。原發(fā)性高血壓的發(fā)生發(fā)展與血清可溶性細(xì)胞間黏附分子1(sICAM1)、一氧化氮(NO)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β1等生物活性因子有關(guān)[5-6]。本研究以2017年7月—2019年7月徐州市中醫(yī)院收治的原發(fā)性高血壓陰虛陽(yáng)亢證病人為研究對(duì)象,觀察六味地黃滴丸聯(lián)合常規(guī)西藥治療原發(fā)性高血壓陰虛陽(yáng)亢證的臨床療效及其對(duì)病人脈壓、清晨血壓和血清sICAM1、NO、TGF-β1水平的影響,旨在探尋原發(fā)性高血壓陰虛陽(yáng)亢證安全有效的治療方案。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年7月—2019年7月徐州市中醫(yī)院收治的原發(fā)性高血壓陰虛陽(yáng)亢證病人120例,采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對(duì)照組。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。觀察組60例,男32例,女28例;年齡32～74(59.1±10.6)歲;病程3～13(7.1±1.9)年;體質(zhì)指數(shù)(BMI)19.4～30.7(23.8±2.2)kg/m2。對(duì)照組60例,男34例,女26例;年齡35～75(60.4±11.2)歲;病程2～12(6.5±2.0)年;BMI 19.7～30.3(24.2±1.9)kg/m2。兩組臨床資料比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 原發(fā)性高血壓參照《中國(guó)高血壓基層管理指南(2014年修訂版)》[7]相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照相關(guān)文獻(xiàn)[8]中原發(fā)性高血壓陰虛陽(yáng)亢證的中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn):主癥為眩暈、頭痛、五心煩熱、腰酸、膝軟;次癥為心悸、失眠、健忘、耳鳴;舌脈象為舌紅少苔、脈弦細(xì)數(shù)。

1.1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合原發(fā)性高血壓陰虛陽(yáng)亢證的診斷標(biāo)準(zhǔn);入組前經(jīng)原降壓藥洗脫期;年齡18～75歲;肝、腎功能正常,且對(duì)ARB、CCB無使用禁忌證;自愿簽署知情同意書;高血壓分級(jí)2級(jí)及以上[診室血壓:收縮壓≥160 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和/或舒張壓≥100 mmHg]。

1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并心、腦及內(nèi)分泌、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)疾病;繼發(fā)性高血壓;既往有心臟手術(shù)史;伴有惡性腫瘤;合并精神疾病或認(rèn)知障礙;過敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯渴褂盟幬镞^敏;妊娠或哺乳期女性;難治性高血壓;經(jīng)纈沙坦或氨氯地平治療效果不佳而需換藥治療。

1.2 治療方法 所有病人入院確診后均按照指南給予基礎(chǔ)治療,包括合理膳食、減少鈉鹽攝入、規(guī)律運(yùn)動(dòng)、控制體重、戒煙限酒和緩解心理壓力。在此基礎(chǔ)上,對(duì)照組:口服纈沙坦(北京諾華制藥有限公司生產(chǎn),規(guī)格:每粒80 mg,產(chǎn)品批號(hào)20170614、20180512、20190308)每次1粒,每日1次;苯磺酸氨氯地平片[華潤(rùn)賽科藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn),規(guī)格:每片5 mg(按氨氯地平計(jì)),產(chǎn)品批號(hào)201705038、201804227、2019041102]每次1片,每日1次。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服六味地黃滴丸[江蘇頤海藥業(yè)有限公司生產(chǎn),規(guī)格:0.6 g(10丸),產(chǎn)品批號(hào)201705024、201807119、201906047]治療,每次30丸,每日2次。兩組均連續(xù)治療4周。

1.3 觀察指標(biāo) ①中醫(yī)證候量化標(biāo)準(zhǔn)[8]:按陰虛陽(yáng)亢證每項(xiàng)主癥、次癥的嚴(yán)重程度(無、輕、中、重),主癥分別計(jì)0分、2分、4分、6分,次癥分別計(jì)0分、1分、2分、3分,積分越高提示對(duì)應(yīng)的癥狀越嚴(yán)重。②治療前后采用日本泰爾茂公司產(chǎn)的ES-P2000WD型隧道式電子血壓計(jì)測(cè)量病人診室血壓,測(cè)量前30 min內(nèi)禁止吸煙、飲酒、喝咖啡,休息10 min,避免劇烈運(yùn)動(dòng),排空膀胱,保持情緒穩(wěn)定;測(cè)量病人右側(cè)肱動(dòng)脈坐位血壓,保持右側(cè)心房與氣囊在同一水平線,每2 min測(cè)量1次,取3次測(cè)量結(jié)果的平均值,記錄診室血壓參數(shù)收縮壓、舒張壓,并計(jì)算兩者差值(即脈壓)。③治療前后使用美國(guó)順泰公司產(chǎn)的SunTech Oscar2型動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)儀記錄病人起床后2 h內(nèi)的血壓(收縮壓、舒張壓)平均值,即清晨收縮壓和清晨舒張壓。④治療前后收集病人空腹肘靜脈血5 mL,離心分離血清,-20 ℃凍存待檢;采用美國(guó)賽默飛世爾公司產(chǎn)的Labserv K3型酶標(biāo)儀及酶聯(lián)免疫法(試劑盒均購(gòu)自北京萊科百奧生物)測(cè)定血清sICAM1、TGF-β1表達(dá);采用上海菁華產(chǎn)的721型可見分光光度計(jì)及硝酸還原酶法(試劑盒均由上海瑞番生物提供)檢測(cè)血清NO水平,操作按說明書。⑤治療前后對(duì)所有病人行血尿常規(guī)、心電圖等常規(guī)檢查,并記錄發(fā)生的不良反應(yīng)(如胃腸道不適、疲勞等)。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 參照相關(guān)文獻(xiàn)[8],采用診室血壓評(píng)定臨床療效。舒張壓下降≥20 mmHg或舒張壓下降≥10 mmHg但已達(dá)正常范圍,中醫(yī)證候積分減少≥70%,臨床癥狀、體征明顯改善為顯效;舒張壓下降10～19 mmHg但未達(dá)到正常水平或舒張壓下降<10 mmHg但已達(dá)正常范圍或收縮壓下降≥30 mmHg,中醫(yī)證候積分減少≥30%,臨床癥狀、體征好轉(zhuǎn)為有效;舒張壓、收縮壓未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn),中醫(yī)證候積分減少<30%,臨床癥狀、體征均無明顯好轉(zhuǎn)甚或加重為無效?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 治療后,觀察組總有效率[91.7%(55/60)]高于對(duì)照組[76.7%(46/60)],差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

2.2 兩組中醫(yī)證候積分比較 與治療前比較,兩組治療后眩暈、頭痛、五心煩熱、腰酸、膝軟、心悸、失眠、健忘及耳鳴積分均減少(P<0.05),且觀察組眩暈、頭痛、五心煩熱及心悸積分均低于對(duì)照組(P<0.01)。詳見表2。

表2 兩組中醫(yī)證候積分比較(±s) 單位:分

2.3 兩組診室血壓參數(shù)比較 治療后,兩組診室收縮壓、舒張壓、脈壓均低于治療前(P<0.05),且觀察組收縮壓和脈壓低于對(duì)照組(P<0.001)。詳見表3。

表3 兩組診室血壓參數(shù)比較(±s) 單位:mmHg

2.4 兩組清晨血壓比較 治療后,兩組清晨收縮壓和清晨舒張壓均低于治療前(P<0.05),且觀察組低于對(duì)照組(P<0.001)。詳見表4。

表4 兩組清晨血壓比較(±s) 單位:mmHg

2.5 兩組血清sICAM1、TGF-β1和NO水平比較 與治療前比較,兩組治療后血清sICAM1、TGF-β1表達(dá)均下降,血清NO水平升高(P<0.05),且觀察組優(yōu)于對(duì)照組(P<0.001)。詳見表5。

表5 兩組血清sICAM1、TGF-β1和NO水平比較(±s)

2.6 兩組不良反應(yīng)比較 對(duì)照組出現(xiàn)疲勞、惡心各1例;觀察組發(fā)生稀便2例、惡心1例。觀察組[5.0%(3/60)]與對(duì)照組[3.3%(2/60)]不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。所有病人均無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討 論

相關(guān)研究顯示,我國(guó)高血壓患病人數(shù)達(dá)2.45億例,導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥,具有高致殘率和致死率,已成為我國(guó)家庭和社會(huì)的沉重負(fù)擔(dān)[9]。原發(fā)性高血壓病因不明,發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,受遺傳、鈉攝入量、心排血量、動(dòng)脈血管重構(gòu)、交感神經(jīng)系統(tǒng)及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)等多因素的影響,隨著病情的持續(xù)進(jìn)展,對(duì)病人心、腦、腎等靶器官可造成一定損傷,嚴(yán)重威脅病人身體健康與生命質(zhì)量。然而,原發(fā)性高血壓可防可控,有效防控是遏制我國(guó)心腦血管疾病流行的關(guān)鍵策略之一。

目前原發(fā)性高血壓治療的根本目標(biāo)為控制高血壓并降低相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),降低死亡率。對(duì)確診的高血壓病人,建議在改善生活方式基礎(chǔ)上給予藥物治療,并首選長(zhǎng)效制劑。纈沙坦與氨氯地平均為臨床治療原發(fā)性高血壓常用的長(zhǎng)效降壓藥,兩者合用的降壓效果較各自單用更顯著。其中纈沙坦屬于ARB,通過選擇性作用于血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)的1型受體(AT1R)拮抗RAAS的過度激活,從而抑制血管平滑肌收縮及水、鈉潴留,減少醛固酮分泌,發(fā)揮下調(diào)血壓及器官保護(hù)的作用[10]。氨氯地平是臨床常用的二氫吡啶類CCB,可作用于血管平滑肌減少外周血管阻力,發(fā)揮降壓效果,其機(jī)制主要通過與鈣通道受體結(jié)合,選擇性抑制鈣離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn),從而舒張外周血管與心肌,該過程進(jìn)行速度緩慢,故降壓作用長(zhǎng)效持久[11]。一項(xiàng)Meta分析顯示,纈沙坦與氨氯地平片聯(lián)用可發(fā)揮互補(bǔ)優(yōu)勢(shì),達(dá)到增強(qiáng)原發(fā)性高血壓病人降壓療效的目的[12]。

原發(fā)性高血壓歸屬于中醫(yī)學(xué)“眩暈”等范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,原發(fā)性高血壓為本虛標(biāo)實(shí)之證,肝腎陰虛為病之本,肝陽(yáng)上亢為病之標(biāo)?！端貑枴り庩?yáng)應(yīng)象大論》記載:“年四十,而陰氣自半也”?！鹅`樞·口問》云:“上氣不足則?！?。《素問·至真要大論》中有“諸風(fēng)掉眩,皆屬于肝”的記載。故宜行平肝潛陽(yáng)合滋養(yǎng)肝腎之治法。六味地黃滴丸屬于扶正類中成藥,其組方源自“補(bǔ)陰方藥之祖”的六味地黃丸(出自北宋·錢乙《小兒藥證直訣》),主要是由熟地黃、山藥、酒萸肉、茯苓、牡丹皮、澤瀉6味藥材經(jīng)現(xiàn)代制藥工藝精制而成的純中藥滴丸劑,具有滋補(bǔ)腎陰、平肝潛陽(yáng)、健脾益氣等功效,與原發(fā)性高血壓陰虛陽(yáng)亢證的中醫(yī)病機(jī)相符。現(xiàn)代藥理研究表明,六味地黃丸的主要成分包括茯苓酸、芍藥苷、澤瀉醇等,通過抑制RAAS過度激活、調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈉-鈣平衡、改善血管內(nèi)皮功能途徑,發(fā)揮平穩(wěn)降壓作用;六味地黃丸具有抗血小板聚集、增強(qiáng)機(jī)體抗氧化能力、保護(hù)靶器官(如心、腦、腎等)、抑制炎癥反應(yīng)等多重藥理作用[13]。與傳統(tǒng)劑型(丸、片、膠囊等)相比,六味地黃滴丸具有服用體積小、藥物溶出速率快、口服生物利用度高等優(yōu)勢(shì)。既往研究顯示,在常規(guī)降壓藥治療基礎(chǔ)上加服六味地黃丸可進(jìn)一步控制陰虛陽(yáng)亢型原發(fā)性高血壓伴早期腎損害病人的血壓,減輕腎臟損傷,降低體內(nèi)炎性因子水平[14]。

目前關(guān)于六味地黃滴丸治療原發(fā)性高血壓的相關(guān)報(bào)道較少。原發(fā)性高血壓病人脈壓及清晨血壓增高是造成靶器官損害和引發(fā)心腦血管事件(如心肌梗死、卒中等)的重要原因。本研究結(jié)果顯示,觀察組總有效率為91.7%,高于對(duì)照組的76.7%;觀察組眩暈、頭痛、五心煩熱、心悸積分及診室血壓參數(shù)和清晨血壓均優(yōu)于同期對(duì)照組;兩組不良反應(yīng)少且輕微。提示將六味地黃滴丸與常規(guī)西藥聯(lián)合治療陰虛陽(yáng)亢型原發(fā)性高血壓是安全有效的。

有研究顯示,異常的血壓波動(dòng)引發(fā)或加重原發(fā)性高血壓病人靶器官損害[15]。目前關(guān)于血壓異常波動(dòng)形成的機(jī)制尚未明確,可能與致炎介質(zhì)過度表達(dá)有關(guān)。在異常血壓波動(dòng)的病理狀態(tài)下,體內(nèi)炎癥反應(yīng)激活,炎癥細(xì)胞引發(fā)血管壁及血管內(nèi)皮功能損傷,促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化,進(jìn)而增加心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。sICAM1是一種高表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的免疫球蛋白,通過介導(dǎo)白細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮細(xì)胞,參與內(nèi)皮功能損傷和血管壁慢性炎癥反應(yīng)。有研究表明,血清sICAM1與原發(fā)性高血壓病人血壓異常波動(dòng)密切相關(guān),血清sICAM1水平異常升高可能與原發(fā)性高血壓病人體內(nèi)氧化應(yīng)激增強(qiáng)有關(guān)[16]。NO是一種重要的舒血管物質(zhì),通過介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)表達(dá),產(chǎn)生降低交感神經(jīng)張力,拮抗縮血管活性因子,松弛血管平滑肌,減少?gòu)椓w維和膠原纖維形成等一系列生物效應(yīng)。有研究顯示,原發(fā)性高血壓病人異常血壓波動(dòng)與NO生成減少和生物活性降低有關(guān)[17]。本研究結(jié)果顯示,治療后,觀察組對(duì)血清sICAM1、NO水平的改善作用優(yōu)于對(duì)照組;提示在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上加用六味地黃滴丸治療陰虛陽(yáng)亢型原發(fā)性高血壓可改善病人血中致血壓異常波動(dòng)相關(guān)因子的表達(dá),從而使原發(fā)性高血壓病人受益。相關(guān)研究顯示,六味地黃丸可能通過調(diào)控黏附分子表達(dá)控制血壓,通過作用于一氧化氮合酶3(NOS3)靶點(diǎn),刺激NO產(chǎn)生,舒張血管,從而達(dá)到降壓的目的[18]。

隨著病程進(jìn)展,多數(shù)原發(fā)性高血壓病人出現(xiàn)心室肥厚、血管重構(gòu)和腎損害等并發(fā)癥,可能與循環(huán)中TGF-β1過度表達(dá)有關(guān)。TGF-β1對(duì)原發(fā)性高血壓病人造成的靶器官損害可能獨(dú)立于血壓,即TGF-β1可能通過增加細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)合成、減少ECM降解、促進(jìn)ECM沉積、刺激成纖維細(xì)胞增生、誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞肥大等途徑,參與原發(fā)性高血壓靶器官損害[19]。本研究結(jié)果顯示,治療后,觀察組血清TGF-β1水平低于對(duì)照組;表明六味地黃滴丸與常規(guī)西藥聯(lián)合可進(jìn)一步下調(diào)陰虛陽(yáng)亢型原發(fā)性高血壓病人血清TGF-β1表達(dá)水平,延緩動(dòng)脈粥樣硬化,抑制血管重塑及減輕靶器官損害。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,六味地黃丸可能通過調(diào)控TGF-β/轉(zhuǎn)錄因子(Smad)信號(hào)通路,減輕腎臟炎癥損傷和纖維化,從而發(fā)揮腎臟保護(hù)作用[20]。

綜上所述,六味地黃滴丸聯(lián)合常規(guī)西藥治療原發(fā)性高血壓陰虛陽(yáng)亢證有確切的臨床療效,可改善病人癥狀,穩(wěn)定血壓,其作用可能與下調(diào)血清sICAM1、TGF-β1表達(dá)水平,升高血清NO水平有關(guān)。本研究結(jié)論仍需大樣本、多中心的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。