衛(wèi)靖靖,李 彬,李興淵,王新陸,王永霞,朱明軍

心力衰竭是多種心臟疾病的嚴(yán)重和終末階段,是老年病人住院的首要原因,是重要的心血管疾病之一[1]。據(jù)統(tǒng)計,我國心力衰竭病人達(dá)890萬例,每年門診費用約17.73億元,住院費用均為118.69億元,已成為嚴(yán)重的社會公共健康問題[2-3]。13%～24%的心力衰竭病人為射血分?jǐn)?shù)中間值心力衰竭(heart failure with mid-range ejection fraction,HFmrEF)[4],HFmrEF病人通常被描述為射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)和射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)之間的中間人群。HFmrEF的病理生理基礎(chǔ)尚未明確,可能與輕度收縮和舒張功能障礙有關(guān)。相關(guān)研究顯示,HFmrEF與HFrEF、HFpEF在病理生理學(xué)和臨床表現(xiàn)方面存在異質(zhì)性[5],這種異質(zhì)性對疾病的預(yù)后和治療起著關(guān)鍵作用,因此,早期發(fā)現(xiàn)和診斷HFpEF對改善病人預(yù)后具有重要的臨床意義。炎癥反應(yīng)在心力衰竭發(fā)生和進(jìn)展中發(fā)揮重要的致病作用,心力衰竭病人體內(nèi)血管細(xì)胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1,VCAM-1)和單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemotactic protein-1,MCP-1)水平升高,通過誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大及促進(jìn)心肌纖維化,參與心室重構(gòu),可能作為心力衰竭的生物標(biāo)志物和治療靶標(biāo)[6-8]。目前VCAM-1、MCP-1在HFmrEF中的報道較少,診斷價值尚未明確。本研究通過分析VCAM-1、MCP-1聯(lián)合檢測應(yīng)用于HFmrEF病人的診斷價值,為HFmrEF病人的診治及評估提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 連續(xù)收集2016年6月—2018年6月于河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、河南省中醫(yī)院、鄭州市中醫(yī)院心內(nèi)科門診和住院的HFmrEF病人118例作為觀察組,其中,男82例,女36例;年齡42～79(64.80±7.84)歲;體質(zhì)指數(shù)(25.22±3.31)kg/m2;美國紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級:Ⅱ級79例,Ⅲ級39例。另隨機選取40名同期醫(yī)院健康體檢者作為對照組,其中男16名,女24名;年齡44～65(52.35±4.10)歲;體質(zhì)指數(shù)(24.88±2.51)kg/m2。本研究遵守《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》,并經(jīng)過河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)(倫理編號:2015HL-045-01)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合2018年中華醫(yī)學(xué)會和2016年歐洲心臟病學(xué)會制定的心力衰竭指南[9-10]中關(guān)于HFmrEF的診斷標(biāo)準(zhǔn),存在心力衰竭癥狀和(或)體征,左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)40%～49%,利納肽升高,且左心肥大或舒張功能異常,NYHA心功能分級Ⅱ級、Ⅲ級;年齡40～80歲;病人自愿簽署書面知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并肺栓塞、急性冠脈綜合征或急性腦血管疾病;合并其他心臟病,包括心臟瓣膜病、擴張型心肌病、高血壓心臟病、肺源性心臟病、先天性心臟病;嚴(yán)重肝腎功能障礙、營養(yǎng)不良、惡性腫瘤、傳染病;精神病、濫用藥物;近1個月參與其他研究;妊娠期或哺乳期女性。

1.4 觀察指標(biāo) ①N末端B型利鈉肽原(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide,NT-proBNP),采用膠體金法檢測(基蛋生物科技股份有限公司),抽取清晨空腹靜脈血5 mL,使用無抗凝劑普通采血管,送至我院醫(yī)院檢驗科統(tǒng)一檢測。②LVEF和左室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end diastolic diameter,LVEDD),由醫(yī)院超聲科統(tǒng)一測定,采用HDI5000型彩色多普勒超聲診斷儀(飛利浦公司)測定。③6min步行試驗(6-minute walk test,6MWT),由專業(yè)的研究人員進(jìn)行評判,囑病人在平直的走廊里盡可能快地行走,測量6 min步行的距離。④VCAM-1、MCP-1,采用EDTA-K3抗凝管,抽取清晨空腹靜脈血5 mL,室溫靜置2 h后,4 ℃,3 000 r/min離心15 min,取上清液,置于-80 ℃冰箱保存,統(tǒng)一運送至北京洛奇臨床檢驗有限公司檢測。

2 結(jié) 果

2.1 兩組VCAM-1和MCP-1水平比較 觀察組VCAM-1和MCP-1水平均高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。詳見表1。

表1 兩組VCAM-1和MCP-1水平比較(±s)

2.2 兩組NT-proBNP、LVEF、LVEDD和6MWT比較 觀察組NT-proBNP和LVEDD均高于對照組,LVEF、6MWT低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。詳見表2。

表2 兩組NT-proBNP、LVEF、LVEDD和6MWT比較(±s)

2.3 VCAM-1、MCP-1與NT-proBNP、LVEF、LVEDD、6MWT的相關(guān)性分析 VCAM-1與NT-proBNP水平呈正相關(guān)(P<0.05),與LVEF、6MWT呈負(fù)相關(guān)(P<0.01);MCP-1與NT-proBNP呈正相關(guān)(P<0.05),與LVEF、6MWT呈負(fù)相關(guān)(P<0.01)。詳見表3。

表3 VCAM-1、MCP-1與NT-proBNP、LVEF、LVEDD、6MWT的相關(guān)性

2.4 多因素Logistic回歸分析HFmrEF的危險因素 以VCAM-1、MCP-1為自變量,HFmrEF為因變量(發(fā)生=1,未發(fā)生=0),進(jìn)行二元Logistic回歸分析,結(jié)果顯示:VCAM-1、MCP-1水平升高是影響HFmrEF發(fā)生的危險因素(P<0.05)。詳見表4。

2.5 VCAM-1、MCP-1診斷HFmrEF的臨床效能 ROC曲線分析顯示,VCAM-1、MCP-1診斷HFmrEF的ROC曲線下面積(area under the curve,AUC)分別為0.834,0.760,VCAM-1、MCP-1診斷HFmrEF的最佳截斷值分別為778.641 ng/mL和338.272 pg/mL。VCAM-1與MCP-1聯(lián)合檢測診斷HFmrEF的AUC為0.855,優(yōu)于VCAM-1、MCP-1單獨檢測。詳見表5、圖1。

圖1 VCAM-1、MCP-1及聯(lián)合檢測診斷HFmrEF的ROC曲線圖

表5 VCAM-1、MCP-1及聯(lián)合檢測診斷HFmrEF的臨床效能

3 討 論

HFmrEF在2016年由歐洲心臟病學(xué)會引入,旨在解決心力衰竭病人中的“灰色地帶”問題。相關(guān)研究表明,HFmrEF病人基線特征、預(yù)后介于HFpEF和HFrEF之間[11]。2017年歐洲心臟病學(xué)會心力衰竭長期登記數(shù)據(jù)顯示,HFmrEF與HFrEF或HFpEF之間的全因死亡率無顯著差異,但HFmrEF病人非心血管死亡率高于HFrEF病人[12]。相關(guān)研究顯示,HFmrEF病人臨床特征(年齡、性別、收縮壓、缺血性病因)和臨床生物標(biāo)志物(NT-proBNP、血清肌酐、肌鈣蛋白T)與HFrEF病人相似,臨床預(yù)后和病理生理機制與HFpEF存在共同點,在治療過程中部分HFmrEF病人可能發(fā)展為HFrEF或HFpEF[13-15]。上述研究說明HFmrEF的管理存在一定的復(fù)雜性。有研究顯示,炎癥反應(yīng)特別是缺血引起的無菌性炎癥反應(yīng)在HFmrEF的發(fā)病機制中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[16]。多項研究表明,心力衰竭與細(xì)胞因子、黏附分子、趨化因子誘導(dǎo)有關(guān),這些因子可能刺激微血管炎癥,抑制心肌細(xì)胞的收縮功能,促進(jìn)心肌損傷、纖維化重塑和功能障礙[17-18]。VCAM-1是一種重要的細(xì)胞黏附分子,主要在炎性環(huán)境下表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞,介導(dǎo)各種類型白細(xì)胞的滾動和黏附[19]。VCAM-1可能作為心力衰竭的生物標(biāo)志物和治療靶點,有研究顯示,病人基線血清VCAM-1水平與心力衰竭住院事件顯著相關(guān),且心力衰竭風(fēng)險隨著VCAM-1水平的升高而逐漸增加[20]。有研究顯示,心力衰竭病人血清VCAM-1高表達(dá),且與心功能分級相關(guān)[21]。MCP-1是炎癥過程中巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞遷移的主要趨化因子,在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著核心調(diào)控作用,可誘導(dǎo)心肌纖維化和心室擴張[22]。臨床研究顯示,心力衰竭病人MCP-1水平高于對照組,且隨著心功能分級增加而升高,并對短期主要心血管不良事件發(fā)生具有預(yù)測價值[23]。一項研究顯示,心力衰竭病人心臟重構(gòu)的超聲心動圖參數(shù)與MCP-1基因多態(tài)性之間存在較強的相關(guān)性,可能對心力衰竭的預(yù)后具有重要意義[24]。

本研究結(jié)果顯示,觀察組VCAM-1、MCP-1、NT-proBNP、LVEDD高于對照組,LVEF和6MWT低于對照組,說明黏附分子、趨化因子可能參與HFmrEF的發(fā)病機制;同時相關(guān)性分析結(jié)果顯示,VCAM-1、MCP-1水平與NT-proBNP呈正相關(guān),VCAM-1、MCP-1水平與LVEF、6MWT呈負(fù)相關(guān),提示VCAM-1、MCP-1水平可反映HFmrEF病人心功能受損情況,并可輔助評估心力衰竭風(fēng)險。二元Logistic回歸結(jié)果提示,VCAM-1、MCP-1水平升高是HFmrEF發(fā)生的危險因素。本研究對VCAM-1、MCP-1診斷HFmrEF的效能進(jìn)行分析,ROC曲線顯示,VCAM-1取截斷值為778.641 ng/mL,MCP-1取截斷值為338.272 pg/mL診斷HFmrEF的靈敏度及特異度均較高,且二者聯(lián)合檢測AUC增大,說明聯(lián)合檢測具有較高的診斷效能。

綜上所述,VCAM-1、MCP-1水平在HFmrEF病人體內(nèi)升高,二者聯(lián)合檢測對HFmrEF具有較高的診斷效能,對臨床診療具有積極的指導(dǎo)價值。本研究存在以下不足:未動態(tài)測定研究對象VCAM-1、MCP-1指標(biāo)變化;未結(jié)合基礎(chǔ)實驗闡明VCAM-1、MCP-1在HFmrEF中的發(fā)病機制,今后需要開展規(guī)范化、動態(tài)化的大樣本研究進(jìn)一步驗證結(jié)論。