黃智威,徐丹蘋,吳炳鑫,林濼琪,毛 帥

高血壓是心腦血管疾病的重要危險(xiǎn)因素[1],導(dǎo)致心、腦、腎等靶器官功能或器質(zhì)性損害。有研究顯示,我國(guó)高血壓病人約2.45億例,且患病率呈上升趨勢(shì)[2]。我國(guó)病人知曉率僅為46.9%,治療率為40.7%,控制率15.3%[3],這一數(shù)據(jù)說(shuō)明我國(guó)居民對(duì)高血壓認(rèn)識(shí)不夠,高血壓已成為危害人們健康的重大問(wèn)題。目前高血壓國(guó)際指南建議將非藥物性生活方式改變作為首選的治療方式[4],如堅(jiān)持有氧運(yùn)動(dòng)鍛煉、限制鹽攝入、戒煙酒等,然而多數(shù)人難以長(zhǎng)期堅(jiān)持,依從性差,因此藥物是主要治療方式。高血壓受多種因素的影響,病因復(fù)雜[5],目前臨床治療高血壓以西藥為主,但長(zhǎng)期服用西藥可產(chǎn)生耐藥性等副作用。有研究表明,約40%的病人使用常規(guī)西藥治療療效欠佳[6]。中藥是治療高血壓的重要手段之一,清眩降壓湯在高血壓臨床的治療中,取得一定的療效[7]。有研究顯示,清眩降壓湯治療高血壓的機(jī)制包括降血壓、調(diào)節(jié)血脂、抗炎、抗血栓等[8]。本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)清眩降壓湯聯(lián)合西藥常規(guī)治療高血壓的臨床療效及安全性,以期為臨床治療提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 研究類型:隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。研究對(duì)象:年齡≥18歲,明確診斷為高血壓,即收縮壓≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒張壓≥90 mmHg,各種證型均可納入,性別、職業(yè)、病例來(lái)源、種族、地域不限。干預(yù)措施:試驗(yàn)組采用西醫(yī)常規(guī)治療藥物聯(lián)合清眩降壓湯,對(duì)照組采用西醫(yī)常規(guī)治療藥物,劑量、療程不限,且所有病人均不能使用額外的中藥、針灸等其他具有降壓作用的治療方法。結(jié)局指標(biāo):主要觀察指標(biāo)包括血壓、降壓有效率、24 h平均收縮壓及舒張壓;次要觀察指標(biāo)包括中醫(yī)證候療效、血管緊張素Ⅱ、不良反應(yīng)。納入研究中至少包含其中一項(xiàng)指標(biāo)。其中降壓有效率的判定標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9],顯效:收縮壓降至正常范圍,且下降≥20 mmHg,或收縮壓未降低至正常,但下降≥30 mmHg;舒張壓≥10 mmHg,并恢復(fù)至正常水平,或舒張壓降低至正常,但下降≥20 mmHg。有效:收縮壓下降10～19 mmHg,并降至正常范圍,或收縮壓未達(dá)正常水平,但下降20～29 mmHg;舒張壓下降<10 mmHg,已達(dá)到正常范圍,或舒張壓較治療前下降10～19 mmHg,未達(dá)到正常范圍。無(wú)效:未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。參照2010年《中國(guó)高血壓防治指南》,顯效:血壓降至130/80 mmHg;有效:血壓雖未降至正常,但收縮壓下降≥20 mmHg或舒張壓下降≥10 mmHg;無(wú)效:未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。降壓有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。中醫(yī)證候療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9],顯效:臨床癥狀及體征明顯減輕,中醫(yī)證候積分減少≥70%;有效:臨床癥狀及體征有所減輕,中醫(yī)證候積分減少30%～69%;無(wú)效:臨床癥狀及體征未見(jiàn)緩解甚至加重,中醫(yī)證候積分減少≤29%。總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 會(huì)議報(bào)告、病例報(bào)告、綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、個(gè)案報(bào)道的文獻(xiàn);重復(fù)發(fā)表或數(shù)據(jù)有誤及數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn);研究對(duì)象為妊娠或哺乳期婦女;對(duì)藥物過(guò)敏;合并肝、腎、惡性腫瘤和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性等疾病。

1.3 文獻(xiàn)檢索策略 由2位研究員分別獨(dú)立檢索PubMed、EMbase、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方(WanFang)、維普(VIP)數(shù)據(jù)庫(kù),檢索時(shí)限為建庫(kù)至2022年2月10日,采用主題詞和自由詞結(jié)合的方式檢索。中文檢索詞包括“清眩降壓湯”“清達(dá)顆?！?清達(dá)顆粒是由清眩降壓湯簡(jiǎn)化而來(lái))“高血壓”“高血壓病”“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”“RCT”;英文檢索詞包括“Qingxuan Jiangya Decoction”“Qingda Granule”“hypertension”“blood pressure”“randomized controlled trial”。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取 2位研究員分別根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選,分別閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題與摘要,必要時(shí)閱讀全文,提取資料并交叉核對(duì),存在分歧與第3位研究員協(xié)商解決。提取內(nèi)容主要包括以下幾方面:納入研究的基本信息(題目、作者、年份、樣本量等)、干預(yù)措施及療程、結(jié)局指標(biāo)、不良事件等。

1.5 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 采用Cochrane評(píng)價(jià)手冊(cè)[10]中的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行評(píng)價(jià),內(nèi)容包括:隨機(jī)分配方法;分配方案隱藏;對(duì)研究對(duì)象、治療方案實(shí)施者采用盲法;對(duì)結(jié)果測(cè)評(píng)者采用盲法;結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性;選擇性報(bào)告及其他偏倚來(lái)源。以“高”“低”“不確定”作為每項(xiàng)目的偏倚風(fēng)險(xiǎn)判定。由2位研究員分別獨(dú)立進(jìn)行,之后交叉核對(duì),若遇分歧,可與第3位研究員討論決定并裁定。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用RevMan 5.3軟件對(duì)收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。連續(xù)性變量采用標(biāo)準(zhǔn)化均方差(SMD)作為測(cè)量指標(biāo),二分類變量采用比值比(OR)作為測(cè)量指標(biāo)。所有效應(yīng)P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通過(guò)I2評(píng)估異質(zhì)性的大小:若I2≤50%,P>0.1,認(rèn)為同質(zhì)性好,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;若I2>50%,P≤0.1,說(shuō)明異質(zhì)性顯著,進(jìn)一步分析異質(zhì)性來(lái)源,進(jìn)行敏感性分析,排除明顯異質(zhì)性的影響后采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析,必要時(shí)進(jìn)行亞組分析。利用STATA 12.0軟件進(jìn)行Begg檢驗(yàn)對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行分析,若P>0.05提示存在發(fā)表偏倚的風(fēng)險(xiǎn)較小,反之提示存在一定的發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果 初步檢索到相關(guān)文獻(xiàn)148篇,排除重復(fù)文獻(xiàn)69篇,排除綜述類、會(huì)議報(bào)告、動(dòng)物類以及研究?jī)?nèi)容不符的文獻(xiàn)55篇,進(jìn)一步根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)閱讀全文后排除12篇,最終納入12篇文獻(xiàn)[11-22],均為中文文獻(xiàn)。詳見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征 共納入12篇文獻(xiàn)[11-22],涉及1 042例病人,其中試驗(yàn)組524例,對(duì)照組518例,納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的12篇文獻(xiàn)[11-22]均提及了隨機(jī)分組,7篇文獻(xiàn)[11-12,14-15,17-19]僅提及隨機(jī),未說(shuō)明具體隨機(jī)方法,5篇文獻(xiàn)[13,16,20-22]提及具體隨機(jī)方法,3篇[13,20,22]使用隨機(jī)數(shù)字表,1篇[21]采用電腦軟件隨機(jī)化(判斷為低風(fēng)險(xiǎn)),1篇[16]按就診順序號(hào)隨機(jī)分組(判斷為高風(fēng)險(xiǎn))。納入的文獻(xiàn)均未具體描述對(duì)受試者與研究者實(shí)施雙盲,所有研究對(duì)隱蔽分組描述不清楚。2篇文獻(xiàn)[20-21]報(bào)道了失訪及退出情況。納入各項(xiàng)研究的Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,詳見(jiàn)圖2、圖3。

圖2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)比例圖

圖3 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)匯總圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 收縮壓及舒張壓 9篇文獻(xiàn)[12-13,16-22]報(bào)道了收縮壓及舒張壓,異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示,收縮壓,P<0.000 01,I2=95%;舒張壓,P<0.000 01,I2=94%,均采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示:與對(duì)照組比較,試驗(yàn)組收縮壓[SMD=-1.49,95%CI(-2.27,-0.70),P=0.000 2]、舒張壓[SMD=-0.91,95%CI(-1.54,-0.28),P=0.005]降低。詳見(jiàn)圖4、圖5。

圖4 兩組收縮壓比較的森林圖

圖5 兩組舒張壓比較的森林圖

2.4.2 降壓有效率 4篇文獻(xiàn)[11,14-15,21]報(bào)道了降壓有效率,異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示,P=0.48,I2=0%,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示:試驗(yàn)組降壓有效率優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=3.02,95%CI(1.74,5.25),P<0.000 1]。詳見(jiàn)圖6。

圖6 兩組降壓有效率比較的森林圖

2.4.3 24 h平均收縮壓及舒張壓 4篇文獻(xiàn)[15-16,18,21]報(bào)道了24 h平均收縮壓及舒張壓,異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示,24 h平均收縮壓,P<0.000 01,I2=91%;24 h平均舒張壓,P=0.01,I2=73%,均采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示:試驗(yàn)組24 h平均收縮壓低于對(duì)照組[SMD=-0.89,95%CI(-1.64,-0.15),P=0.02];試驗(yàn)組24h平均舒張壓低于對(duì)照組[SMD=-0.59,95%CI(-1.01,-0.17),P=0.006]。詳見(jiàn)圖7。

圖7 兩組24 h平均收縮壓及舒張壓比較的森林圖

2.4.4 中醫(yī)證候療效 5篇[11-13,20-21]文獻(xiàn)報(bào)道了中醫(yī)證候療效,異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示,P=0.35,I2=10%,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示:試驗(yàn)組中醫(yī)證候療效優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=4.62,95%CI(2.64,8.07),P<0.000 01]。詳見(jiàn)圖8。

圖8 兩組中醫(yī)證候療效比較的森林圖

2.4.5 血管緊張素Ⅱ含量 血管緊張素Ⅱ是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)中重要的有效物質(zhì),不但可收縮血管,而且可使醛固酮釋放增加,從而加強(qiáng)腎小管對(duì)Na+、水的重吸收,增加血量,升高血壓。4篇文獻(xiàn)[11,14-15,21]報(bào)道了血管緊張素Ⅱ,異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示,P<0.000 01,I2=98%,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示:兩組血管緊張素Ⅱ比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.50,95%CI(-2.03,1.03),P=0.52]。詳見(jiàn)圖9。

圖9 兩組血管緊張素Ⅱ比較的森林圖

2.4.6 不良反應(yīng) 5篇文獻(xiàn)[11,15-16,18,21]報(bào)道了不良反應(yīng),對(duì)照組不良反應(yīng)包括干咳17例,頭暈或頭痛7例,乏力8例,皮疹或皮膚潮紅7例,惡心嘔吐2例,口干1例,腹脹3例,其中因干咳不能耐受退出3例;試驗(yàn)組不良反應(yīng)包括干咳14例,頭痛6例,乏力3例,胸悶1例,腹瀉7例,口干2例,皮膚潮紅1例,其中因干咳不能耐受退出2例。5篇文獻(xiàn)[11,15-16,18,21]異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示,P=0.16,I2=39%,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.71,95%CI(0.43,1.16),P=0.17]。詳見(jiàn)圖10。說(shuō)明清眩降壓湯聯(lián)合西藥治療高血壓的安全性良好。

圖10 兩組不良反應(yīng)發(fā)生比較的森林圖

2.5 敏感性分析 對(duì)采用隨機(jī)效應(yīng)模型的指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析,采用逐一排除文獻(xiàn)的方法進(jìn)行敏感性分析,結(jié)果均顯示剔除前后試驗(yàn)組與對(duì)照組結(jié)果無(wú)顯著性差異。收縮壓的敏感性分析顯示,所有結(jié)果的估計(jì)值均落在合并效應(yīng)量的95%CI內(nèi)。詳見(jiàn)圖11。說(shuō)明總體結(jié)果的穩(wěn)定性良好。

圖11 收縮壓的敏感性分析

2.6 發(fā)表偏倚 以收縮壓的結(jié)局,分析本研究納入文獻(xiàn)的潛在發(fā)表偏倚。共納入9篇文獻(xiàn),Begg檢驗(yàn)結(jié)果P=0.022,詳見(jiàn)圖12。說(shuō)明存在一定的發(fā)表偏倚,不排除存在陰性結(jié)果未發(fā)表的可能。

圖12 收縮壓的發(fā)表偏倚分析

3 討 論

高血壓歸屬于中醫(yī)“眩暈”“頭痛”等范疇,主要病機(jī)為陰陽(yáng)失衡,本虛標(biāo)實(shí),其中陰虛陽(yáng)亢是高血壓主要的證型之一[23]。清眩降壓湯是由陳可冀院士在天麻鉤藤飲基礎(chǔ)上加減化裁創(chuàng)立的經(jīng)驗(yàn)方,該方主要由天麻、鉤藤、苦丁茶、桑葉、菊花、黃芩、生地、川牛膝、杜仲、夜交藤等10味藥物組成,主要用于治療肝腎陰虛、肝陽(yáng)上亢型高血壓。近年來(lái)中醫(yī)藥在高血壓治療中的運(yùn)用越來(lái)越廣泛,且中藥具有多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[24]?，F(xiàn)代藥理研究顯示,清眩降壓湯通過(guò)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(transforming growth factor β1,TGF-β1)/Smad通路,降低血管緊張素Ⅱ、內(nèi)皮素等水平,抑制血管重構(gòu),并且能降低血壓,抑制心臟肥大,對(duì)心血管有保護(hù)作用[25-26];清眩降壓湯可降低相關(guān)炎性因子表達(dá),減輕炎癥,降低血壓,對(duì)腎臟具有保護(hù)作用[27];調(diào)節(jié)核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB信號(hào)通路,抑制神經(jīng)小膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥反應(yīng),對(duì)神經(jīng)細(xì)胞有保護(hù)作用[28],可見(jiàn)清眩降壓湯對(duì)心、腦、腎等靶器官具有良好保護(hù)作用。

現(xiàn)有證據(jù)表明,無(wú)論是降低收縮壓還是舒張壓,清眩降壓湯聯(lián)合西藥治療療效均優(yōu)于單純西藥治療,在證候改善方面,試驗(yàn)組優(yōu)勢(shì)更為顯著。清眩降壓湯聯(lián)合西藥可提高降壓療效,改善臨床癥狀,且安全性良好。

本研究存在以下局限性:納入研究的質(zhì)量不高,部分研究提及隨機(jī)分組,但未描述具體隨機(jī)方法,均未提及盲法及分配隱藏方案的情況,可能導(dǎo)致選擇及報(bào)告等偏倚;對(duì)照組藥物及療程的差異、受試者年齡、性別及病程差異,可能導(dǎo)致臨床異質(zhì)性增加;各研究間高血壓病人分級(jí)存在一定差異,將不同分級(jí)高血壓病人采取相同的治療方案并對(duì)結(jié)局進(jìn)行比較,可能造成最終結(jié)局指標(biāo)的差異,增加了臨床異質(zhì)性;納入研究的樣本量有限且為單中心,同時(shí)部分研究的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)不全面。基于現(xiàn)有研究的局限,本研究結(jié)論仍需更多方案合理的多中心、大樣本及設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)母哔|(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)驗(yàn)證清眩降壓湯治療高血壓的臨床療效與安全性。