魏 玥,李洪崢,2,楊文文,路愛梅,2,彭煜暄,2,于子凱,曲 華,付長庚

冠心病是我國重大的公共健康問題,《中國心血管健康與疾病報告2021》顯示,我國現(xiàn)有冠心病病人約1 139萬例,冠心病患病率和死亡率處于升高趨勢,防治冠心病刻不容緩[1]。近10年,藥物治療、冠狀動脈介入治療及外科搭橋手術(shù)等現(xiàn)代醫(yī)學手段在防治冠心病方面療效顯著,但仍存在諸多的臨床問題。中成藥具有多途徑、多靶點的特性,在冠心病防治中有獨特優(yōu)勢[2]。冠心病歸屬于中醫(yī)學“胸痹”范疇,目前認為血瘀貫穿冠心病的始終,活血化瘀是冠心病的重要治則[3]。三七是五加科植物三七的干燥根和根莖,可活血化瘀止血,《本草綱目》記載:“三七能治一切血癥?！爆F(xiàn)代研究表明,三七類中藥復方在冠心病的治療中發(fā)揮著重要作用[4-6]。本研究通過檢索國家專利數(shù)據(jù)庫,提取治療冠心病的含三七中藥復方專利數(shù)據(jù),利用中醫(yī)傳承計算平臺(V3.0)分析治療冠心病的用藥規(guī)律,以期為臨床治療冠心病提供思路。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 登錄國家知識產(chǎn)權(quán)局政務服務平臺(http://www.cnipa.gov.cn),進入“專利檢索及分析系統(tǒng)——高級檢索”頁面,以冠心病為主題,確定檢索式為:發(fā)明名稱OR摘要OR權(quán)利要求OR關(guān)鍵詞OR說明書=[(冠狀動脈粥樣硬化性心臟病OR冠心病OR動脈粥樣硬化OR心絞痛OR缺血性心肌病OR心肌缺血OR急性冠脈綜合征OR心肌梗死OR心痛OR真心痛OR厥心痛OR胸痹O(shè)R怔忡 OR 心悸)AND(中醫(yī)OR中藥)AND(三七)],對初檢結(jié)果進行“專利類型”為“發(fā)明”以及“有效專利”為“有效”的篩選后得到最終檢索結(jié)果。檢索時限為建庫至2022年9月9日。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 專利發(fā)明名稱或?qū)＠斍轫撝忻鞔_說明治療“冠狀動脈粥樣硬化性心臟病”或“冠心病”或“動脈粥樣硬化”或“心絞痛”或“缺血性心肌病”或“心肌缺血”“急性冠脈綜合征”或“心肌梗死”或“心痛”或“真心痛”或“厥心痛”或“胸痹”或“怔忡”或“心悸”的含三七的中藥復方專利。

1.2.2 排除標準 食品、飲品及保健品類非治療性專利;摘要或說明書中無具體藥物組成的專利;僅包含單味中藥或中藥提取物的專利;藥物組成相同的專利僅錄入1次。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范及錄入 建立治療冠心病的三七類中藥復方專利數(shù)據(jù)庫,將專利基本信息錄入Excel 2021中,包括編號、藥物組成、主治證型及治則等。對中藥及中藥提取物(按對應中藥名錄入)名稱進行統(tǒng)一規(guī)范,首先參照《中華人民共和國藥典》(2020年版)[7],對于其中未涉及的中藥,優(yōu)先參照《中藥大辭典》(第2版)[8],其次參照《中藥學》(全國高等中醫(yī)院校“十四五”規(guī)劃教材)[9],最后參照《中華本草》[10]進行標準化處理。例如:將“元胡”規(guī)范為“延胡索”,“望春花”規(guī)范為“辛夷”,“川穹”規(guī)范為“川芎”等,刪除炮制方法及道地名稱,如“川樸”規(guī)范為“厚樸”,“炙遠志”規(guī)范為“遠志”等,但性味功效差異較大,按不同藥物記錄,如“生地黃”“熟地黃”等,未收錄藥物按藥物原名稱錄入,如“龍血竭”等。參照《中醫(yī)臨床診療術(shù)語 第2部分:證候》(修訂版)、《中醫(yī)臨床診療術(shù)語 第3部分:治法》(修訂版)[11]規(guī)范主治證型及治法,如將“瘀血阻滯證”“血脈瘀阻證”“瘀血阻絡證”“瘀血閉阻證”統(tǒng)一規(guī)范為“心血瘀阻證”等。將規(guī)范后的中藥名錄、治療術(shù)語Excel表格錄入中醫(yī)傳承計算平臺(V3.0),由2名研究員雙機獨立錄入并交叉校對,確保數(shù)據(jù)差異率<5%。

1.4 數(shù)據(jù)分析 利用中醫(yī)傳承計算平臺(V3.0),通過“方劑分析”和“統(tǒng)計分析”模塊對專利中藥物、功效、性味歸經(jīng)、主治證候及治則治法進行頻次分析;通過“方劑分析”中的“關(guān)聯(lián)規(guī)則”“聚類分析”對專利中藥物間的關(guān)聯(lián)、聚類規(guī)則等進行組方規(guī)律分析。統(tǒng)計分析方法為該平臺自帶的改進互信息法、關(guān)聯(lián)規(guī)則、熵層次聚類等挖掘算法[12]。

2 結(jié) 果

2.1 中醫(yī)證候分布 收集到治療冠心病的三七類中藥復方共178個,涉及冠心病證型共16種,其中排名居前4位的證候為氣虛血瘀證、氣滯血瘀證、心血瘀阻證、痰瘀痹阻證。詳見表1。

表1 三七類中藥復方治療冠心病的高頻證候(頻次≥12次)

2.2 中醫(yī)治則分布 178個中藥復方中涉及46種治則,其中出現(xiàn)頻次最多的治則為活血化瘀。詳見表2。

表2 三七類中藥復方治療冠心病的高頻治則(頻次≥6次)

2.3 常用中藥頻次分析 178個治療冠心病的三七類中藥復方中共包含中藥232味,其中,使用頻次≥17次的常見藥物有活血化瘀藥(三七、丹參)、補氣藥(黃芪、人參)、理氣止痛藥(川芎、冰片)、化濁降脂藥(瓜蔞、葛根)。詳見表3。

表3 三七類中藥復方中的常見中藥(頻次≥17次)

2.4 常用中藥性味歸經(jīng)分析 對治療冠心病的三七類中藥復方中藥物性味歸經(jīng)進行分析,藥性多以溫、寒為主,藥味以苦、甘、辛為主,多歸肝、心、脾經(jīng)。詳見圖1。

圖1 常用中藥性味歸經(jīng)分布

2.5 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析三七類復方治療冠心病的組方規(guī)律 在“方劑分析”功能模塊中,設(shè)置支持度個數(shù)為17(即至少在17個復方專利中出現(xiàn),約占整體數(shù)據(jù)的10%),置信度為0.6(即A藥或組合出現(xiàn)時,B藥出現(xiàn)的概率至少為60%),執(zhí)行“用藥模式”分析,得到三七類復方治療冠心病的核心藥物組合20個,其中兩味藥組合12個,三味藥組合8個,詳見表4。結(jié)果顯示,三七與丹參、紅花、當歸、水蛭聯(lián)用以增強活血化瘀之效,與黃芪、人參聯(lián)用以益氣活血,與川芎、降香、冰片聯(lián)用以理氣活血,與瓜蔞、山楂、葛根聯(lián)用以化濁降脂、活血化瘀。進一步行“關(guān)聯(lián)規(guī)則”分析,得到藥物組合關(guān)聯(lián)分析14條,其中2味藥物規(guī)則8條,3味藥物規(guī)則6條,詳見表5。分別將支持度個數(shù)設(shè)為17(約10%)、36(約20%)、52(約30%),置信度均為0.6,進行“網(wǎng)絡拓撲”分析,得到相應的網(wǎng)絡拓撲圖,詳見圖2。支持度個數(shù)為17(約為10%)時,可全面展示三七類復方治療冠心病中三七與各藥物的使用關(guān)系;支持度個數(shù)為36(約為20%)時,三七與活血化瘀藥(丹參、川芎)、補氣藥(黃芪)、理氣藥(冰片)配伍;隨著支持度個數(shù)增加到52(約為30%)時,與三七配伍關(guān)聯(lián)最高的藥物得以凸顯,即丹參、川芎,均為活血化瘀類藥物。

圖2 治療冠心病的三七類中藥復方常用藥物組合網(wǎng)絡圖

表4 三七類中藥復方治療冠心病的用藥組合(支持度≥17)

表5 三七類中藥復方治療冠心病的組合關(guān)聯(lián)規(guī)則(置信度≥0.6)

2.6 基于聚類規(guī)則分析三七類中藥復方治療冠心病的組方規(guī)律 在“方劑分析”功能模塊中,利用K-means聚類算法,設(shè)定聚類個數(shù)為4,對178個復方進行聚類,得到4個核心組合,分別是“三七-丹參-紅花-川芎-葛根”,可視作具有活血化瘀功能的陳可冀院士冠心Ⅱ號方加減;“三七-丹參-黃芪-川芎-當歸”,可視作具有益氣通脈、活血止痛功能的芪參益氣滴丸加減;“三七-冰片-丹參-水蛭-川芎”,可視作具有活血化瘀、理氣止痛功能的復方丹參滴丸加減;“三七-丹參-川芎-瓜蔞-薤白”,可視作具有化濁通絡、活血化瘀功能的丹蔞片加減。詳見表6。

表6 聚類分析核心組合

3 討 論

冠心病雖病位在心,但與肝、脾密切相關(guān)?！堆C論》記載:“肝屬木,木氣沖和條達,不致遏郁,則血脈得暢”,若肝失疏泄、氣機郁滯,則氣滯血瘀、心脈痹阻,發(fā)為胸痹;若脾失健運或脾氣虧虛,聚濕生痰,痰阻血瘀亦導致血行不暢,脈絡失利,三臟同調(diào)體現(xiàn)了調(diào)氣活血在三七類中藥復方治療冠心病中的重要性。用藥方面,溫藥既可活血化瘀,又可補益宗氣與元氣,對血瘀之虛實證皆有一定的效果。配伍寒性藥物,可瀉邪實(瘀血、氣郁、痰濁)郁久之熱,部分寒性藥物亦有清心開竅之功?？辔端幦胄?可引藥物直達病所,另一方面,苦能泄能燥,可清熱瀉火、燥濕化痰。辛能行能散,具有行氣、行血的作用,且“用辛理氣而不破氣”(《臨證指南醫(yī)案》)。葉天士提出“久病、久痛入絡”,認為“絡以辛為泄”,辛味藥亦可化瘀通絡。甘能補能緩,既能補益氣血,又可緩急止痛,甘寒配伍亦可防止溫藥之燥熱耗氣傷津?！队耖彼幗狻酚涊d:“三七味甘,微苦,入足厥陰肝經(jīng),和營止血,通脈行瘀,可行瘀血而斂新血。一切瘀血皆破,一切新血皆止?！比邔σ匝鰹榛静C的冠心病來說有顯著的治療效果。

本研究涉及的178個三七類中藥復方主要治療4種不同血瘀類型的冠心病,分別為氣虛血瘀型、氣滯血瘀型、心血瘀阻型和痰瘀痹阻型,與陳可冀院士提出的“心血瘀阻、血脈不通是冠心病的核心病機”一致[13]。4種不同血瘀類型反映了三七類中藥復方治療冠心病本虛標實、虛實夾雜,且以實證為主的特點;其中,本虛以氣虛為主,標實則以血瘀為主,兼夾痰濁和氣滯。用藥治療方面,178個三七類中藥復方中藥物的藥性多以溫、寒為主,藥味以苦、甘、辛為主,歸經(jīng)多歸心、肝、脾,體現(xiàn)了三七類中藥復方治療冠心病“虛實兼顧、寒熱并用、氣血同調(diào)、燥潤相濟”的配伍特點?！叭?丹參-川芎”三味各有特色的活血化瘀藥是核心組合,體現(xiàn)了活血化瘀在冠心病治療中的核心作用。核心組合“三七-丹參-川芎”分別配伍黃芪等益氣藥、降香等理氣藥、瓜蔞等化濁藥,針對高頻證型以活血化瘀、益氣活血、理氣活血、祛痰化濁和化瘀止痛。

三七總皂苷是三七的主要有效成分,三七總皂苷通過多途徑、多靶點發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用,從而改善冠心病。三七總皂苷可改善血脂水平,減少促炎因子分泌,減輕氧化應激反應,抑制心肌細胞凋亡和血管平滑肌細胞增殖與遷移等,進而減輕心肌損傷,其機制可能與腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)/核轉(zhuǎn)錄因子紅系2相關(guān)因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2)/重組人血紅素加氧酶-1(heme oxygenase-1,HO-1)信號通路、絲裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinases,MAPKs)/核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)通路、血管緊張素Ⅱ1型受體(angiotensin Ⅱ receptor-1,AT1R)/MAPKs通路有關(guān)[14-16]。調(diào)控貫穿冠心病發(fā)生發(fā)展的巨噬細胞對改善冠心病具有重要意義,有研究顯示,三七總皂苷通過調(diào)控Toll樣受體4(Toll-like receptor 4,TLR4)/脾酪氨酸激酶(spleen tyrosine kinase,SYK)信號減少斑塊內(nèi)巨噬細胞的膽固醇吞噬,進而減少泡沫細胞形成,抑制動脈粥樣硬化斑塊進展[17]。三七總皂苷通過磷脂酰肌醇3-激酶(phospha-tidylinositol 3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,AKT)/雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)信號通路調(diào)控巨噬細胞自噬,進而調(diào)節(jié)巨噬細胞極化狀態(tài),抑制炎癥反應,維持斑塊穩(wěn)定性[18]。臨床研究顯示,三七總皂苷制劑(血塞通軟膠囊)通過調(diào)控miR-155/NF-κB信號通路,改善病人的臨床癥狀持續(xù)時間和嚴重程度,并降低血瘀證冠心病病人血瘀積分[19]。可見,三七在冠心病血瘀證的臨床治療中發(fā)揮著重要作用。三七與其他活血、益氣、理氣、化濁等藥物配伍組成三七類復方如芪參益氣滴丸、復方丹參滴丸、三七雙降湯和保元活絡湯等,可發(fā)揮降脂穩(wěn)斑、抗炎、抗凋亡等作用,進而減小斑塊面積,減輕心肌損傷,改善臨床癥狀,具有較好的臨床療效,且安全性較高[20-23]。

綜上所述,通過中醫(yī)傳承計算平臺對治療冠心病的三七類中藥復方專利的用藥規(guī)律進行分析,明確了三七類中藥復方治療冠心病的主要證型、治則及藥物的配伍特點和組方規(guī)律,體現(xiàn)了三七在冠心病血瘀證治療中的獨特優(yōu)勢。本研究與既往含三七中藥復方用藥規(guī)律的研究[24]不同,選取了國家專利數(shù)據(jù)庫收錄的專利復方作為數(shù)據(jù)來源,國家數(shù)據(jù)庫內(nèi)的專利處方多經(jīng)過基礎(chǔ)或臨床試驗的反復驗證,具有較強的臨床實用性,同時針對性地探討三七類中藥復方在冠心病治療上的用藥規(guī)律,分析其配伍及組方規(guī)律,為臨床選用三七類中藥復方治療冠心病及新藥研發(fā)提供參考。由于較多專利未明確復方中藥物的具體劑量,尚需結(jié)合相關(guān)研究或名老中醫(yī)經(jīng)驗對藥物劑量進行深入研究。