王羽 董志紅 李佳瑤 程麗佳 唐璐 宋巧鈺

文章編號：1004－5422（2023）02－0125－08

DOI：10.3969/j.issn.1004-5422.2023.02.003

收稿日期：2022-03-29

基金項目：成都市科技局技術(shù)創(chuàng)新研發(fā)項目（ 2021-YF05-01871-SN）；成都市衛(wèi)健委醫(yī)學科研項目（2021059）

作者簡介：王羽（1998—），男，碩士研究生，從事生物活性材料應用研究.E-mail：2817755195@qq.com

通信作者：董志紅（1978—），女，博士，教授，從事生物活性陶瓷材料用于組織修復的應用研究.E-mail：zhdong@cdu.edu.cn

摘要：牙齒脫礦及時修復，可避免齲齒的發(fā)生，尤其是兒童牙齒礦化不全，更容易導致脫礦而引起齲齒.生物醫(yī)用活性陶瓷具有較好的生物活性和生物誘導性，可促進組織的礦化.通過鈣磷基和鈣硅基生物活性陶瓷探討對牙釉質(zhì)脫礦后的仿生礦化效果，對比其礦化機制進行闡述.該類生物活性陶瓷具有較好的生物學性能，在口腔及骨修復中發(fā)展前景較好，是臨床上硬組織修復的首選材料之一.

關(guān)鍵詞：生物陶瓷；仿生礦化；牙釉質(zhì)；研究進展

中圖分類號：R781.1;TQ174.1

文獻標志碼：A

0引言

成熟的牙釉質(zhì)是脊椎動物體內(nèi)最堅硬的生物陶瓷，覆蓋并保護牙本質(zhì).牙釉質(zhì)內(nèi)沒有細胞，只含有微量的有機物，因此是不可再生的［1］.牙釉質(zhì)組成成分主要是95%的納米棒狀羥基磷灰石（HAP）晶體、4%的水和不到1%的有機大分子，以及一些微量有機元素，如F、Na和K等.這些大分子大多集中在棒狀HAP的外圍［2-4］.牙釉質(zhì)生物礦化是由有機底物與無機晶體在遺傳程序細胞的調(diào)控下進行的，牙釉質(zhì)的基本組成單元是釉質(zhì)蛋白和非釉質(zhì)蛋白，釉質(zhì)蛋白的作用為調(diào)控礦物的成核和生長，以得到具有優(yōu)異力學性能的牙釉質(zhì)［5］.研究發(fā)現(xiàn)，牙釉質(zhì)表面的棒狀HAP具有特殊晶型，決定著牙釉質(zhì)的硬度和韌性，該晶型的晶體在c軸方向生長，相互緊密結(jié)合在一起，形成了致密的牙釉質(zhì)棱柱［6］.日常生活中，酸性物質(zhì)與其他物理損傷都會導致牙釉質(zhì)脫礦受損，引起牙齒創(chuàng)傷和牙釉質(zhì)磨損等，導致牙本質(zhì)過敏、牙痛和牙髓感染甚至齲齒.

目前用于修復齲齒的材料主要是惰性陶瓷材料和復合樹脂材料.惰性陶瓷材料中，氧化鋯類材料被廣泛應用于牙齒修復［7］，主要用于治療牙體斷裂和缺損.這類材料的優(yōu)點在于不僅能夠使受損牙齒更加美觀，而且還能與牙體相容，具有良好的生物相容性；缺點在于造價過于昂貴，使用壽命不長，與牙體組織的黏接作用不強，甚至會脫落.復合樹脂材料也被廣泛應用于牙齒修復［8］，適用于修復因齲齒而形成的各類齲洞及缺損的牙體.復合樹脂材料具備良好的美學特性，強度硬度較高，但復合樹脂材料的成分主要是有機物，與人體牙齒相比，在力學性能方面存在較大差異，并且在長期的使用過程中，修復體容易因為聚合而收縮，直接導致與牙體尺寸不和，導致修復體脫落、溶液滲漏與二次齲齒等問題［9］.因此，復合樹脂材料使用壽命短，從而限制了其在臨床中的應用.

目前的牙齒修復材料的研究方向主要是運用仿生礦化技術(shù)誘導牙釉質(zhì)和牙本質(zhì)自主修復，治療牙體損傷.其中，鈣磷基和鈣硅基陶瓷材料是研究熱點.常用的鈣磷基材料包括HAP、磷酸三鈣（TCP）與酪蛋白磷酸多肽—無定型磷酸鈣（CPP-ACP）等；鈣硅基材料包括硅酸鈣（CaSiO3，CS）與納米生物活性玻璃（nBG）等.研究表明，這些陶瓷材料都具備誘導牙體組織進行仿生礦化的能力.本文就近年來用于治療牙體創(chuàng)傷與修復牙齲病等牙科問題的生物陶瓷材料進行歸納總結(jié)，并探究各種材料的作用機制.

1鈣磷基材料

目前，鈣磷基材料中應用于牙釉質(zhì)礦化的主要包括HAP、TCP與CPP-ACP等化合物［10］.

1.1HAP

HAP由于具有優(yōu)異的生物相容性、骨誘導性和降解性，并且與牙釉質(zhì)的無機成分相似，成為了口腔治療最為理想的材料.但人工合成的HAP晶格參數(shù)和牙釉質(zhì)中的無機成分有一定的差異，牙釉質(zhì)中存在少量的Cl-和Na+，而這些離子往往又會被OH-、F-和Ca2+取代，導致牙釉質(zhì)HAP晶體中的晶格常數(shù)發(fā)生變化.為了使新生牙釉質(zhì)的主要晶格參數(shù)與人體牙釉質(zhì)相接近，更好地礦化牙釉質(zhì)，采用氟處理或者多肽和氨基酸有機模板誘導礦化的形式［11］，可以形成晶粒細小、定向有序的磷灰石晶體.

1.1.1氟礦化處理

臨床上常用涂氟技術(shù)來進行早期的齲齒預防.通常，使用氟化物水溶液將F-摻入到牙釉質(zhì)的磷灰石中，HAP中的OH-很容易被F-取代而生成氟磷灰石（FAP），還可以生成氟化鈣.FAP在中性和酸性條件下表現(xiàn)出了更好的耐蝕性［12］，當口腔pH值降低時，氟化鈣沉積層溶解，釋放大量的Ca2+和F-等離子，這為磷灰石的形成提供了一定的離子濃度，更容易生成FAP，使牙釉質(zhì)更加致密牢固.

氟化物顯堿性，在一定程度上也可以抑制口腔中細菌的滋生，也能作用于產(chǎn)酸的口腔細菌，如變形鏈球菌等.研究表明，F(xiàn)-抑菌作用與糖酵解酸耐受性有關(guān)［13］.口腔環(huán)境pH值下降時，氟化物抑制糖酵解的效力急劇增加.因此，采用氟化物進行早期的齲齒預防，防止牙齒在酸性環(huán)境下的脫礦，是臨床上的首選.基于上述氟化物特點，氟化物也和其他生物陶瓷材料復合進行聯(lián)合礦化牙釉質(zhì).比如在β-磷酸三鈣中添加低氟后，再礦化能力得到很大提升［14］.硅羥基磷灰石（Si-HAP）與氟化鈉（NaF）復合［15］，也可以提高牙釉質(zhì)的再礦化能力.當然，氟的濃度也會影響著牙釉質(zhì)的礦化效果［16］，例如，0.05 ppm氟化物形成的礦物沉淀相明顯多于0.1 ppm和1 ppm（見圖1）.這說明氟含量需要控制在一個最佳水平才能具有較好的再礦化能力，使用過多的氟，會導致氟中毒［17-18］.

1.1.2多肽和氨基酸礦化處理釉質(zhì)蛋白在調(diào)節(jié)牙釉質(zhì)組織的礦化和結(jié)構(gòu)組織中起著至關(guān)重要的作用，其能穩(wěn)定無定形磷酸鈣 （ACP） 并調(diào)節(jié)平行排列的礦物微晶的形成.ACP的3個結(jié)構(gòu)域為N端富含酪氨酸的牙釉蛋白肽 （TRAP）、C端親水端肽（C端肽）和富含X-Y-Pro重復序列的中心域.TRAP和C端肽域參與釉質(zhì)蛋白分子之間的分子識別，對牙釉質(zhì)的形成起著至關(guān)重要的作用［19］.

具有礦化性能的淀粉原蛋白質(zhì)的活性序列含有某些高濃度的氨基酸，這些不同種類的氨基酸或類似的多肽能夠以釉質(zhì)蛋白相同的方式影響礦化，不需要合成蛋白質(zhì)就能夠促進礦化.

谷氨酰胺（Gln）已被證實能夠提高礦化率，釉原蛋白中含有大量的Gln殘基，研究發(fā)現(xiàn)，在礦化基質(zhì)中加入Gln可以提高HAP晶體的形成速率［20］.牙本質(zhì)磷蛋白（DPP）作為牙本質(zhì)細胞外基質(zhì)的組成部分［21］，能捕獲游離的Ca2+和 PO3-4，在牙釉質(zhì)礦化過程中抑制磷酸鈣溶解和控制晶體生長.Li等［20］使用谷氨酸（Glu）進行誘導，在模擬體液中實現(xiàn)了HAP納米顆粒在牙釉質(zhì)表面的自組裝，所得到的修復層機械性能與天然牙釉質(zhì)十分相似.Nakamura等［22］發(fā)現(xiàn)另一種酸性氨基酸天冬氨酸（Asp）也可以提高礦化率.Bijle等［23］證實，經(jīng)過精氨酸（Arg）處理，能夠降低口腔細菌的致齲能力.Wang等［24］發(fā)現(xiàn)甘氨酸（Gly）能夠引導HAP納米顆粒有序形成到晶格上，經(jīng)過對比，新生釉質(zhì)表現(xiàn)出類牙釉質(zhì)的有序排列結(jié)構(gòu)的仿生礦化相（見圖2）.

經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，一些多肽也具備誘導牙釉質(zhì)礦化的作用.Norcy等［25］在淀粉原蛋白分子的活性部分中發(fā)現(xiàn)一種富含亮氨酸的淀粉原肽（LRAP）衍生物，LRAP不僅能為晶體形成提供模板，還能吸收Ca2+以添加到晶格中，具有與完整的淀粉原蛋白相同的礦化作用.Alkilzy等［26］發(fā)現(xiàn)，合成的自組裝肽P11-4蛋白在為期6個月的實驗干預中，可使兒童齲病灶活性降低46%，在實驗組中，只有1名患者有不適癥狀，表明P11-4蛋白有希望應用于臨床.

多肽和氨基酸礦化技術(shù)的缺點是礦物質(zhì)沉積速度慢，需要提高反應速度才能應用于臨床治療.

1.1.3植物提取物的礦化處理

植物提取物中含有豐富的蛋白質(zhì)，某些蛋白質(zhì)可以和礦物質(zhì)相互作用，在晶格間和晶格內(nèi)部相互協(xié)調(diào)作用.當這些蛋白質(zhì)被添加到晶格中時，會與淀粉原蛋白誘導礦化HAP的方式一樣［27］，參與生物體礦化過程.

Younis等［27］發(fā)現(xiàn)，凍干辣木葉提取物（MOL）對人工齲具備優(yōu)異的再礦化效果，MOL中含有高濃度的礦物質(zhì)和多種不同的氨基酸，這些氨基酸可以在礦物質(zhì)沉積的調(diào)節(jié)和釉質(zhì)晶體形成的指導中發(fā)揮作用，且MOL能增加體液的pH值以抵消酸化，從而增強再礦化.新生的磷灰石沉積層與天然釉質(zhì)層力學性能相似，但還需要對MOL的形態(tài)進行更多的分析.Mirkarimi等［28］從葡萄籽提取物（GSE）中發(fā)現(xiàn)大量原花青素（PA），PA已在各種臨床應用中廣泛使用，可加速膠原蛋白合成，膠原蛋白作為誘導形成磷灰石的模板，促使磷灰石快速沉積，故GSE可促進牙釉質(zhì)病變的再礦化過程.絲膠蛋白（SS）是蠶絲中的一種可溶性蛋白［29］，SS能對HAP晶體進行表面選擇性吸附，溶液中分散的HAP晶體沿軸向依次附著在SS分子鏈上，為HAP晶體的生長提供了總體方向，生成致密的磷灰石沉積層.新生的磷灰石晶體與天然釉質(zhì)的力學性能相近，可作為齲齒修復礦化治療的一部分.

從植物體中提取出生物活性化合物，用以牙釉質(zhì)仿生礦化，將會是一個低成本且高效的礦化方式.但提取物的化學成分、結(jié)晶度和納米級形貌等方面還有待進一步研究.

1.2TCP

TCP以多種晶型（α、β、γ和超級α）存在，但僅部分高溫相α和低溫相β被用作生物材料［30］.其中，α-TCP常被用作骨水泥，作為骨修復的固相原料［31］.β-TCP由于具有良好的生物相容性、骨誘導性和生物降解性，在牙齒修復中可形成鈣磷沉積層，且β-TCP的相成分與牙釉質(zhì)中的HAP結(jié)合時，會產(chǎn)生雙相磷酸鈣（BCP），提高其生物活性，加速磷灰石的形成，促進牙釉質(zhì)生長.

β-TCP的理化和生物學特性優(yōu)于HAP，移植入體內(nèi)后可自行降解，能維持植入部位附近Ca2+和PO3-4的固液平衡.這些Ca2+和PO3-4最終形成鈣磷固體沉積物，與牙釉質(zhì)牢固結(jié)合.β-TCP陶瓷的微孔結(jié)構(gòu)也對磷灰石誘導性起重要作用［32］，微孔結(jié)構(gòu)能夠吸附大量的有益礦化的離子，并且能使β-TCP的降解速率更有利于治療性離子溶解產(chǎn)物的遞送.然而，β-TCP的降解速度過快，不利于Ca2+和PO3-4的沉積，故常常將β-TCP與其他生物材料復合，所得復合材料的生物性能大大提升.例如，將β-TCP與NaF結(jié)合，發(fā)現(xiàn)復合材料能顯著促進牙釉質(zhì)病變的再礦化，顯微硬度值比單獨使用NaF增加30%［33］.β-TCP/碳納米管（CNT）納米復合材料在模擬體液中浸泡7 d后，表面出現(xiàn)致密的磷灰石層［34］，具有顯著的礦化效果.Hegde等［35］將聚己內(nèi)酯（PCL）涂層和β-TCP制成復合材料，發(fā)現(xiàn)40% β-TCP和5% PCL制備的β-TCP/PCL復合材料具有最佳再礦化性能.氟功能化β-TCP納米顆粒對牙釉質(zhì)和牙本質(zhì)有顯著的抗酸蝕效果［36］，將β-TCP/ACP復合材料添加進牙膏里，發(fā)現(xiàn)其釋放的游離鈣遠遠超過純β-TCP牙膏，再礦化能力更強［37］.

1.3CPP-ACP

近年來，CPP-ACP因為在再礦化牙釉質(zhì)治療中的優(yōu)異性能而備受關(guān)注.因為酪蛋白是一種含有鈣磷的結(jié)合蛋白，是哺乳動物奶中主要的蛋白質(zhì).CPP是一種色氨酸片段，能有效地吸收無機礦物質(zhì)，如Ca、Zn和Cu等元素，加速礦物質(zhì)的結(jié)晶.當ACP降解時，鈣和磷等元素逐漸釋放，CPP可為鈣和磷提供有機模板，形成一定梯度的礦化層，促使離子向釉質(zhì)表面下擴散，同時也防止離子在釉質(zhì)表面發(fā)生自發(fā)性沉積反應，高效率地加速晶體生長，促進釉質(zhì)再礦化.

CPP-ACP聯(lián)合再礦化牙釉質(zhì)能力優(yōu)于再礦化口腔護理系統(tǒng)（ROCS）制劑［38］.Shen等［39］在酸奶中加入CPP-ACP產(chǎn)生了再礦化效果，礦物質(zhì)含量顯著增加，糊劑還能夠預防正畸治療中的牙菌斑.CPP-ACP也可與其他生物材料復合，例如，在玻璃離子骨水泥（GIC）中加入CPP-ACP，可在牙釉質(zhì)表面黏附一層精細且薄的抗酸堿（ABR）層，也可以和氟化亞錫（SnF2）復合［40］，均可以有效預防牙齲病.當然，加入F-不僅能使酪蛋白更加穩(wěn)定，還可取代-OH，與磷酸鈣形成無定型的Ca8（PO4）5FxH2O納米晶簇，加速磷灰石的形成，促進牙釉質(zhì)的再礦化［41］.Wietlicka等［42］發(fā)現(xiàn)，氟化物與CPP-ACP復合可高效修復受損牙釉質(zhì)并提高新生牙釉質(zhì)硬度，再礦化能力得到增強.

2鈣硅基材料

鈣硅基材料用于釉質(zhì)礦化的主要有CS和nBG.

2.1CS

CS陶瓷在植入動物體內(nèi)后，CS中的Ca2+與周圍體液中的H+交換，從而在CS表層形成硅烷醇（Si-OH），這會導致局部環(huán)境的pH值升高，最終形成帶有Si-O-官能團的帶負電荷表面.隨著pH值上升，大量的Ca2+被釋放，與周圍體液或唾液中的磷酸鹽離子結(jié)合，導致HAP在CS表面沉淀［43］.除此以外，CS的降解過程中會持續(xù)釋放Si4+，Si4+對人體組織再生具有促進作用，能快速誘導HAP沉積，還能在牙釉質(zhì)表面形成一層礦化離子隔膜，保護完好的釉質(zhì)免受酸的侵蝕［44］.

研究發(fā)現(xiàn)，CS處理酸蝕牙釉質(zhì)后，鈣流失速率明顯降低，CS牙膏也能比傳統(tǒng)NaF牙膏更好地抵抗齲病侵蝕［45］.介孔硅酸鈣（m-CS）納米顆粒（MCSNs）可在暴露的牙本質(zhì)小管上持續(xù)形成磷灰石樣牙釉質(zhì)層，修復受損釉質(zhì)，抗菌效果明顯［46］.當然，CS也可與其他材料復合以增強性能，例如，銀納米顆粒（AgNPs）與CS復合后，增強了材料抗菌活性和生物降解性，更適用于牙釉質(zhì)修復［47］.聚醚醚酮（PEEK）/m-CS復合材料具有適宜的親水性、生物活性和良好的生物相容性，具備成為理想釉質(zhì)修復材料的潛力［48］.在鎂（Mg）基合金中摻入CS顆粒［49］，Mg/CS復合材料樣品的表層裂紋要少得多（見圖3），且表層結(jié)構(gòu)更加致密，使得復合材料的耐蝕性和力學強度提高，更有利于受損釉質(zhì)修復.

CS的牙釉質(zhì)保護性能是其鈣釋放特性、pH緩沖能力和形成HAP的綜合作用.是一種同時具備修復脫礦牙釉質(zhì)和保護牙釉質(zhì)免受酸侵蝕的材料.

2.2nBG

相比于傳統(tǒng)的生物玻璃材料，nBG具有更高的生物活性和降解率，載藥性能也更好［50］.nBG晶體結(jié)構(gòu)內(nèi)存在大量微納米多孔結(jié)構(gòu)，具有高孔隙率和高比表面積［51］.多孔結(jié)構(gòu)使得nBG能夠承載更多有益于礦化的離子和化合物，特別是二氧化硅（SiO2），SiO2能夠提高nBG的生物活性、力學性能和抗菌能力，nBG中SiO2摩爾含量可高達80%以上［52］.nBG植入體內(nèi)后會在表面生成Si-O-Si，在弱堿性條件下，其能吸附Ca2+、PO3-4和CO2-3在材料表面沉積，晶化形成HAP.nBG對致齲細菌有明顯的抑菌作用，可長效維持口腔pH環(huán)境［53］.且nBG降解后，產(chǎn)物中有Ca2+、Si4+和PO3-4等離子，有利于釉質(zhì)再礦化.

將nBG同其他生物陶瓷混合或者作為涂層涂覆在其表面，以提高后者的生物活性，使之更好地與組織結(jié)合［54］，是實際應用中常用的方法.例如，牙釉質(zhì)修復時，聚乳酸（PLA）和聚乙醇酸交乙酯（PGA）降解物產(chǎn)生的局部酸性環(huán)境會導致不良的組織反應，摻入nBG后，不僅提高材料的生物活性，還能提高pH值來中和酸性環(huán)境［55］.Arg-Gly-Asp-絲氨酸（RGDS）與nBG復合能夠加速磷灰石形成和牙釉質(zhì)膠原基質(zhì)再礦化［56］.將nBG摻入PLA-羥基乙酸（PLGA）中，能顯著增強礦化效果［51］，nBG/PLA-PLGA共聚物釉質(zhì)表面生成大量球狀磷灰石顆粒，表現(xiàn)出類牙釉質(zhì)的致密磷灰石結(jié)構(gòu)的仿生礦化相（見圖4）.

nBG還可與氟化物聯(lián)合使用.生物活性玻璃HX-BGC與氟化物聯(lián)合使用可減少礦物質(zhì)損失，新形成的磷灰石結(jié)構(gòu)可高效修復脫礦牙釉質(zhì)［57］.含氟nBG的樹脂基牙科復合材料不僅具備良好的再礦化效能，且力學性能也得到顯著提高，可有效治療牙齒過敏和促進釉質(zhì)再礦化［58］.

3結(jié)論

本研究通過總結(jié)鈣磷基和鈣硅基生物活性陶瓷的復合及改性方法，對受損牙釉質(zhì)進行有效的仿生礦化修復，得到如下結(jié)論：

1）鈣磷基材料具有較好的生物相容性，但也存在著較多的不足，如HAP存在自身強度低，韌性、力學性能與生物誘導性差等缺陷，故常通過與其他材料復合增強其力學特性，還可通過氟、多肽和氨基酸等改性處理來提高HAP的礦化效率.β-TCP和CPP-ACP的理化和生物學特性優(yōu)于HAP，但β-TCP的降解速度過快，粒徑尺寸大，礦化效果差，可采取復合改性手段，利用其較好的生物活性及骨誘導性來提高其礦化效率，也可以采用無形性的ACP來提高礦化效率，尤其是與CPP-ACP復合，可有效抑制釉質(zhì)脫礦，加速脫礦牙釉質(zhì)的再礦化，保護受損釉質(zhì)，且與其他活性材料復合后，礦化效果更佳.

2）鈣硅基材料可有效地滿足牙釉質(zhì)的修復及再礦化，且通過改變材料的組分與晶粒尺寸，可加速磷灰石的形成，加入F-會使礦化晶粒更加細小，且礦化速度提高.鈣硅基的生物陶瓷在骨修復及牙齒礦化再生方面有較好的發(fā)展前景，釋放出的富硅層，可有效地提供鈣磷的形核位點，為磷灰石的形成提供天然的模板，加速仿生礦化層的形成，提高牙釉質(zhì)再礦化能力.

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Research Progress of Biomimetic Mineralization Enamel Using Bioactive Ceramics

WANG Yu1，DONG Zhihong1，LI Jiayao1，CHENG Lijia2，TANG Lu3，SONG Qiaoyu2

（1.School of Mechanical Engineering，Chengdu University，Chengdu 610106，China；

2.School of Preclinical Medicine，Chengdu University，Chengdu 610106，China；

3.Affiliated Hospital，Chengdu University，Chengdu 610081，China）

Abstract：

The timely tooth demineralization repair can avoid the occurrence of dental caries.In particular，children′s teeth mineralization is not complete，which is more likely to lead to demineralization and further cause dental caries.Bioactive ceramics have good bioactivity and bio-inducibility so that they can promote the mineralization of tissues.In this study，the bionic remineralization effect of demineralized enamel was discussed by calcium phosphorus-based and calcium-silicon-based bioactive ceramics，and their mineralization mechanism was elaborated in detail.This type of bioactive ceramic has good biological properties and good development prospects in oral and bone restoration and is one of the preferred as hard tissue repair matrials for clinic.

Key words：

bioactive ceramics;biomimetic mineralization;tooth enamel;research progress