張曉萌 李敏 柴英輝 周靜 雷紅,

肺結(jié)核是由結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis, MTB)引起的世界范圍內(nèi)最致命的慢性全身性傳染病之一,主要經(jīng)過呼吸道傳播,也是單一傳染病導(dǎo)致死亡的主要原因。世界衛(wèi)生組織發(fā)布的《2022年全球結(jié)核病報(bào)告》[1]指出,2021年全球新發(fā)結(jié)核病患者數(shù)高達(dá)1060萬例,我國(guó)估算的患者數(shù)為78萬例,大約全球人口的1/4存在結(jié)核分枝桿菌感染。因此,提出新的抗結(jié)核治療方法,開發(fā)新的抗結(jié)核藥物已經(jīng)迫在眉睫。

隨著研究的深入,眾多學(xué)者認(rèn)為肺結(jié)核是MTB的免疫反應(yīng)失衡造成的,且越來越多的研究表明腸道菌群的代謝產(chǎn)物與機(jī)體免疫系統(tǒng)之間存在明顯的相互作用[2-5]。短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFA)是腸道菌群的主要代謝產(chǎn)物,由膳食纖維經(jīng)腸道菌群酵解后生成[5]。研究表明,SCFA與多種呼吸系統(tǒng)疾病具有內(nèi)在關(guān)聯(lián)性,比如:慢性阻塞性肺疾病、哮喘、肺囊性纖維化和肺結(jié)核等[6-8]。肺結(jié)核是常見的傳染性高的呼吸道疾病,它與SCFA之間的相互作用關(guān)系成為了研究的熱點(diǎn)[8-9]。因此,筆者系統(tǒng)闡述SCFA與肺結(jié)核的相關(guān)性,SCFA參與調(diào)節(jié)肺結(jié)核的可能機(jī)制,以及通過調(diào)節(jié)腸道菌群改善SCFA的豐度,治療或輔助治療肺結(jié)核的可行性。

一、SCFA概述

SCFA是指含有1～6個(gè)碳原子的有機(jī)羧酸,主要分為甲酸、乙酸、丙酸、丁酸及其支鏈脂肪酸和一些鹽類,是由沒有被吸收的食物殘?jiān)械奶妓衔锝?jīng)結(jié)腸內(nèi)厭氧菌產(chǎn)生[10]。SCFA是腸道菌群的主要代謝產(chǎn)物,腸道中包含最多的SCFA是乙酸、丙酸和丁酸,約占SCFA總和的95%以上[11]。其中,乙酸是腸道菌群為機(jī)體提供能量的主要來源,提供的能量約占人體日常所需的10%[12]。產(chǎn)生乙酸的主要菌種有:擬桿菌、雙歧桿菌、普氏菌、瘤胃球菌、布勞特氏氫營(yíng)養(yǎng)菌、 梭狀芽孢桿菌和鏈球菌等。丙酸可參與丙酮酸逆轉(zhuǎn)化為葡萄糖的過程,且能夠阻礙膽固醇合成并促使其代謝[13]。產(chǎn)生丙酸的主要菌種為:擬桿菌、厚壁菌、考拉桿菌、小類桿菌、韋榮菌、埃氏巨型球菌、糞球菌、沙門菌、羅氏菌和瘤胃球菌等。丁酸是可以提供腸道所需能量的60%～70%,并且可以抑制癌細(xì)胞的侵襲和增殖,并誘導(dǎo)其凋亡[14]。產(chǎn)生丁酸的主要菌種為:糞球菌、丁酸弧菌、糞球菌、直腸真桿菌、霍氏真桿菌、柔嫩梭菌和羅氏菌等。3種SCFA在結(jié)腸中的摩爾比約為 60∶25∶15,且從近端結(jié)腸到遠(yuǎn)端結(jié)腸濃度逐漸降低,近端結(jié)腸濃度約為70～140 mmol/L,遠(yuǎn)端約為20～70 mmol/L。不同種類SCFA的濃度比不但與腸道內(nèi)SCFA產(chǎn)生菌的組成有關(guān),而且與宿主代謝和食物中的纖維含量有關(guān),合理的補(bǔ)充膳食纖維可以起到調(diào)節(jié)腸道中SCFA濃度和比例的作用。

SCFA通過參與消化吸收營(yíng)養(yǎng)、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、保護(hù)機(jī)體免受病原入侵等生理過程,從而對(duì)機(jī)體產(chǎn)生有益的作用[15-16]。研究表明,SCFA與多發(fā)性硬化癥[17]、肥胖[18-19]、糖尿病[20]、心血管疾病[21]、多種癌癥[22-23]及肺部疾病[6-8]均具有相關(guān)性,不同種類的SCFA與各類疾病相關(guān)性見表1。

表1 短鏈脂肪酸與疾病相關(guān)性

二、SCFA與肺結(jié)核的相關(guān)性

SCFA與肺結(jié)核之間存在明顯的直接相關(guān)性[8]。目前驗(yàn)證SCFA與肺結(jié)核相關(guān)性的方法為:其一,對(duì)比肺結(jié)核患者與健康對(duì)照組的SCFA豐度,驗(yàn)證SCFA與肺結(jié)核之間存在關(guān)系。常采用的檢測(cè)方法為:(1)通過液相-質(zhì)譜聯(lián)用對(duì)血清代謝物檢測(cè);(2)通過氣相-質(zhì)譜聯(lián)用對(duì)糞便代謝物檢測(cè)。其二,建立動(dòng)物模型,探究SCFA在動(dòng)物模型中對(duì)免疫指標(biāo)、病理切片等產(chǎn)生的改變,從而驗(yàn)證SCFA可改善肺結(jié)核。

研究表明,與健康人相比,肺結(jié)核患者的腸道微生物的物種數(shù)量和多樣性均明顯下降,主要表現(xiàn)為SCFA的產(chǎn)生菌以及相關(guān)代謝途徑均明顯減少[30-32]。SCFA的產(chǎn)生菌包括5種丁酸鹽產(chǎn)生菌(roseburia inulinivorans、人乳桿菌、腸乳桿菌、直腸真桿菌和球菌)、2種乙酸鹽和丙酸鹽產(chǎn)生菌(青春雙歧桿菌和長(zhǎng)雙歧桿菌);與SCFA相關(guān)的代謝途徑包括CENTFERM-PWY、P124-PWY、P461-PWY、PWY-5676和FERMENTATION-PWY。采用抗生素治療肺結(jié)核時(shí)會(huì)明顯影響SCFA(丁酸、戊酸和己酸)的豐度,致使腸道產(chǎn)生不良的影響;為肺結(jié)核患者補(bǔ)充干酪乳桿菌可有效調(diào)節(jié)其SCFA,從而降低抗結(jié)核藥物引起的腸道損傷[33]。Lachmandas等[34]研究發(fā)現(xiàn),SCFA增加了2型糖尿病患者的肺結(jié)核易感性。其研究的丁酸鹽生理濃度對(duì)人類外周血單核細(xì)胞中MTB細(xì)胞因子反應(yīng)表明,丁酸鹽降低了MTB誘導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子的反應(yīng),同時(shí)增加了白細(xì)胞介素-10(IL-10)的產(chǎn)生。這種抗炎作用與丁酸鹽對(duì)組蛋白脫乙酰酶的抑制作用是相互獨(dú)立的,并且不伴隨Toll樣受體信號(hào)通路、二十烷類通路或細(xì)胞代謝的變化?？傊?肺結(jié)核導(dǎo)致SCFA的豐度降低,進(jìn)而影響宿主免疫系統(tǒng)和炎癥因子的反應(yīng);而宿主免疫系統(tǒng)失調(diào)和炎癥因子紊亂則會(huì)促進(jìn)肺結(jié)核的發(fā)展。

部分SCFA自身具有抗結(jié)核的作用,可以抑制MTB在機(jī)體內(nèi)的增殖和傳播。研究發(fā)現(xiàn),SCFA中的吲哚-3-丙酸(indole-3-propionic acid, IPA)在體內(nèi)和體外均具有抗MTB的活性。IPA是腸道菌群中的產(chǎn)孢子菌和梭狀芽孢桿菌的代謝產(chǎn)物,是人類腸道菌群產(chǎn)生的第一種抗結(jié)核代謝產(chǎn)物。IPA治療活動(dòng)性結(jié)核病小鼠后,其脾臟中的MTB負(fù)荷減少到1/7[35]。初步探明的IPA抗結(jié)核作用的機(jī)制是:色氨酸合成是MTB體內(nèi)必需的生物合成途徑,而IPA通過模擬色氨酸合成抑制劑鄰氨基苯甲酸合成酶(anthranilate synthase TrpE)的生理變構(gòu),從而阻斷MTB中色氨酸的生物合成,抑制了MTB在宿主內(nèi)繁殖和擴(kuò)散[36]。

三、SCFA參與調(diào)節(jié)肺結(jié)核的可能機(jī)制

目前尚無直接證據(jù)證明SCFA參與調(diào)節(jié)肺結(jié)核的作用機(jī)制。筆者旨在通過分析既有的研究成果,探究SCFA參與肺結(jié)核患者機(jī)體調(diào)節(jié)可能存在的作用機(jī)制,以期望為SCFA參與肺結(jié)核的調(diào)節(jié)機(jī)制研究提供思路。按照MTB入侵機(jī)體的過程,SCFA 對(duì)肺結(jié)核的調(diào)節(jié)作用可以劃分為兩個(gè)階段:階段一:MTB入侵機(jī)體前——SCFA通過發(fā)揮對(duì)腸黏膜屏障的保護(hù)作用來降低MTB的易感性;階段二:MTB入侵機(jī)體后——SCFA通過參與機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)來治療肺結(jié)核。

(一)SCFA保護(hù)腸黏膜屏障降低MTB易感性

腸黏膜屏障和腸道完整性在降低肺結(jié)核易感性方面起著重要作用[37-38]。根據(jù)“肺-腸軸”理論,研究表明腸道菌群和肺部菌群的生態(tài)平衡是相互影響的。主要表現(xiàn)為:一方面,當(dāng)肺部由于細(xì)菌感染而發(fā)生微生態(tài)紊亂時(shí),腸道微生態(tài)的平衡也會(huì)隨之而破壞[39]。另一方面,當(dāng)腸道微生態(tài)的平衡遭到破壞時(shí),機(jī)體會(huì)產(chǎn)生更多的炎性介質(zhì),這些炎性介質(zhì)會(huì)通過血液進(jìn)入肺部,從而引起肺部菌群微生態(tài)的紊亂,使得病原菌更容易侵入機(jī)體[40]。

SCFA有助于形成強(qiáng)大的腸黏膜屏障,可以防止有害物質(zhì)通過腸道入侵機(jī)體,維持腸道完整性和穩(wěn)定性,從而維持肺部微生態(tài)的平衡,降低結(jié)核分枝桿菌潛伏感染的風(fēng)險(xiǎn)[41-43]。根據(jù)功能和位置不同,腸黏膜屏障主要分為以下4個(gè)部分:機(jī)械屏障、化學(xué)屏障、免疫屏障和生物屏障。

1.機(jī)械屏障:機(jī)械屏障又被稱為物理屏障,其主要是指腸道上皮的屏障功能。腸道上皮組織主要由腸道上皮細(xì)胞及功能不同的緊密連接蛋白組成,緊密連接蛋白使得腸道上皮細(xì)胞之間形成了緊密連接,共同保障了腸道上皮屏障功能的完整性。緊密連接蛋白包括跨膜蛋白(閉合蛋白,Claudins;閉鎖蛋白,Occludin;連接黏附分子,JAM)和細(xì)胞質(zhì)蛋白(閉合小環(huán)蛋白,ZO)兩大類。研究表明,SCFA不但可以通過給上皮細(xì)胞提供營(yíng)養(yǎng)的方式促使其增殖,而且可以通過提高緊密連接蛋白的表達(dá),改善腸道物理屏障功能[44-46],具體見圖1。

注 SCFA:短鏈脂肪酸;Claudins:閉合蛋白;Occludin:閉鎖蛋白;JAM:連接黏附分子;ZO:閉合小環(huán)蛋白

2.化學(xué)屏障:化學(xué)屏障指的是腸上皮細(xì)胞外的黏液層。黏液層對(duì)腸道的保護(hù)作用主要體現(xiàn)在兩個(gè)方面。其一,可以發(fā)揮黏液層的黏附作用,隔離化學(xué)物質(zhì)、毒素和過敏原[47];其二,黏液層是腸道共生菌的生存場(chǎng)所,可為腸道共生菌提供養(yǎng)分,并且其中存在一種可以把腸道中的病原菌和共生菌與宿主分離開的黏蛋白——MUC2,這種黏蛋白對(duì)腸黏膜具有直接的保護(hù)作用,進(jìn)而維持腸道穩(wěn)態(tài)[48]。研究表明,SCFA中的丁酸鹽可刺激MUC2的表達(dá),從而增厚黏液層,并增強(qiáng)黏液層的黏附作用,即增強(qiáng)黏液層的化學(xué)屏障作用[49]。

3.免疫屏障:腸黏膜固有層中存在大量的淋巴細(xì)胞,其可參與腸道免疫調(diào)節(jié),形成一道腸道免疫屏障。SCFA可以與腸道中不同的G蛋白偶聯(lián)受體進(jìn)行結(jié)合,調(diào)控淋巴細(xì)胞的增殖、分化、凋亡等過程,參與促炎、抗炎因子的產(chǎn)生,從而調(diào)控腸道穩(wěn)態(tài)[50]。

4.生物屏障:生物屏障又可以稱為“腸道菌群屏障”,由附著在腸道上的菌群以類似于生物膜的方式構(gòu)成,其通過生物拮抗作用抵御病原菌的入侵。SCFA主要由生物屏障中的腸道菌群產(chǎn)生,并且會(huì)反過來對(duì)腸道菌群產(chǎn)生影響。SCFA對(duì)腸道菌群產(chǎn)生影響的方式主要為調(diào)節(jié)腸道環(huán)境的pH值,從而抑制病原菌的生長(zhǎng),促進(jìn)益生菌的增殖,調(diào)控腸道微生態(tài)的平衡。腸道內(nèi)病原菌的適宜生長(zhǎng)環(huán)境的pH值大多處于6.0～7.0之間,pH值在4.0以下時(shí)會(huì)基本失去活性;而益生菌的適宜生長(zhǎng)環(huán)境的pH值處于3.0～4.5之間。由于SCFA是以SCFA-(陰離子)的狀態(tài)存在于腸道中,因此,當(dāng)其濃度升高時(shí)會(huì)促使產(chǎn)生更多的H+離子,從而使得腸道內(nèi)環(huán)境的酸性增強(qiáng),pH值降低,抑制腸道內(nèi)的病原菌的生長(zhǎng)或?qū)⑵錃⑺?并促進(jìn)益生菌的生長(zhǎng)和增殖,維持腸道微生態(tài)的穩(wěn)定[51]。

(二)SCFA通過參與機(jī)體免疫調(diào)節(jié)抗結(jié)核

機(jī)體感染MTB后,SCFA通過參與機(jī)體免疫調(diào)節(jié)的方式抗結(jié)核。T淋巴細(xì)胞(Th)和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)在機(jī)體的適應(yīng)性免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要的作用,影響MTB在機(jī)體內(nèi)的增殖和傳播。Th1細(xì)胞可以有效的限制MTB的傳播,其產(chǎn)生的γ-干擾素可以激活肺泡中的巨噬細(xì)胞[52]。Th17細(xì)胞是CD4+T細(xì)胞的一個(gè)亞群,SCFA誘導(dǎo)募集的Th17細(xì)胞可在肺結(jié)核患者機(jī)體免疫中起到防御的作用[53-55]。近年來研究證明,Th17細(xì)胞及細(xì)胞因子IL-17可參與Th1/Th2細(xì)胞因子功能調(diào)節(jié)過程,在自身免疫性疾病、抗胞內(nèi)菌感染等方面有重要作用。SCFA可促進(jìn)肺內(nèi)皮細(xì)胞趨化因子配體20(CCL20)的表達(dá)增加,然后CCL20通過受體6促進(jìn)Th17細(xì)胞募集進(jìn)入肺部[56]。Th17細(xì)胞有利于形成結(jié)核保護(hù)性免疫,并加速M(fèi)TB的再次免疫應(yīng)答,促進(jìn)中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和Th1細(xì)胞聚集到感染部位,進(jìn)而清除MTB,并參與機(jī)體免疫應(yīng)答控制感染過程[57]。

Treg細(xì)胞是一種抑炎細(xì)胞,是CD4+T細(xì)胞的另外一個(gè)亞群,通過分泌抑制性細(xì)胞因子(IL-2、IL-4、IL-8、IL-10和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β)維持免疫穩(wěn)態(tài)[58],抑制肺結(jié)核并發(fā)的炎癥反應(yīng)。研究表明,丁酸鹽可以通過激活表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子Foxp3的表達(dá)或通過抑制組蛋白去乙酰化酶的活性來促進(jìn)初始T細(xì)胞分化為Treg 細(xì)胞[59-61]。再者,丁酸鹽與G蛋白偶聯(lián)受體相互作用時(shí),會(huì)刺激樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌更多的IL-10[62],并且巨噬細(xì)胞可顯示出更高的誘導(dǎo)T細(xì)胞分化為Treg細(xì)胞的能力[25,27],Treg細(xì)胞可以有效抑制肺結(jié)核并發(fā)炎癥過程的發(fā)生。

SCFA是腸道菌群有益作用的關(guān)鍵介質(zhì)。SCFA 還通過與腸黏膜屏障功能、葡萄糖穩(wěn)態(tài)、免疫調(diào)節(jié)、食欲調(diào)節(jié)、肥胖相關(guān)的許多組織特異性機(jī)制直接調(diào)節(jié)宿主健康。與肺結(jié)核相關(guān)方面,SCFA可以通過增強(qiáng)腸黏膜屏障的保護(hù)作用來降低MTB的易感性,也可以通過調(diào)節(jié)結(jié)核病患者的免疫系統(tǒng)來抑制MTB的增殖和肺結(jié)核并發(fā)炎癥的產(chǎn)生。

四、SCFA的抗結(jié)核思路

隨著肺結(jié)核耐藥性的增強(qiáng)及抗結(jié)核藥物會(huì)使患者產(chǎn)生不同程度的不良反應(yīng),因此,需要提出一種新的抗結(jié)核治療方法?；诜?腸軸理論,通過調(diào)節(jié)腸道菌群中SCFA產(chǎn)生菌的數(shù)量,提高SCFA的豐度,從而對(duì)預(yù)防、輔助治療或者治療肺結(jié)核產(chǎn)生積極的作用。目前,提高SCFA豐度的方法主要有:(1)生活中自行調(diào)整飲食結(jié)構(gòu);(2)采用口服益生菌、益生元/合成元及糞菌移植的微生物療法;(3)褪黑素、某些中藥成分亦具有提高SCFA豐度的作用。

(一)調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)

飲食結(jié)構(gòu)直接影響肺結(jié)核患者營(yíng)養(yǎng)狀況,而且營(yíng)養(yǎng)不良者更容易感染肺結(jié)核。研究表明,肺結(jié)核患者維生素C和鋅的攝入不足與肺結(jié)核治療失敗率相關(guān)[63]。Bhargava等[64]的社會(huì)醫(yī)學(xué)調(diào)研發(fā)現(xiàn),與罹患活動(dòng)性結(jié)核病的父母一起生活的兒童在得到充分的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充后,結(jié)核病發(fā)病率降低了。也有研究發(fā)現(xiàn),體質(zhì)量指數(shù)與結(jié)核病發(fā)病率之間存在指數(shù)關(guān)系[65-66]。低BMI組的新發(fā)肺結(jié)核發(fā)病率是正常BMI組的12倍[67]。

SCFA的生產(chǎn)底物主要為膳食纖維、抗性淀粉、低聚糖,飲食結(jié)構(gòu)可直接影響SCFA的豐度,進(jìn)而影響肺結(jié)核的發(fā)病率和治療效果。膳食纖維攝入不足可能會(huì)增加對(duì)炎癥性疾病的易感性[68],而多攝入富含膳食纖維的蔬菜、水果及粗糧可緩解肺結(jié)核的癥狀。Yang等[69]給仔豬喂食高脂高纖維飲食后發(fā)現(xiàn),其代謝產(chǎn)物SCFA明顯增加,且高脂高纖維飲食可以減少肺部損傷,促進(jìn)肺功能恢復(fù)。

部分研究表明,茶葉可增加腸道中SCFA的豐度。葉穎等[70]發(fā)現(xiàn)六堡茶水提取物能顯著增加大鼠腸道中的丙酸和丁酸含量,對(duì)兩種SCFA的促進(jìn)率分別達(dá)到了24.81%和23.03%。Gao等[71]發(fā)現(xiàn)紅茶可以增加Sprague-Dawley大鼠腸道菌群的α-多樣性,調(diào)節(jié)了β-多樣性,增加SCFA的豐度,增強(qiáng)腸屏障功能。

(二)微生物療法

近年來,廣譜抗生素如異煙肼(INH)、利福平(RFP)、吡嗪酰胺(PZA)、乙胺丁醇(EMB)等已經(jīng)被成功用于肺結(jié)核的治療。然而,藥物不良反應(yīng)及肺結(jié)核耐藥性增強(qiáng)使得通過廣譜抗生素治療肺結(jié)核仍然具有很強(qiáng)的局限性[72]。因此,越來越多的學(xué)者提出采用微生物療法輔助治療肺結(jié)核。微生物療法是近年來在微生物與機(jī)體生理病理相關(guān)性研究基礎(chǔ)上發(fā)展而來的一種新型疾病治療方法,目前在糖尿病[73]和腫瘤[74-75]的治療方面取得了一定的進(jìn)展。目前,常見的微生物療法有:口服益生菌、口服益生元/合成元和糞菌移植。

1.口服益生菌:口服益生菌治療即讓患者口服活或死的單個(gè)或多個(gè)菌株,當(dāng)補(bǔ)充的數(shù)量足夠時(shí),即可起到治療肺結(jié)核的作用。研究表明,由于抗生素治療造成的肺結(jié)核患者腸道微生態(tài)失調(diào),可在益生菌干預(yù)兩周后趨于正常[76],且益生菌輔助治療可以明顯減少M(fèi)TB的定植[77]。此外,研究人員通過小鼠實(shí)驗(yàn)證明了補(bǔ)充乳桿菌可以在一定程度上降低肺結(jié)核帶來的肝損傷[78],也保護(hù)了胃腸道黏膜,且具有一定的抵抗病原菌感染的能力[79]。Yoon等[80]從泡菜中分離出來一種乳酸葡萄球菌(Pediococcus acidilactici PMC202),該益生菌具有抗肺結(jié)核的作用。

2.口服益生元/合成元:益生元指的是某些不被消化或者難以消化的食物殘?jiān)?其可以定向刺激某些益生菌的產(chǎn)生。合成元指的是益生元和益生菌的組合物,兩者可以協(xié)同對(duì)機(jī)體發(fā)揮作用[81]。研究表明,相比于單獨(dú)使用益生菌或者益生元,合成元具有更好的調(diào)節(jié)腸道菌群的效果[82]。然而,益生菌、益生元/合成元調(diào)節(jié)腸道菌群的作用機(jī)制及治療效果是否與使用劑量、菌種比例、益生菌和益生元比例相關(guān)等問題還需要進(jìn)一步探究。

3.糞菌移植:糞菌移植是指將健康供者的糞便放入患者的胃腸道,調(diào)節(jié)患者腸道微生態(tài),從而治療疾病的一種新型治療技術(shù)[83]。具體來說,糞菌移植的核心意義是從健康人或動(dòng)物的糞便中經(jīng)過篩選、離心、過濾等步驟,提取有益的微生物群,移植到相應(yīng)受體的胃腸道中,從而重塑受體的腸道微生態(tài)并使其正常發(fā)揮作用,進(jìn)而預(yù)防或治療肺結(jié)核[84]。糞菌移植已成功應(yīng)用于腸道疾病的治療,包括腸易激綜合征、艱難梭菌感染、結(jié)腸癌等[85-87]。特別是艱難梭菌感染的治愈率高達(dá)90%,且較少產(chǎn)生不良反應(yīng)。糞菌移植是目前公認(rèn)的一種安全有效、不良反應(yīng)少的治療方法,且每個(gè)受體均可在短時(shí)間內(nèi)成功定植健康腸道菌群。但是單次糞菌移植后受體的菌群維持時(shí)間一般為3～6個(gè)月,因此在部分菌群消失后需對(duì)受體再次進(jìn)行糞菌移植[88-89]。鑒于個(gè)體差異性和菌群存活時(shí)間等問題,需要在糞菌移植后,對(duì)受體進(jìn)行長(zhǎng)期的臨床治療效果監(jiān)測(cè),以合理地確定再次糞菌移植的時(shí)間。糞菌移植理論上可以應(yīng)用于臨床肺結(jié)核的治療,但相關(guān)應(yīng)用方法及安全性仍需進(jìn)一步討論。

(三)褪黑素及某些中藥成分

褪黑素可以改善動(dòng)物和人類的脂質(zhì)代謝和腸道菌群。小鼠口服補(bǔ)充褪黑素后,緩解了其脂質(zhì)積累,并改善了其腸道菌群失調(diào),包括腸道菌群多樣性、擬桿菌屬和Alistipes的相對(duì)豐度。在高脂肪飲食喂養(yǎng)的小鼠中,SCFA減少,而褪黑素治療后,則提高了乙酸的產(chǎn)生。且相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn),乙酸的產(chǎn)生與擬桿菌類和Alistipes的相對(duì)豐度之間存在明顯相關(guān)性[90-91]。

某些中藥成分被證明可以提高SCFA的豐度。大鼠實(shí)驗(yàn)表明,女貞子可增加乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽的濃度[92];杜仲葉可增加腸道厚壁菌門和其他SCFA產(chǎn)生菌的豐度,增加乙酸和異丁酸的生成量[93];葛根可提高SCFA水平和修復(fù)腸黏膜完整性[94];黃連可提高丁酸鹽產(chǎn)生菌的豐度[95];淫羊藿可提高普雷沃菌屬和擬桿菌屬的豐度,從而提高SCFA的豐度[96];刺桐皮可提高乙酸鹽和丁酸鹽的豐度[97]。

五、小結(jié)與展望

綜上所述,SCFA作為腸道菌群的代謝產(chǎn)物與肺結(jié)核密切相關(guān),在其發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要的作用。肺結(jié)核導(dǎo)致SCFA豐度降低,進(jìn)而影響宿主免疫系統(tǒng)和炎癥因子的反應(yīng);而宿主免疫系統(tǒng)失調(diào)和炎癥因子紊亂則會(huì)促進(jìn)肺結(jié)核的發(fā)生和發(fā)展。然而,目前SCFA參與調(diào)節(jié)肺結(jié)核的作用機(jī)制尚不明確,且相關(guān)微生物療法的治療過程、作用機(jī)制和治療效果也尚待進(jìn)一步研究。因此,加強(qiáng)SCFA參與調(diào)節(jié)肺結(jié)核的作用機(jī)制研究,探究不同種類和豐度的SCFA對(duì)肺結(jié)核轉(zhuǎn)歸的影響,可為微生物療法在肺結(jié)核中的成功應(yīng)用提供理論依據(jù),從而解決傳統(tǒng)藥物不良反應(yīng)和MTB耐藥性的問題。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)張曉萌:文獻(xiàn)檢索、資料收集整理和文稿撰寫;李敏、柴英輝和周靜:資料收集整理、文稿修訂和編輯;雷紅:確定研究主題、項(xiàng)目分析、資金支持、文稿修訂、審核和編輯