鄭銳 趙明銳 楊遠(yuǎn)征

結(jié)核病長久以來一直給全球的公共健康安全帶來嚴(yán)重威脅。2022年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)公布的數(shù)據(jù)顯示,結(jié)核分枝桿菌耐藥的形勢嚴(yán)峻[1]。我國是肺結(jié)核高負(fù)擔(dān)國家,耐藥肺結(jié)核總體負(fù)擔(dān)重[2],在耐藥肺結(jié)核中,耐多藥肺結(jié)核(multidrug-resistant pulmonary tuberculosis, MDR-PTB)是指至少同時對異煙肼、利福平耐藥的結(jié)核分枝桿菌感染人體肺部導(dǎo)致的疾病。MDR-PTB是患者治療失敗,致殘致死的重要原因。環(huán)絲氨酸(cycloserine,Cs)是20世紀(jì)50年代發(fā)現(xiàn)的一種廣譜抗生素,能干擾結(jié)核分枝桿菌細(xì)胞壁的生物合成,臨床上應(yīng)用于結(jié)核病的治療,之后由于異煙肼等一線抗結(jié)核藥物的推薦使用,Cs在肺結(jié)核的治療中逐漸被邊緣化[3]。研究顯示,Cs在人體中具有組織穿透力強(qiáng)、耐藥率低、不易發(fā)生交叉耐藥及肝毒性小等優(yōu)勢[4-6]。Cs在2011年被WHO列為MDR-TB治療的二線抗結(jié)核藥物[7],在這之前我國曾有數(shù)十年的時間未常規(guī)使用Cs進(jìn)行抗結(jié)核治療,可能具有較高的藥物敏感性。Cs的不良反應(yīng)最常見為中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和精神障礙,比其他抗結(jié)核藥物的精神神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率高,如頭暈、頭痛、驚厥、抑郁、焦慮等神經(jīng)和精神系統(tǒng)癥狀,嚴(yán)重者甚至?xí)霈F(xiàn)意識障礙、抽搐及自殘自殺[8]。為進(jìn)一步探討含Cs的方案是否可明顯提高我國MDR-PTB患者治療成功率及不良反應(yīng)的發(fā)生情況,有必要對Cs的臨床療效和安全性進(jìn)行Meta分析。筆者通過檢索多個數(shù)據(jù)庫,收集了2011年以來中國多名研究者對含Cs不同方案抗MDR-PTB治療的隨機(jī)對照試驗(RCT),綜合評價含Cs抗結(jié)核治療方案在我國應(yīng)用的治療效果和安全性,從循證醫(yī)學(xué)的角度為MDR-PTB的治療提供依據(jù)。

資料和方法

一、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.納入標(biāo)準(zhǔn):(1)研究類型:含Cs治療方案對確診MDR-PTB病例的RCT文獻(xiàn),語言限定為中、英文,是否采用盲法不限。(2)研究對象:中國MDR-PTB確診患者,年齡、性別、民族及患病時間不限。(3)干預(yù)措施和對比:根據(jù)可進(jìn)行數(shù)據(jù)合并的現(xiàn)有研究設(shè)計文獻(xiàn)類型,提取符合下列研究組的數(shù)據(jù):①Cs+常規(guī)治療對比常規(guī)治療組;②胸腺肽+Cs+常規(guī)治療對比常規(guī)治療組;③Cs+常規(guī)治療對比乙胺丁醇+常規(guī)治療組;④Cs+常規(guī)治療對比對氨基水楊酸+常規(guī)治療組。(4)結(jié)局:主要結(jié)局指標(biāo)為治療效果,次要結(jié)局指標(biāo)為精神神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2.排除標(biāo)準(zhǔn):(1)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。(2)兩組中除對比藥物外,其余藥物使用不一致的文獻(xiàn)。(3)無法提取數(shù)據(jù)的論文。(4)重復(fù)使用的數(shù)據(jù)。(5)無法獲取主要結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)。(6)已明確是偽隨機(jī)分配方法的文獻(xiàn)。(7)未正式發(fā)表的會議論文。

二、文獻(xiàn)檢索策略

由2名研究者獨(dú)立檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、PubMed、Cochrane Library、Embase,檢索時間為2011年1月至2022年9月。中文檢索詞包括:耐多藥肺結(jié)核、耐藥肺結(jié)核、肺結(jié)核耐藥、耐藥結(jié)核、耐多藥結(jié)核、環(huán)絲氨酸、隨機(jī)對照試驗、隨機(jī)對照研究等。英文檢索詞包括:MDR-TB、Multidrug-resistant tuberculosis、Tuberculosis, Multidrug resistant、Tuberculosis, MDR、MDR tuberculosis、Tuberculosis, Multi-drug resistant、Multi-drug resistant tuberculosis、Tuberculosis, Multi drug resistant、Tuberculosis, drug-resistant、Drug-resistant tuberculosis、Tuberculosis, drug resistant、Randaomized controlled trial、Cycloserine、R-4-Amino-3-isoxazolidinone、Seromycin等,采用主題詞結(jié)合自由詞的方式進(jìn)行檢索,或單用主題詞或自由詞進(jìn)行檢索,確保檢索文獻(xiàn)的完整性。另外,通過查找研究的參考文獻(xiàn),以“滾雪球”的方式補(bǔ)充獲得符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。

三、文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取

1.基本信息:包括第一作者,發(fā)表時間,樣本量。

2.治療措施:最長用藥時間或觀察時間,抗結(jié)核藥物名稱,聯(lián)合用藥方案。

3.觀察指標(biāo):主要指標(biāo)包括痰菌陰轉(zhuǎn)例數(shù)、病灶縮小例數(shù)、空洞閉合例數(shù)等。次要指標(biāo)為精神神經(jīng)系統(tǒng)癥狀發(fā)生例數(shù)。

四、納入研究偏倚風(fēng)險評估

2名研究者采用Cochrane 5.1.0偏倚風(fēng)險評估工具對納入文獻(xiàn)質(zhì)量參照項目進(jìn)行獨(dú)立評價,分為“低風(fēng)險” “不清楚”及“高風(fēng)險”。當(dāng)2名研究者意見不一致時由第3名經(jīng)驗豐富的研究者決定。

五、統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用Stata 17.0 MP軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析并繪制森林圖,對計數(shù)資料采用相對危險度[RR(95%CI)]描述。以P值和I2值作為檢驗標(biāo)準(zhǔn)評價異質(zhì)性大小。若I2≤50%、P≥0.05,表示各研究間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性較小,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;若I2>50%、P<0.05,則表示異質(zhì)性較明顯,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。使用Stata軟件畫漏斗圖及通過Egger法檢驗發(fā)表偏倚,必要時應(yīng)用剪補(bǔ)法觀察偏倚情況。在統(tǒng)計結(jié)果上,應(yīng)用逐一剔除法和(或)改變模型法進(jìn)一步論證研究結(jié)果是否穩(wěn)定可靠。

結(jié) 果

一、文獻(xiàn)篩選流程

按照上述檢索詞和研究設(shè)計的類型在不同數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行檢索,共獲得相關(guān)文獻(xiàn)125篇,去除重復(fù)文獻(xiàn)后獲得94篇,經(jīng)初步閱讀標(biāo)題、摘要后剔除文獻(xiàn)30篇,再經(jīng)閱讀全文后剔除文獻(xiàn)29篇,最終根據(jù)主要結(jié)局指標(biāo)共納入35篇[9-43],其中含次要結(jié)局指標(biāo)20項,文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

二、納入文獻(xiàn)的基本特征

納入患者2771例,納入研究的基本特征見表1。將主要結(jié)局指標(biāo)按對照研究設(shè)計的不同分組如下。

表1 納入Meta分析文獻(xiàn)的基本特征

1.A組[9-23]:Cs+常規(guī)治療對比常規(guī)治療組15篇,共1128例研究對象,其中,試驗組565例,對照組563例。

2.B組[24-33]:Cs+胸腺肽+常規(guī)治療對比常規(guī)治療組10篇,共791例研究對象,其中,試驗組400例,對照組391例。

3.C組[34-38]:Cs+常規(guī)治療對比對氨基水楊酸+常規(guī)治療組5篇,共433例研究對象,其中,試驗組219例,對照組214例。

4.D組[39-43]:Cs+常規(guī)治療對比乙胺丁醇+常規(guī)治療組5篇,共419例研究對象,其中,試驗組211例,對照組208例。

三、納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價

應(yīng)用Cochrane提供的偏倚風(fēng)險評估工具,按隨機(jī)序列生成、分配隱藏、實施者與參與者雙盲、結(jié)局評估中的盲法、不全的結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)、選擇性發(fā)表其他偏倚用于列入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價,見圖2。納入的文獻(xiàn)有19篇報告隨機(jī)序列生成方法,有1篇具體說明了分配隱藏和雙盲,沒有文獻(xiàn)闡述結(jié)局評估的盲法,每篇文獻(xiàn)主要結(jié)局的數(shù)據(jù)完整及無選擇報道結(jié)局的依據(jù),其他偏倚風(fēng)險的來源不清楚,納入文獻(xiàn)的質(zhì)量總體為中等。

圖2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價和偏倚風(fēng)險評估

四、Meta分析結(jié)果

1.主要結(jié)局指標(biāo)效應(yīng)值合并結(jié)果:(1)將所有文獻(xiàn)進(jìn)行效應(yīng)值合并,共35篇RCT研究文獻(xiàn),共2771例患者,若文獻(xiàn)作者采取2種及以上評估指標(biāo)出現(xiàn)不一致時,因各指標(biāo)均能真實反映治療效果,故取好轉(zhuǎn)人數(shù)較多者作為療效指標(biāo)。結(jié)果顯示,加用Cs的試驗組治療MDR-PTB患者的治療效果與對照組的治療效果在統(tǒng)計學(xué)上提示有明顯優(yōu)勢。P=0.996,I2=0.00,采用固定效應(yīng)模型,RR(95%CI)=2.191(1.847～2.599),Z=9.01,P<0.001,表明相比不含Cs的治療組,含Cs對MDR-PTB的治療效果更好(圖3)。(2)按不同文獻(xiàn)描述判斷好轉(zhuǎn)可合并效應(yīng)量的主要指標(biāo),即:痰菌陰轉(zhuǎn)情況、病灶變化情況和空洞閉合情況進(jìn)行亞組分析,結(jié)果見表2,顯示經(jīng)Cs治療組疾病改善情況均較好。(3)敏感度分析:用逐一剔除法評估納入的每篇文獻(xiàn)的影響(圖4),結(jié)果顯示,逐一排除文獻(xiàn)后剩余文獻(xiàn)合并的情況較穩(wěn)定。用改變合并模型法繼續(xù)評估結(jié)果穩(wěn)定性,更換隨機(jī)效應(yīng)模型對數(shù)據(jù)進(jìn)行合并對比,合并結(jié)果為RR(95%CI)=2.191(1.847～2.599),結(jié)果與固定效應(yīng)模型完全一致。以上2種方法均驗證了數(shù)據(jù)合并結(jié)果可靠,可以被接受。

表2 主要結(jié)局指標(biāo)亞組分析

圖3 主要結(jié)局指標(biāo)效應(yīng)值合并結(jié)果

圖4 主要結(jié)局指標(biāo)敏感度分析結(jié)果

2.不同研究類型的治療效應(yīng)值合并結(jié)果:對4種不同治療對比設(shè)計方案的文獻(xiàn)分別進(jìn)行效應(yīng)量的合并以得出更可靠的結(jié)論。4種含Cs的治療MDR-PTB方案對比不含Cs的治療方案效果均更好(表3)。

表3 四種研究設(shè)計方案治療情況的效應(yīng)量合并結(jié)果

3.評估Cs對MDR-PTB的療效的發(fā)表偏倚:漏斗圖散點(diǎn)分布不對稱(圖5),使用Egger檢驗定量評估發(fā)表偏倚,得出P<0.05,存在發(fā)表偏倚。進(jìn)一步使用剪補(bǔ)法檢驗發(fā)表偏倚,采用Linear法經(jīng)過6次迭代后,估計缺失的研究數(shù)目為11(圖6)。納入11篇虛擬研究的數(shù)據(jù)之后,重新對所有研究進(jìn)行Meta分析,結(jié)局并無發(fā)生逆轉(zhuǎn),合并結(jié)果穩(wěn)定。

圖5 主要結(jié)局指標(biāo)漏斗圖

圖6 主要結(jié)局指標(biāo)剪補(bǔ)法結(jié)果

4.次要結(jié)局指標(biāo)Meta分析結(jié)果:(1)由于胸腺肽本身可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,而乙胺丁醇及對氨基水楊酸該類不良反應(yīng)報道罕見。因此,對不良反應(yīng)的效應(yīng)值合并除去含胸腺肽的研究組[24-33]。A、C、D組中共20項研究報道了不良反應(yīng)發(fā)生率,共1577例患者,其中,異質(zhì)性檢驗顯示I2=46.90%,P=0.011,I2<50%,因此,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示,兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR(95%CI)=1.696(1.493～1.927),Z=8.13,P=0.000],見圖7。(2)評估Cs對MDR-PTB的安全性所納入的20篇文章結(jié)果發(fā)表的偏倚,漏斗圖散點(diǎn)分布不對稱(圖8),使用Egger檢驗定量評估發(fā)表偏倚,得出P<0.05,結(jié)果顯示存在發(fā)表偏倚。進(jìn)一步使用剪補(bǔ)法檢驗發(fā)表偏倚,校正后結(jié)果無添加虛擬剪補(bǔ)文獻(xiàn)(圖9),不影響合并結(jié)局。(3)使用逐一剔除法評估結(jié)果穩(wěn)定性,顯示結(jié)果可靠,可以被接受(圖10)。(4)對各文獻(xiàn)中描述是否對不良反應(yīng)的發(fā)生進(jìn)行干預(yù)分為3項亞組分析(表4),結(jié)果顯示是否應(yīng)用維生素B6來預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生的結(jié)果在本篇Meta分析中沒有意義,其他2項常用的安全性措施對預(yù)防精神神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)效果不明顯。

表4 不同干預(yù)措施對不良反應(yīng)發(fā)生情況影響的亞組分析

圖7 次要結(jié)局指標(biāo)效應(yīng)值合并結(jié)果

圖8 次要結(jié)局指標(biāo)漏斗圖

圖9 次要結(jié)局指標(biāo)剪補(bǔ)法結(jié)果

圖10 次要結(jié)局指標(biāo)敏感度分析結(jié)果

討 論

近年來,耐藥肺結(jié)核患者數(shù)量在我國一些地區(qū)之間有增加,為了提高治療效果、降低病亡率、指導(dǎo)臨床決策及用藥安全合理等,對此類患者治療應(yīng)用的抗結(jié)核藥物進(jìn)行更全面的研究以提供循證證據(jù),對我國的肺結(jié)核防治工作具有重要的意義。相關(guān)研究提示,含Cs方案使MDR-PTB治療成功率增加,病亡率下降[44],自2011年Cs被列為二線治療藥物后,我國醫(yī)務(wù)工作者開始將Cs加入到MDR-PTB的治療方案。Cs在我國有長期未使用的特點(diǎn),而此前未見Cs在MDR-PTB治療上的系統(tǒng)評價或薈萃分析,因此,本研究采用Meta分析進(jìn)行評價,以期為Cs在我國治療MDR-PTB上提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

本研究納入了35篇含Cs治療方案的RCT研究,主要結(jié)局指標(biāo)為治療效果,并按不同的療效指標(biāo)和不同用藥對比方案,對Cs治療MDR-PTB的效果進(jìn)行統(tǒng)計分析。各類型的研究和不同的好轉(zhuǎn)指標(biāo)合并效應(yīng)量均提示含Cs的方案效果更好,對MDR-PTB 的治療存在積極意義。

有調(diào)查顯示,我國MDR-PTB患者抑郁、焦慮程度要高于一般肺結(jié)核患者[45]。使用Cs可以誘發(fā)或加重一些精神神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)[46-47]。在觀察安全性的次要指標(biāo)方面,結(jié)果提示,含Cs治療方案更易出現(xiàn)精神神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,臨床工作者需要注意用藥安全。有數(shù)據(jù)支持Cs的劑量對不同體質(zhì)量個體監(jiān)測的血藥濃度不同,以此推斷根據(jù)體質(zhì)量調(diào)整Cs的用量應(yīng)可以改善精神神經(jīng)癥狀的發(fā)生[48]。有研究者發(fā)現(xiàn),維生素B6可轉(zhuǎn)化為5′-磷酸吡哆醛,可對抗Cs引起的精神神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)[49-50]。以上研究提示,用藥前對患者做好深入的風(fēng)險篩查評估,根據(jù)體質(zhì)量調(diào)整Cs劑量和預(yù)防性應(yīng)用維生素B6理應(yīng)可以減少其精神神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生,但亞組分析結(jié)果并不支持上述假設(shè),且部分亞組出現(xiàn)了合并數(shù)據(jù)無意義的現(xiàn)象,表明在如何更科學(xué)安全地使用Cs方面還需更多、更深入的研究。

本次研究存在一定的局限性:(1)一些研究類型的文獻(xiàn)數(shù)量不具備效應(yīng)量合并條件,沒有被納入。(2)對于主要結(jié)局指標(biāo)中部分研究組納入的文獻(xiàn)可能存在隨機(jī)序列生成、是否應(yīng)用雙盲、結(jié)局評估中的盲法實施和其他未知的偏倚。(3)不同文獻(xiàn)中對患者的最長觀察時間、用藥方案、年齡及患病時間等存在差異。

綜上所述,含Cs方案在我國用于MDR-PTB治療的療效較好,Meta分析提示治療效應(yīng)量合并的結(jié)果可靠,但要重視不良反應(yīng)的發(fā)生情況。本文的結(jié)果存在偏倚,說明Cs在我國的實際應(yīng)用仍有待更多設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)?shù)亩嘀行难芯縼碇С?并由此可見對含Cs方案治療MDR-PTB的臨床研究尚存可發(fā)掘的空間。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)鄭銳:資料收集、文獻(xiàn)篩選、質(zhì)量評價、數(shù)據(jù)分析解釋、論文撰寫與修改;趙明銳:資料收集、文獻(xiàn)篩選、質(zhì)量評價;楊遠(yuǎn)征:研究設(shè)計、論文修改、解釋數(shù)據(jù)