劉佳惠　袁雪嬌　黃艷　陳楠

摘要：一氧化氮（NO ）作為一種內(nèi)源性氣體信使分子，能夠?qū)Χ喾N生理學(xué)功能進(jìn)行調(diào)控.低濃度的 NO 可以調(diào)節(jié)平滑肌，維持鐵穩(wěn)態(tài)和介導(dǎo)神經(jīng)傳遞等；高濃度的 NO 可以提供一種防御機(jī)制.廣泛的生理學(xué)功能使 NO 成為熱門的治療性氣體分子.現(xiàn)有的 NO 供體往往存在半衰期短、釋放不受控、缺乏靶向性等問(wèn)題，限制了其進(jìn)一步的應(yīng)用.隨著納米技術(shù)的發(fā)展，研究者們合成了一系列能夠可控釋放 NO 的納米材料，使其能夠在治療部位精確釋放，并應(yīng)用于多個(gè)生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域.文章總結(jié)了 NO 供體種類，對(duì)常見(jiàn)的 NO 納米載體的特性進(jìn)行了分類介紹，并概述了 NO 控釋納米藥物在治療心血管疾病和腫瘤治療等生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的最新研究進(jìn)展，對(duì)該領(lǐng)域面臨的挑戰(zhàn)和發(fā)展前景進(jìn)行了討論.

關(guān)鍵詞：一氧化氮（NO ）；NO 供體；納米材料；可控釋放；NO 釋放納米藥物

中圖分類號(hào)：Q 26；O 613.6? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A?? 文章編號(hào)：1000-5137（2023）01-0101-09

Nanomaterials with controllable release of nitric oxide and their biomedical applications

LIU Jiahui?，YUAN? Xuejiao?，HUANG? Yan，CHEN? Nan*

（College of Chemistry and Materials Science，Shanghai Normal University，Shanghai 200234，China）

Abstract：Nitric oxide（ NO ） is an endogenous gas messenger molecule that can regulate a variety of physiological functions . NO inlow concentration can regulate smooth muscle，maintain iron homeostasis，and mediate neurotransmission. High concentrations of NO can provide a defense mechanism. Important physiological functions make NO a hot therapeutic gas molecule in the field of biomedicine. However，existing NO donors have limitations such as poor stability，uncontrolled release，and lack of targeting，which limit their further application. With the development of nanotechnology，researchers have synthesized a series of nanomaterials that can release NO in a controlled manner and applied them in the field of biomedicine . This review introduces the types of NO donors and the characteristics of common NO nanocarriers. Then，the applications of these NO?releasing nanomaterials in biomedical fields， such as treatment of cardiovascular diseases and tumor treatment，are summarized. Finally，the challenges and prospects in this field are discussed.

Key words：nitric oxide（ NO ）；NO donor；nanomaterials；controlled release；NO-releasing nanodrugs

0 引言

1980年，IGNARRO 等[1-3]發(fā)現(xiàn)一氧化氮（NO ）可作為內(nèi)皮衍生的舒張因子.此后，研究者們發(fā)現(xiàn) NO 在心血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)等組織器官中介導(dǎo)多個(gè)生理學(xué)過(guò)程.因此，基于 NO 的氣體療法作為一種新興的、有前途的治療方法，在多種病理性疾病的治療中受到日益廣泛的關(guān)注.眾所周知，NO 的治療效果主要取決于其劑量、暴露時(shí)間和釋放部位.然而，NO 氣體半衰期短，且常見(jiàn)的 NO 供體往往缺乏靶向能力和控制釋放能力，導(dǎo)致其治療效果有限和有潛在的毒副作用[4-5].

納米材料具有顆粒小、比表面積大、表面反應(yīng)活性高、活性中心多和生物相容性良好等優(yōu)點(diǎn)，已經(jīng)在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用，并展現(xiàn)出強(qiáng)大的應(yīng)用潛力.納米材料可通過(guò)吸附、封裝或共價(jià)連接等方式實(shí)現(xiàn)對(duì)于 NO 或 NO 供體的載帶[6-7].因此，研究者們嘗試將多種納米材料作為 NO 的運(yùn)輸載體，延長(zhǎng) NO 氣體的半衰期，實(shí)現(xiàn) NO 的控制釋放，減少 NO 藥物對(duì)正常組織的毒副作用.此外，使用納米平臺(tái)還可以輕松實(shí)現(xiàn) NO 與其他療法（如化療和光動(dòng)力療法等）的協(xié)同治療.本文作者主要概述了常見(jiàn)的外源性 NO 供體、能夠?qū)崿F(xiàn) NO 供體載帶和可控釋放的納米材料，以及它們?cè)谏镝t(yī)學(xué)方面的應(yīng)用.

1 NO 納米釋放平臺(tái)

1.1? NO 供體及 NO 的產(chǎn)生機(jī)理

為了滿足控制釋放 NO 的需要，許多工作都集中在 NO 供體的合成上.主要的外源性 NO 供體包括：有機(jī)亞硝酸鹽（RONO2）、亞硝胺、亞硝基硫醇（RSNOs ）、偶氮二醇烯鹽類（NONOates ）、硝基苯類（PhNO2）和金屬亞硝?；衔锏萚8-9].光、熱、pH 值或酶活性等因素可觸發(fā) NO 從供體分子中的釋放.并且，NO 供體與酸、堿、金屬或硫醇在不同途徑下的化學(xué)反應(yīng)也可釋放 NO[9] ，如圖1所示.眾多 NO 供體中， RSNOs 和NONOates可以在生理介質(zhì)中自發(fā)釋放 NO，因此成為了生物學(xué)應(yīng)用中最廣泛使用的 NO 供體系統(tǒng)[9].

1.2? NO 運(yùn)輸載體

1.2.1 無(wú)機(jī)納米材料

多種無(wú)機(jī)納米材料，如上轉(zhuǎn)換納米粒子（UCNPs ）、介孔二氧化硅納米顆粒（MSNs ）、金屬有機(jī)框架（ MOFs ）等，均已被嘗試用作 NO 控釋納米載體的構(gòu)建.

UCNPs 是一類極具前途的光學(xué)材料，它能將近紅外（NIR ）光有效地轉(zhuǎn)換為光活化所需的可見(jiàn)光或紫外光，這一特性使得 UCNPs 成為光觸發(fā) NO 釋放的理想載體[10].TAN 等[11]合成了油酸封端的鉺鐿共摻雜四氟釔鈉上轉(zhuǎn)化納米粒子（NaYF4︰ YB，Er UCNPs ），在 N-羥基丁二酰亞胺的輔助下與殼聚糖（CS ）進(jìn)行偶聯(lián)，得到UCNPs@CS.在水溶液中，利用疏水作用將阿霉素（DOX ）包裹，并通過(guò)靜電作用和 NO 供體陸森黑鹽（[NH4][ Fe4S3（ NO ）7]，RBS ）偶聯(lián)得到UCNPs （ DOX ）@CS-RBS 復(fù)合物.在 UCNPs（ DOX ）@CS-RBS 納米球中，UCNPs 將 NIR 光轉(zhuǎn)化為可見(jiàn)光，敏化附著的 RBS 釋放 NO.此外，油?；瘹ぞ厶擎湆?duì)環(huán)境 pH 值的變化很敏感.在低 pH 值下，質(zhì)子化的胺基增加了油酰基-殼聚糖鏈之間的電荷斥力.隨著鏈的擴(kuò)張，可以釋放出包裹的 DOX.因此，該工作構(gòu)建的 UCNPs（ DOX ）@CS-RBS 納米球能實(shí)現(xiàn)劑量可控的 NO 生成與 pH 響應(yīng)性的抗腫瘤藥物釋放.

MSNs 因其均勻可調(diào)的介孔孔徑、穩(wěn)定的骨架結(jié)構(gòu)、大的比表面積、易表面修飾和良好的生物相容性等優(yōu)點(diǎn)而受到廣泛關(guān)注.得益于其獨(dú)特的孔結(jié)構(gòu)，NO 供體分子可以裝載到 MSN 載體中[8].SOTO 等[12]利用十六烷基三甲基溴化銨（CTAB ）與氨基硅烷在水溶液中發(fā)生離子交換反應(yīng)，制備了多種尺寸可控的、單分散的胺功能化介孔二氧化硅納米顆粒（AEAP3-Modified MSNs ）.AEAP3-Modified MSNs 通過(guò)表面和孔結(jié)構(gòu)吸附仲胺，被轉(zhuǎn)化為 N-偶氮二酸酯基團(tuán)，從而產(chǎn)生 NO.該工作實(shí)現(xiàn)了對(duì) MSNs 顆粒大小和 NO 釋放能力（即 NO 持續(xù)釋放時(shí)間1～33 h，總 NO 存儲(chǔ)0.4～1.5μmol ·mg-1）的自主控制，比傳統(tǒng)的共縮合和接枝方法更具優(yōu)勢(shì).

金屬有機(jī)框架（MOFs ）是一類由有機(jī)配體連接金屬節(jié)點(diǎn)而形成的多孔材料，與傳統(tǒng)的無(wú)機(jī)多孔材料相比，具有可裁剪的超高孔隙率、高比表面積和多種骨架組成等優(yōu)點(diǎn)[13].XIA 等[14]以鋯為金屬離子、（4-羧基苯基）卟啉（TCPP ）為有機(jī)配體合成了多孔卟啉 MOFs 納米粒子.在 MOFs 中封裝 NO 供體尼可地爾（Nic ），表面通過(guò)靜電吸附修飾透明質(zhì)酸（HA ），構(gòu)建了一種谷胱甘肽（GSH ）響應(yīng)型的納米 NO 釋放系統(tǒng) Nic-MOF@HA. HA 可用于靶向腫瘤細(xì)胞表面過(guò)表達(dá)的 CD-44受體，并被透明質(zhì)酸酶（HAase ）降解，使得 MOFs 中的 Nic 釋放出來(lái)，與腫瘤部位高濃度的 GSH 發(fā)生反應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤部位 NO 氣體的生成和 GSH 消耗.在激光照射條件下，卟啉基 MOFs 能夠?qū)⒅車难醴肿愚D(zhuǎn)化為活性氧（ROS ）分子，而 GSH 的消耗和 NO 的產(chǎn)生則進(jìn)一步放大了 ROS 細(xì)胞毒性.Nic-MOF@HA 納米復(fù)合物將 NO 氣體療法與光動(dòng)力學(xué)治療（ PDT ）效應(yīng)相結(jié)合，進(jìn)一步導(dǎo)致 ROS 的顯著增加，增強(qiáng)了 PDT 的療效.

1.2.2 有機(jī)納米材料

用做 NO 和 NO 供體載帶和遞送的有機(jī)納米載體主要包括脂質(zhì)體、聚合物、水凝膠等.

脂質(zhì)體是具有雙層結(jié)構(gòu)的封閉囊泡，具有良好的生物相容性，可以有效地包裹各種藥物和氣體分子[15].SUCHYTA 等[16]通過(guò)改變 NO 供體的分子結(jié)構(gòu)（即胺前體分別為 PROLI，DEA，PAPA 或 SPER）和磷脂組成來(lái)調(diào)節(jié) NO從偶氮二醇烯鹽包封的脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)中釋放的特性（如半衰期和總儲(chǔ)存量等）.與游離的、未封裝的 NO 供體相比，脂質(zhì)體可以顯著增強(qiáng) NO 供體的穩(wěn)定性，提高 NO 對(duì)腫瘤細(xì)胞的毒性.動(dòng)力學(xué)測(cè)定的結(jié)果表明，NO 釋放型脂質(zhì)體中 NO 的釋放與 pH 值和磷脂表面積等因素均相關(guān)，且在不同的環(huán)境中（生理環(huán)境和蛋白質(zhì)環(huán)境）展現(xiàn)出不同的治療效果.

聚合物的合成工藝簡(jiǎn)單，其顆粒大小與官能團(tuán)數(shù)量易于控制，且具有高度單分散性和高負(fù)載能力，使其成為 NO 運(yùn)輸?shù)暮蜻x載體之一[6，17]. ROLIM 等[18]將 NO 供體 S-亞硝基谷胱甘肽（GSNO ）和銀納米粒子（AgNPs）引入到聚乙烯醇（PVA ）和聚乙二醇（PEG ）的聚合物固體膜中，得到的固體納米復(fù)合材料（PVA/PEG/GSNO/AgNPs）具有良好的抗微生物和抗腫瘤特性，如圖2所示.CHU 等[19]以順鉑前藥交聯(lián)劑單體（PTMA ）、NO 前藥單體（StNO ）和親水單體 N，N-二甲基丙烯酰胺（DMA ）為原料，采用一鍋法合成了雙前藥的支化多聚藥物 P（ DMA-co-PtMA-co-StNO ）.該材料在水相中可自組裝形成球形雞尾酒多聚前藥納米顆粒（CPN ），而當(dāng)其暴露于含有 GSH 的環(huán)境中時(shí)，可以同時(shí)釋放出 NO 和順鉑藥物.

水凝膠是一類具有特殊網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)、親水性極強(qiáng)的高分子材料，具有良好的生物相容性和延展性，因其特殊的吸水性質(zhì)和緩慢的釋放能力，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用，也是作為多種藥物載體的研究熱點(diǎn)之一[20].ZAHID 等[21]用無(wú)毒的正硅酸乙酯（TEOS ）作為交聯(lián)劑，將 CS 和 PVA 進(jìn)行交聯(lián)，再包裹 NO 供體 S-亞硝基-N-乙酰青霉胺（SNAP ），制備得到了 CS-PVA-SNAP 水凝膠.水凝膠具有良好的創(chuàng)面閉合能力，而 SNAP 釋放的 NO 具有促血管生成特性，可促進(jìn)燒傷和糖尿病患者慢性創(chuàng)面的血管生成，加快創(chuàng)面愈合，具有良好的應(yīng)用前景.

由于有機(jī)大分子納米材料更容易定制其分子結(jié)構(gòu)，并且通過(guò)設(shè)計(jì)合適的聚合物鏈，可以生物降解，過(guò)去在制備 NO 載體中很受歡迎.然而，賦予這些有機(jī)納米材料光感、電子或聲波等相關(guān)功能是相當(dāng)困難的.相比之下，無(wú)機(jī)材料在這方面比它們的有機(jī)對(duì)應(yīng)物具有先天優(yōu)勢(shì)，并且具有更穩(wěn)定的化學(xué)結(jié)構(gòu)，因此基于無(wú)機(jī)材料的 NO 輸送系統(tǒng)的研究越來(lái)越多.此外，研究者們還制備了多種復(fù)合響應(yīng)型納米材料[22]以結(jié)合上述無(wú)機(jī)和有機(jī)納米材料的優(yōu)點(diǎn)，載帶和遞送 NO 供體，從而實(shí)現(xiàn) NO 的持續(xù)、可調(diào)節(jié)的釋放，促進(jìn)其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用與發(fā)展.

2 NO 控釋納米材料的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用

大量研究結(jié)果已經(jīng)證明 NO 能夠影響不同的細(xì)胞學(xué)過(guò)程，并參與許多生理功能的調(diào)節(jié)，從心血管系統(tǒng)、神經(jīng)元功能到免疫系統(tǒng)功能等[3].因此，NO 氣體療法在多種疾病的治療中引發(fā)關(guān)注，但 NO 氣體自身的局限性容易導(dǎo)致治療效果有限和潛在的副作用.為了提高 NO 在特定部位的豐度，延長(zhǎng)其駐留時(shí)間并控制其釋放，研究人員開(kāi)發(fā)了多種納米藥物，用于控制 NO 的釋放.以下將對(duì)這類 NO 控釋納米材料在治療心血管疾病和腫瘤治療方面的應(yīng)用進(jìn)展分別加以介紹.

2.1 心血管疾病

血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的 NO，通過(guò)細(xì)胞膜迅速傳遞至血管平滑肌細(xì)胞，使平滑肌松弛，動(dòng)脈血管擴(kuò)張，從而調(diào)節(jié)血壓和血流分布.NO 可提高血管平滑肌細(xì)胞中的鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶的活性，導(dǎo)致環(huán)一磷酸鳥(niǎo)苷水平（CGMP ）升高，引發(fā)平滑肌細(xì)胞的松弛和血管的全面擴(kuò)張.當(dāng)內(nèi)皮受損或功能不正常時(shí)，NO 缺乏則會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化（AS ）、心力衰竭、高血壓、動(dòng)脈血栓形成障礙、冠心病和中風(fēng)等心血管疾病的發(fā)生[2].

DENG 等[23]設(shè)計(jì)了一種納米清掃器（BNN6@PDA@CREKA），用于高效的非藥物溶栓和預(yù)防血栓復(fù)發(fā).該納米清掃器由修飾了 CREKA 肽的多巴胺（PDA ）納米顆粒負(fù)載 NO 供體分子 N，N ′-二仲丁基-N， N ′-二硝基-1，4苯二胺（BNN6）組成.CREKA 肽能夠幫助該納米清掃器在血栓部位富集，在 NIR 光的照射下，由于 PDA的光熱性能，BNN6被激活，釋放 NO 氣體，作為推動(dòng)力深入血栓，導(dǎo)致特異性的機(jī)械溶栓和光熱溶栓.作為一種生物介質(zhì)，NO 的釋放還發(fā)揮了抗血小板黏附活性和血管擴(kuò)張能力，可以避免血栓的復(fù)發(fā).此外，細(xì)胞毒性和生物安全性研究表明，BNN6@PDA@CREKA 具有優(yōu)異的生物相容性和生物安全性.

NO 控釋材料還被嘗試應(yīng)用于治療 AS. WU 等[24]將β-環(huán)糊精（β-CD ）和 L-精氨酸（L-Arg）通過(guò)共價(jià)鍵合進(jìn)行自組裝，再負(fù)載金（Au ）納米粒子，制備了一種多功能的納米馬達(dá)（CD-LA-Au-aV ），針對(duì) AS 進(jìn)行治療.該納米馬達(dá)對(duì) AS位點(diǎn)的高 ROS 和 NIR 激光敏感.L-Arg 可與 ROS 和 NO 合成酶（NOS ）反應(yīng)，生成 NO，通過(guò)改善內(nèi)皮功能和減少氧化應(yīng)激，發(fā)揮抗 AS 的作用.此外，納米 Au的光熱轉(zhuǎn)換性能為納米馬達(dá)提供了額外的推動(dòng)力，能夠引導(dǎo)和推動(dòng)納米馬達(dá)聚集在斑塊處.NIR 激光照射和納米馬達(dá)釋放的 NO 可作為雙重驅(qū)動(dòng)力協(xié)同促進(jìn)其在斑塊中的聚集和滲透.這種納米馬達(dá)可以通過(guò)內(nèi)皮修復(fù)、脂質(zhì)清除和減少 ROS 等多種方式調(diào)節(jié) AS 的微環(huán)境，有望成為治療 AS 的潛在非藥物策略.最近，LI 等[25]利用血小板（PLT ）膜包覆 L-Arg 和γ-三氧化二鐵（γ-Fe2 O3）磁性納米顆粒，制備了一種仿生納米載體（PAMNs ），可以向血栓部位靶向輸送 L-Arg 和原位產(chǎn)生 NO，用于早期缺血性中風(fēng)的治療，如圖3所示.PAMNs 繼承了 PLT 膜的天然特性，在外加磁場(chǎng)的引導(dǎo)下能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)于缺血性卒中病變的快速靶向，原位產(chǎn)生的 NO 可以促進(jìn)血管擴(kuò)張、血流量恢復(fù)和卒中微血管的再灌流.PAMNs 提供了一種快速定位病變位置和重建受影響區(qū)域血管的方法.

2.2 腫瘤治療

NO 在腫瘤治療中的作用是多種多樣的，根據(jù)腫瘤細(xì)胞內(nèi) NO 的作用濃度和持續(xù)時(shí)間，NO 分別可以調(diào)控癌癥的發(fā)生、促進(jìn)腫瘤血管生成、控制細(xì)胞轉(zhuǎn)移和凋亡等.NO 在高濃度時(shí)具有細(xì)胞毒性，能與 ROS （如超氧根陰離子（O2·?））作用生成毒性更強(qiáng)的活性氮物種（RNS，如過(guò)氧亞硝基陰離子（ONOO-）），導(dǎo)致DNA 和線粒體損傷[26]，并可通過(guò)降低 P-糖蛋白（P-gp）的表達(dá)水平來(lái)逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性（ MDR ）[27].這些生理特性使基于 NO 的氣體療法成為一種新興的腫瘤治療方法.適當(dāng)濃度的 NO 到達(dá)腫瘤部位后，既能夠殺死腫瘤細(xì)胞，也可以提高化療和放療的效果.

2.2.1 單一氣體治療

癌細(xì)胞的線粒體往往表達(dá)過(guò)量的 NOS.為了減少 NO 對(duì)于正常細(xì)胞的毒性，SUN 等[28]將 L-Arg 負(fù)載于修飾了三苯基膦羧基化合物（TPP-COOH ）的空心二氧化鈰（ CeO2）納米粒子中，制備了一種基于納米酶的 NO 發(fā)生器（ CeO2）-AT，用于特異性催化癌細(xì)胞線粒體中 NO 的產(chǎn)生，如圖4（a）所示.（ CeO2）-AT 被細(xì)胞內(nèi)吞后，TPP-COOH 能夠有效靶向線粒體，L-Arg 在癌細(xì)胞線粒體中過(guò)表達(dá)的 NOS 催化下產(chǎn)生大量的 NO，可以破壞腫瘤細(xì)胞的線粒體呼吸鏈，進(jìn)一步誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡.此外，兼具類過(guò)氧化氫酶（ CAT ）活性的發(fā)生器可以催化過(guò)氧化氫（ H2 O2）產(chǎn)生氧氣（ O2），促進(jìn) NO 的生成，提高 NO 氣體治療的效果.相反，NOS 在正常細(xì)胞的線粒體中表達(dá)量較低，（ CeO2）-AT 催化產(chǎn)生的 NO 很少，不會(huì)對(duì)細(xì)胞活性產(chǎn)生顯著影響.因此（ CeO2）-AT 具有令人滿意的生物安全性，并可以進(jìn)行腫瘤靶向性的氣體治療.

2.2.2 協(xié)同治療

單一的 NO 氣體療法的治療效果相對(duì)有限，研究者們進(jìn)一步將 NO 治療與化療、PDT 等治療手段相結(jié)合，以期能夠更有效地實(shí)現(xiàn)癌癥診斷、成像和治療.

2.2.2.1 協(xié)同化療

化療是常見(jiàn)的癌癥治療手段，治療藥物的腫瘤滲透性差和實(shí)體瘤的 MDR 是目前化療面臨的兩大挑戰(zhàn)[29]. NO 信號(hào)分子可降低 P-gp的表達(dá)，逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的 MDR.因此，將常規(guī)的化療藥物，如 DOX 和鉑（II ））與 NO 釋放平臺(tái)相結(jié)合，有利于克服 MDR 障礙，使藥物分子更有效地積聚到腫瘤部位，實(shí)現(xiàn)更好的協(xié)同抗癌效果.WAN 等[29]將 L-Arg 和 DOX 負(fù)載在硫化銅包金（Au@CuS ）核殼納米粒子上，并包裹 NO 響應(yīng)型脂質(zhì)體得到（ ADLAu@CuS YSNPs ），如圖4（b）所示. NIR 激活的共振能量轉(zhuǎn)移（RET ）過(guò)程使ADLAu@Cus YSNPs 產(chǎn)生 ROS，將 L-Arg 轉(zhuǎn)化為 NO，導(dǎo)致磷脂雙層結(jié)構(gòu)的區(qū)域性不穩(wěn)定，從而釋放 NO.在 NO 的早期釋放階段，由于分子支架的限制，DOX 無(wú)法從Au@CuS YSNPs 中釋放.隨著 NO 持續(xù)釋放，NO 響應(yīng)型脂質(zhì)層結(jié)構(gòu)被嚴(yán)重破壞，DOX 得以逃逸.ADLAu@Cus YSNPs 中 NO 和 DOX 的順序釋放行為，可以顯著抑制 P-gp的表達(dá)，促進(jìn) DOX 耐藥的 MCF-7/ADR 細(xì)胞中藥物積累，在體內(nèi)外獲得良好的治療效果.

2.2.2.2 協(xié)同 PDT

PDT 利用光敏劑（PS ）、光照和 O2來(lái)產(chǎn)生具有氧化毒性的 ROS 分子，包括單線態(tài)氧（1O2）、O2·?、羥基自由基（·OH ）、H2O2等，以殺死癌細(xì)胞[27].因其獨(dú)特的選擇性和微創(chuàng)性，PDT 在臨床癌癥治療中受到高度重視[30].研究表明，PDT 產(chǎn)生的 ROS 可與 NO 進(jìn)一步反應(yīng)，生成毒性更強(qiáng)的 RNS（ ONOO-），后者對(duì)于腫瘤細(xì)胞的殺傷作用更強(qiáng).例如，JIANG 等[30]設(shè)計(jì)了一種由嵌合肽單體 TPP-RRRKLVFFK-Ce6自組裝而成的具有線粒體靶向性的新型肽基納米粒子（TRFC ）. TRFC 由光敏劑 Ce6、β片狀多肽結(jié)構(gòu)域（Lys-Leu-Val- Phe-Phe，KLVFF ）、作為 NO 供體的寡聚精氨酸結(jié)構(gòu)域（RRR ）以及靶向線粒體的三苯基膦（TPP ）構(gòu)成.在660 nm 的光照條件下，TRFC 能夠?qū)崿F(xiàn)從納米球到納米棒的快速結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變，使腫瘤內(nèi)納米顆粒的積聚水平比無(wú)光照時(shí)高出3.26倍.且光觸發(fā)生成的 NO 和 ROS 可進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為 ONOO-，增強(qiáng)該納米粒子的細(xì)胞毒性，從而實(shí)現(xiàn) NO 對(duì) PDT 的增敏作用，達(dá)到更好的抗癌效果.

3 結(jié)論與展望

NO 在諸多生理調(diào)節(jié)過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，吸引了眾多研究者開(kāi)發(fā)了多種納米材料，以期能夠?qū)崿F(xiàn) NO 的時(shí)空可控釋放.本文作者概述了常見(jiàn)的外源性 NO 供體及目前常用的 NO 納米運(yùn)輸材料，并總結(jié)了 NO 控釋藥物在治療心血管疾病和腫瘤治療等生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域取得的最新研究進(jìn)展.然而，基于 NO 的納米醫(yī)學(xué)仍然面臨著挑戰(zhàn)：1）現(xiàn)有的 NO 納米藥物仍然很難基于病變部位精準(zhǔn)釋放適當(dāng)濃度的 NO. NO 過(guò)早釋放對(duì)人體會(huì)造成嚴(yán)重的毒副作用.因此，在制備 NO 遞送系統(tǒng)時(shí)，具有高穩(wěn)定性和環(huán)境耐受性的生物惰性材料，是理想的候選材料.其次，適當(dāng)?shù)谋砻嫘揎椨欣?NO 納米載體的高效轉(zhuǎn)運(yùn)和精確靶向.例如，葉酸、精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD ）等腫瘤靶向配體或分子已被廣泛應(yīng)用于藥物遞送系統(tǒng)中.2）在臨床應(yīng)用中，需要仔細(xì)分析 NO 納米藥物的理化性質(zhì)和在非靶器官組織中的蓄積情況，并考慮其潛在的毒副作用.藥物適當(dāng)?shù)拇笮∈撬幬镙d體在治療應(yīng)用中有效和安全使用的先決條件.大小在20～70 nm 范圍內(nèi)的納米系統(tǒng)能顯著增強(qiáng)滲透和保留，在病變部位積累.并且也能隨著代謝被快速清除，減少毒副作用對(duì)人體的損害.因此，亟須設(shè)計(jì)更為安全、高效、智能的 NO 納米藥物，促進(jìn) NO 療法在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用與發(fā)展.

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（責(zé)任編輯：郁慧，馮珍珍）