陳楷文　許曉平　王瀟　盧鑫　楊仕平

摘要：人表皮生長因子受體2（ HER2）在大約20%的乳腺癌患者中過度表達，是乳腺癌治療的一個重要分子靶點.HER2靶向治療的重要前提是對腫瘤 HER2表達的精確測定.利用 HER2靶向放射性分子影像探針的核醫(yī)學影像是檢測 HER2表達情況的重要手段.它能夠在診療過程中對腫瘤 HER2表達進行可重復的全面評估，同時它解決了乳腺癌的異質(zhì)性以及取樣困難等傳統(tǒng)方法存在的問題.目前，多種 HER2靶向的分子影像探針（單克隆抗體、抗體片段、納米抗體、親和體、多肽）正處于臨床前和早期臨床研究中.文章綜述了靶向 HER2的抗體和多肽類放射性分子探針在核醫(yī)學分子影像中的研究進展，指出用其進行臨床轉(zhuǎn)化時所面臨的挑戰(zhàn)，為開發(fā)新的 HER2靶向分子影像探針提供思路.

關(guān)鍵詞：人表皮生長因子受體2（ HER2）；分子影像探針；核素標記；核醫(yī)學；乳腺癌

中圖分類號：R 979.1?? 文獻標志碼：A?? 文章編號：1000-5137（2023）01-0068-08

Research progress of HER2-targeted radioactivemolecular imaging probes

CHEN? Kaiwen1，2，XU? Xiaoping2，WANG? Xiao1，2，LU? Xin1，2，YANG? Shiping1*

（1.College of Chemistry and Materials Science，Shanghai Normal University，Shanghai 200234，China；2.Department of Nuclear Medicine，F(xiàn)udan University Shanghai Cancer Center，Shanghai 200032，China）

Abstract：Human epidermal growth factor receptor 2（ HER2） is overexpressed in about 20% of breast cancer patients，and it is an important molecular target for breast cancer treatment. An essential prerequisite for HER2-targeted therapy is the accurate determination of tumor HER2 expression. Nuclear medicine molecular imaging using radioactive HER2 targeting molecular probes is an important tool for detecting HER2 expression. It allows reproducible and comprehensive assessment of HER2 expression in cancer theranostic. Furthermore，it addresses the heterogeneity of breast cancer and sampling difficulties which aredifficult to deal with by traditional methods. A variety of HER2-targeting molecular imaging probes（monoclonal antibodies， antibody fragments ，nanobodies ，affibodies ，peptides） are? currently? in? preclinical? and? early? clinical? studies. The? authors reviewed the recent advance on antibody and polypeptide radiomolecular probes targeting HER2 in nuclear medicine imaging， pointed out the challenges in translating the probes to the clinic ，and provided ideas for developing new? HER2 targeting molecular imaging probes.

Key words：human epidermal growth factor receptor 2（ HER2）；molecular imaging probes；nuclide labeling；nuclear medicine； breast cancer

0 引言

乳腺癌是女性癌癥死亡人數(shù)第二高的癌癥，其主要原因是由于腫瘤的異質(zhì)性和缺乏對惡性腫瘤的安全和有效的治療方法.迄今為止，乳腺癌只有3個治療靶點在臨床上經(jīng)歷了時間的驗證：雌激素受體（ ER ）、孕激素受體（PR ）和人類表皮生長因子受體2（ HER2）[1]. HER2是一個受體酪氨酸激酶家族（ HER1～HER4）的成員，在大約20%的乳腺癌中過度表達.HER2與人表皮生長因子受體（HER ）家族其他成員或其本身的二聚體化最終促進了腫瘤的生長、細胞增殖、生存和侵襲[2].曲妥珠單抗（Trastuzumab）、帕妥珠單抗（Pertuzumab）、拉帕替尼和曲妥珠單抗-恩坦辛（T-DM1）被批準用于治療 HER2陽性乳腺癌[3].然而，乳腺癌的 HER2過表達存在空間的異質(zhì)性，會影響治療方法和患者預后[4].因此，準確評估 HER2表達對癌癥診斷和治療至關(guān)重要.HER2的表達水平通常是結(jié)合2種方法（免疫組織化學（IHC ）和熒光原位雜交（FISH ））分析得到的[5].這2種方法均屬于活組織檢查（活檢），需要取得患者的腫瘤組織，是一種破壞性的方法.

盡管活檢仍然是目前臨床上的“金標準”，但是越來越多的研究結(jié)果證明其存在重復性差、以點概面和有創(chuàng)等缺陷[6]，而乳腺癌較強的異質(zhì)性更是放大了上述方法的局限性.利用 HER2靶向分子探針的核醫(yī)學分子影像技術(shù)能夠無創(chuàng)、全面地評估乳腺癌原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的 HER2表達水平，有效克服傳統(tǒng)方法的各種缺陷，是一種十分有潛力的替代方法.

目前，應用于 HER2顯像的各種不同種類的放射性核素標記探針，主要包括單克隆抗體及其片段、納米抗體、親和體和多肽，如圖1所示.在本綜述中，作者重點介紹了靶向 HER2的抗體類探針在臨床前和臨床中應用的最新進展，以及多肽類探針的發(fā)展趨勢.

1 靶向 HER2放射性抗體類探針

抗體類探針由于其特異性高、親和力強，成為了分子影像的有力候選者.近年來，單克隆抗體、抗體片段、納米抗體、親和體已經(jīng)開發(fā)并應用于在臨床試驗，如表1所示.這些臨床經(jīng)驗以首次人體試驗和 I 期研究為主，為抗體類探針的進一步發(fā)展奠定了基礎(chǔ).

1.1 單克隆抗體

曲妥珠單抗是第一個被美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA ）批準用于治療 HER2陽性乳腺癌的人源化單抗.目前，89Zr 標記曲妥珠單抗是 HER2靶向抗體探針中被研究最多的一種.ULANER 等[7-8]報道了兩項臨床研究成果，發(fā)現(xiàn)89Zr-DFO-Trastuzumab 在異質(zhì)性的原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶中能有效檢測 HER2陽性腫瘤.然而，有研究發(fā)現(xiàn)89Zr-DFO-Trastuzumab 在骨骼中的攝取存在假陽性，可能會造成乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的誤診，其主要原因是89Zr 脫落.CHOMET 等[15]開發(fā)了一種八齒螯合劑 DFO*，DFO*的使用提高了89Zr 標記物的穩(wěn)定性，解決了89Zr 脫落問題，從而避免了骨病灶的誤診.

帕妥珠單抗是另一種 FDA 批準的靶向 HER2的人源化單抗.帕妥珠單抗在 HER2上的結(jié)合位點不同于曲妥珠單抗，可與曲妥珠單抗聯(lián)合使用.89Zr-DFO-Pertuzumab[9]已成功轉(zhuǎn)化到臨床，并能夠檢測乳腺癌原發(fā)灶以及腦轉(zhuǎn)移灶等多個遠處轉(zhuǎn)移灶.最近，ULANER 等[16]報道了89Zr-DFO-Pertuzumab 可以檢測 HER2陰性乳腺癌原發(fā)灶患者的 HER2陽性轉(zhuǎn)移灶.

1.2 抗體片段

使用單抗進行核醫(yī)學分子影像的主要問題與它們的大尺寸有關(guān).為了能夠盡早地獲得最大顯像對比度，研究者們開始關(guān)注較小抗體片段的開發(fā).目前，已經(jīng)報道的2種抗體片段（（Fab'）2片段（110 ku）和 Fab 片段（55 ku））是通過酶消化曲妥珠單抗和帕妥珠單抗獲得的.LAM 等[17]的研究表明：64 Cu-NOTA-F （ab ′）2-Pertuzumab 的24 h 正電子發(fā)射計算機斷層/X 射線計算機體層顯像（PET/CT ）能檢測到 BT-474（ HER2+）腫瘤模型中曲妥珠單抗引起的 HER2表達變化，24 h 的腫瘤與血液的每克組織注射劑量的百分比比值（ T/B ）達到18.6. BEYLERGIL 等[10]報道了一項關(guān)于68 Ga-DOTA-F （ab ′）2-Pertuzumab 用于 HER2陽性病灶診斷的臨床試驗.結(jié)果不令人滿意，8名 HER2陽性乳腺癌患者僅檢測出4名.盡管抗體片段不能實現(xiàn)有效的滲透，并且親和力比抗體低，導致腫瘤的攝取率較低[18]，但其較快的血液清除提供了更早的檢測時間點.最近，一項關(guān)于89Zr-DFO-Fab-PAS200的臨床試驗結(jié)果[19]顯示：注射24 h 后檢測到了1名 HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者較小的腫瘤病變，但顯像時正常組織的非特異性攝取仍舊處于較高水平.

1.3 納米抗體

納米抗體是一種源自駱駝重鏈抗體（HcAbs）的新型抗體，具有以下諸多優(yōu)點[20]：1）納米尺寸（2.5 nm×4 nm），分子質(zhì)量僅為12～15 ku，體內(nèi)清除快；2）具有與單抗相似的高親和力；3）低免疫原性和高穩(wěn)定性.

2Rs15d 是目前研究最多的納米抗體，已進入臨床研究階段.由于2Rs15d 具有快速血液清除的特點，可以使用短半衰期正電子核素（68 Ga，18F ）對其標記，應用于 PET 顯像.KEYAERTS 等[11]開展了68 Ga 標記2Rs15d 的臨床 I 期試驗，結(jié)果顯示：68 Ga-NOTA-2Rs15d 在血液中快速清除，通過 PET/CT 顯像在90 min 內(nèi)檢測到原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶均高度表達 HER2.此次臨床研究證實快速清除的納米抗體比單抗更早達到顯像時間點，從而降低了患者的輻射劑量.此外，試驗觀察到2Rs15d 在腎臟中大量積累，可能會影響相關(guān)病灶的診斷.DHUYVETTER 等[21]利用 N-琥珀酰亞胺4-胍甲基-3-碘苯甲酸酯（SGMIB ）修飾2Rs15d，從而進行131I 標記應用于 SPECT 顯像.與68 Ga-NOTA-2Rs15d[22]相比，131I-SGMIB-2Rs15d 在腎臟中的清除速度更快.

最近，DHUYVETTER 等[12]報道了該探針用于 HER2陽性乳腺癌轉(zhuǎn)移患者參與的臨床 I 期試驗.結(jié)果顯示：131I-SGMIB-2Rs15d 在血液中迅速清除，T/B 值很高，病灶的信號一直持續(xù)到注射后24 h.

1.4 親和體

親和體是由58個氨基酸組成的三螺旋結(jié)構(gòu)，分子質(zhì)量約為7 ku.由于親和體具有高親和力、穩(wěn)定性，以及體內(nèi)快速血液清除等優(yōu)點，非常適合用于分子影像[23].ZHER2∶342（ ABY-002）是目前研究最多的親和體.如圖2所示，HAN 等[24]將 ZHER2∶342的氮（N ）末端丙氨酸與1，4，7-三氮雜環(huán)壬烷-1，4，7-三乙酸（ NOTA ）的羧基（-COOH ）進行縮合反應，用 Al18F 對其進行標記，得到 Al18F-NOTA-HER2.60 min 的 PET/ CT 圖像，其顯示出探針在 NCI-N87（ HER2+）腫瘤中高水平蓄積，但存在非靶組織（如腎臟）高攝取的問題.因此，這種探針被進一步修飾，以實現(xiàn)更好的血液清除率和更高的腫瘤和背景比.

XU 等[25]采用新型親水性鏈接分子Gly-Gly-Gly-Arg-Asp-Asn修飾 ZHER2∶342，并用 Al18F 進行標記.體內(nèi) PET/CT 顯像證實了 Al18F-NOTA-MAL-MZHER2∶342能減少肝膽代謝，降低肝臟等非靶器官的生理性攝取，從而提高圖像質(zhì)量.ZHOU 等[13]在胃癌患者中開展68Ga-NOTA-MAL-MZHER2臨床試驗，68Ga-NOTA- MAL-MZHER2能夠較好地檢出 HER2陽性腫瘤病灶，該探針在注射后2 h 達到最高的成像對比度.

ZHER2∶2891（ ABY-025）是另一種進入臨床試驗階段的親和體. S?RENSEN 等[14]將68 Ga 標記的 ABY-025轉(zhuǎn)化到臨床，用于 HER2陽性轉(zhuǎn)移病灶的檢測.

2 靶向 HER2放射性多肽類探針

近年來，越來越多的小分子肽（分子質(zhì)量約為1.5 ku）應用于 HER2靶向放射性分子影像探針的研究，均展示了放射性核素標記 HER2靶向肽用于 HER2顯像的強大潛力.理想的放射性 HER2靶向肽應具有以下特征：1）更佳的藥代動力學性質(zhì)；2）更深的腫瘤組織滲透；3）原料易得，易于制備；4）非免疫原性.盡管迄今報道的大多數(shù)研究都聚焦于 SPECT 顯像，但是這些 HER2靶向肽在 PET 顯像中具有巨大潛力，并可能進一步開發(fā)有效的 HER2檢測方法.

2.1? KCCYSL 肽

KCCYSL 肽（親和力：KD =（351±21） nmol ·L-1）是目前研究最多的 HER2特異性多肽之一. KUMAR 等[26]選用64 Cu 標記 KCCYSL 肽，并通過 PET/CT 顯像驗證了該放射性標記肽針對 HER2的特異性.此后， LARIMER 等[27]在 KCCYSL 肽基礎(chǔ)上，對其 N 端和碳（C ）端進行不同氨基酸序列的修飾（1-D03和3-G03），希望能改善 KCCYSL 肽的藥代動力學，獲得更高的腫瘤積累、更快的清除，減少非靶組織的攝取.修飾后的肽用111In 進行標記，SPECT 顯像結(jié)果顯示：HER2陽性腫瘤高度特異性攝取這2種放射性多肽，T/B 值為6左右.

KCCYSL 多肽應用于 HER2分子影像探針的開發(fā)具有較大潛力. SPECT 顯像證實放射性標記的 KCCYSL 能夠清晰反映 HER2表達.基于此，KCCYSL 可以進一步用于 PET 探針的設(shè)計.此外，由于它與曲妥珠單抗結(jié)合 HER2的位點不同，有望用于監(jiān)測曲妥珠單抗靶向治療過程中 HER2表達的變化.

2.2? LTVSPWY 肽

LTVSPWY 肽是使用噬菌體展示技術(shù)篩選的另一種 HER2特異性多肽.SABAHNOO 等[28]選用99mTc 對 LTVSPWY 肽進行標記，并用2種半胱氨酸的配體（CGGG 和 CSSS）修飾 LTVSPWY 肽.與曲妥珠單抗的競爭結(jié)合證實上述2種多肽均與曲妥珠單抗具有相似的 HER2結(jié)合位點.SKOV3（ HER2+）荷瘤小鼠 SPECT 顯像顯示：腫瘤對2種99mTc 標記肽的攝取情況相似，但是99mTc-CSSS-LTVSPWY 具有更低的非靶組織攝取，從而呈現(xiàn)更佳的成像質(zhì)量.

最近，ARDAKANI 等[29]用正電子核素68 Ga 標記了 SSSLTVSPWY 肽，并通過 PET/CT 顯像在 SKOV3腫瘤模型獲得更清晰的圖像，更好地顯示了腫瘤組織.多項研究均證明 LTVSPWY 肽與 HER2的特異性結(jié)合.然而，與曲妥珠單抗相似的 HER2結(jié)合位點可能會阻礙曲妥珠單抗靶向 HER2的治療，需要在未來進一步研究 LTVSPWY 肽對曲妥珠單抗治療的影響.

2.3? AHNP 肽

AHNP 肽（氨基酸序列：FCGDFYACYMDV，KD =300 nmol·L-1）是一種大小為1.5 ku的多肽.如圖3（a）所示，GUAN 等[30]使用111In 標記 AHNP-PEG，并在 NCI-N87（ HER2+）荷瘤小鼠中進行體內(nèi)顯像.如圖3（b）所示，111In-DTPA-AHNP-PEG 在所有時間點都能清楚地識別 HER2陽性腫瘤，而對照組幾乎沒有信號，腫瘤攝取值比非靶向?qū)φ?11In-DTPA-PEG 高出4倍.與其他報道的肽相比，該放射肽具有更長的滯留時間.

2.4? H6F 和 H10F肽

H6F 肽（氨基酸序列：YLFFVFER，KD =67 nmol ·L-1）和 H10F 肽（氨基酸序列：KLRLEWNR，KD =30 nmol·L-1）是由 LI 等[31-32]通過單珠單化合物（OBOC ）組合篩選方法開發(fā)的新型多肽，對 HER2有很高的親和力.通過99mTc 標記肼基煙酰胺（HYNIC ）偶聯(lián)的這2種多肽可以應用于 SPECT/CT 顯像.注射2種放射性肽（99mTc-HYNIC-H10F 和99mTc-HYNIC-H6F）30 min 后的 SPECT/CT 圖像清楚地顯示了 HER2陽性腫瘤的信號.進一步的阻斷試驗顯示陽性腫瘤的放射性信號可被過量的未標記多肽阻斷，但無法被過量的曲妥珠單抗阻斷，證明 H6F 和 H10F 與 HER2的結(jié)合位點不同于曲妥珠單抗.因此，基于2種肽的分子影像探針可以用于監(jiān)測曲妥珠單抗治療過程中 HER2的變化，并且不會干擾 HER2靶向治療.初步的臨床研究顯示出99mTc-HYNIC-H10F 在曲妥珠單抗治療效果預測和監(jiān)測方面的潛在應用.盡管99mTc- HYNIC-H6F 在動物試驗中顯示出更高的 HER2特異性，然而高脂溶性限制了其在臨床上的應用.為改善此問題，DU 等[33]設(shè)計了一種 H6逆轉(zhuǎn)錄的 D 肽（簡稱為 RDH6，KD =10 nmol ·L-1），并引入聚乙二醇（ PEG ）用于改善其水溶性和體內(nèi)藥代動力學.SPECT/CT 顯像結(jié)果如預期所料，在保證高腫瘤攝取的情況下，減少了99mTc-PEG4-H6在非靶向器官中（特別是肝臟）的攝取，這有利于乳腺癌原發(fā)灶 HER2表達的診斷.

由于 H6F 肽和 H10F 肽與曲妥珠單抗的 HER2結(jié)合位點不同且具有較高的 HER2結(jié)合能力，有望未來在臨床用于曲妥珠單抗療效的預測和監(jiān)測.

3 總結(jié)與展望

本文綜述了各類靶向 HER2的放射性分子影像探針的研究進展.盡管抗體類探針因其高特異性占據(jù)主導地位，然而其臨床轉(zhuǎn)化仍面臨著諸多挑戰(zhàn).單抗較慢的血液清除導致圖像對比度低并且不易滲透進入實體瘤，限制其進一步發(fā)展.分子質(zhì)量較小的抗體片段體內(nèi)清除速度更快，可以注射24 h 內(nèi)完成顯像.然而，抗體片段的腫瘤攝取也降低，導致病灶檢出率不理想.更小抗體片段的開發(fā)（納米抗體和親和體）在保持高親和力的情況下，通過快速的血液清除獲得更好的顯像對比度.但也存在肝腎高攝取等問題，對肝腎病灶的檢出造成影響.在過去的幾年中，越來越多關(guān)于靶向 HER2的小分子肽的研究被報道.小分子肽具有更佳的藥代動力學性質(zhì)、更深的腫瘤組織滲透.此外，小分子肽是非免疫原性的并且易于制備.目前，大量臨床前研究顯示大部分多肽類探針存在腫瘤攝取和腫瘤/非靶組織比值較低的問題，需要進一步開發(fā) HER2特異性更高的多肽類探針.

綜上所述，HER2顯像的需求將決定不同分子探針的使用.例如，小分子探針可以作為替代的 IHC 或 FISH 來檢測腫瘤中 HER2的表達水平.相反，監(jiān)測單抗（如曲妥珠單抗、T-DM1和帕妥珠單抗）靶向治療時，優(yōu)選基于單抗的探針.隨著不斷的改進和臨床轉(zhuǎn)化，在短時間內(nèi)獲得高對比度的圖像是未來放射性分子影像探針發(fā)展的主要策略.

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（責任編輯：郁慧，顧浩然）