田耕潤，王世雁，畢迎立，鞏尊科，王 翔，王 蜜，魯思涵，周 慧

（1.徐州醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇 徐州，221000；2.徐州市中心醫(yī)院康復(fù)科，江蘇 徐州 221000；3.徐州市康復(fù)醫(yī)院神經(jīng)康復(fù)科，江蘇 徐州 221000）

腦卒中后認(rèn)知功能障礙（post-stroke cognitive impairment，PSCI）是腦卒中后最常見的功能障礙之一，包括注意、記憶、執(zhí)行、言語、視空間等諸多子域的功能障礙，其中執(zhí)行功能是核心認(rèn)知域之一［1］。已有研究證實(shí)執(zhí)行功能與卒中患者生活獨(dú)立性密切相關(guān)，且可作為預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因素［2］。目前，對(duì)于卒中后執(zhí)行功能障礙（post-stroke executive impairment，PSEI）的康復(fù)方法研究較少、效果欠佳，需要進(jìn)一步研究［3］。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）作為一種非侵入性中樞調(diào)控技術(shù)，在神經(jīng)、精神領(lǐng)域的療效已被研究證實(shí)，廣泛用于PSCI 的康復(fù)治療，rTMS 聯(lián)合認(rèn)知功能訓(xùn)練可改善腦卒中患者執(zhí)行功能［4］。但常規(guī)rTMS 治療耗時(shí)較長，患者依從性較差。間歇θ脈沖刺激（intermittent theta burst stimulation，iTBS）是rTMS 的一種較新的治療模式，具有效率高、耗時(shí)短、更接近中樞神經(jīng)系統(tǒng)生理節(jié)律等優(yōu)勢，能以更短的時(shí)間誘導(dǎo)大腦更持久的興奮性變化，更有效地調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性［5］。研究發(fā)現(xiàn)，iTBS 對(duì)腦卒中患者認(rèn)知功能改善有效［6］，但是對(duì)PSEI 的治療缺乏細(xì)化的研究。因此，本研究采用iTBS 與10 Hz rTMS 治療PSEI，對(duì)比兩者的療效差異，為優(yōu)化rTMS 治療PSEI 的臨床治療方案提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 一般資料

本研究選取2021 年4 月～2022 年6 月在徐州市中心醫(yī)院康復(fù)科及徐州市康復(fù)醫(yī)院住院治療的PSEI 患者90 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)腦血管疾病診斷2019 標(biāo)準(zhǔn)［7］；（2）首次發(fā)病，單側(cè)大腦半球卒中，均由影像學(xué)（CT 或MRI）證實(shí)；（3）年齡35～75 歲，腦卒中后病程2 周至6 月，病情穩(wěn)定；（4）進(jìn)行蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（montreal cognitive assessment，MoCA）、額葉功能評(píng)定量表（frontal assessment battery，F(xiàn)AB）評(píng)定，MoCA＜26 分且FAB＜12 分提示執(zhí)行功能障礙［8］；（5）無失語并能完成認(rèn)知量表評(píng)定；（6）患者對(duì)研究知情同意，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）顱內(nèi)有金屬植入物或體內(nèi)有植入式電子裝置（如心臟起搏器等）的患者；（2）顱骨缺損的患者；（3）有癲癇病史、精神疾病史、惡性腫瘤等的患者；（4）發(fā)熱、電解質(zhì)紊亂、嚴(yán)重臟器功能障礙或生命體征不穩(wěn)定患者；（5）視力、聽力或言語障礙、健側(cè)肢體活動(dòng)障礙等不能完成認(rèn)知量表評(píng)定者；（6）因其他疾?。ㄈ顼B腦外傷、帕金森等）導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙患者。使用隨機(jī)數(shù)字表法分為iTBS 組、高頻組、對(duì)照組，每組各30 例。本研究已經(jīng)過徐州市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件編號(hào)：XZXY-LJ-20200812-033）。

1.2 方法

各組患者均遵醫(yī)囑給予常規(guī)的藥物治療及常規(guī)康復(fù)治療，同時(shí)根據(jù)患者執(zhí)行功能評(píng)定的結(jié)果，對(duì)患者進(jìn)行認(rèn)知康復(fù)訓(xùn)練。康復(fù)治療每日1 次，每次30 min，每周5 次，連續(xù)治療4 周。此基礎(chǔ)上，按照各自分組，每天給予相應(yīng)的rTMS 治療。采用英國Magstim 公司生產(chǎn)的Rapid 2 經(jīng)顱磁刺激器，配套“8”字形線圈。刺激部位均為患側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)區(qū)（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）（10-20國際腦電記錄系統(tǒng)的F3/F4 點(diǎn)），線圈與刺激部位相切且線圈中心緊貼頭皮，刺激強(qiáng)度均為患者運(yùn)動(dòng)閾值（motol threshold，MT）的80%。各組具體參數(shù)如下：（1）iTBS 組：叢內(nèi)頻率50 Hz，叢間頻率5 Hz，每叢3 個(gè)脈沖，刺激2 s 間歇8 s，每次用時(shí)5 min，共900 脈沖［9］；（2）高頻組：頻率為10 Hz，刺激5 s 間歇25 s，每次用時(shí)15 min，共1 500 脈沖；（3）對(duì)照組：參數(shù)同iTBS 組，線圈翻轉(zhuǎn)90°，使線圈側(cè)面與患者頭皮接觸，患者可以聽到機(jī)器的噪音但是不產(chǎn)生效果。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）神經(jīng)心理學(xué)量表。①M(fèi)oCA 量表：滿分為30 分，受教育年限≤12 年者，最終總分加1 分，得分越高代表認(rèn)知功能越好［10］。②FAB 量表：包含6 個(gè)部分（類似性判斷試驗(yàn)、詞匯流暢性測驗(yàn)、運(yùn)動(dòng)序列測驗(yàn)、不一致性指令、Go-No Go 試驗(yàn)、抓握行為），總分18 分，12 分以下提示執(zhí)行功能異常，得分越高提示執(zhí)行功能越好［8］。③Stroop 色詞測驗(yàn)（stroop color-word test，SCWT）：包括詞語命名、顏色命名和色詞干擾測驗(yàn)3 部分，其中色詞干擾測驗(yàn)要求患者盡量快而準(zhǔn)地說出不同顏色印刷的漢字（紅、綠、黃、藍(lán)）的印刷顏色，而不是讀出漢字的讀音，記錄色詞干擾測驗(yàn)的耗時(shí)數(shù)及錯(cuò)誤數(shù)作為觀察指標(biāo)，耗時(shí)數(shù)及錯(cuò)誤數(shù)越小，說明抑制控制能力越強(qiáng)，提示執(zhí)行功能越好［4］。④形狀連線測驗(yàn)（shape trails test，STT）：包括A、B 兩部分，A 部分要求患者按照順序連接25 個(gè)數(shù)字，B 部分要求患者同時(shí)按照數(shù)字順序及圖形交替順序連接25 個(gè)數(shù)字，記錄A、B 兩部分的耗時(shí)，STT 成績反映患者認(rèn)知靈活性［11］。⑤數(shù)字廣度測驗(yàn)（digit span test，DST）：包括順序DST和倒序DST，要求患者順序或倒序背出聽到的數(shù)字。順背要求一定的即刻記憶和注意力，反映了工作記憶的儲(chǔ)存功能；倒背反映受試者執(zhí)行功能中的工作記憶和信息編碼能力［12］。

（2）神經(jīng)電生理檢查。事件相關(guān)電位（event related potential，ERP）P300［13］：使用上海諾誠有限公司生產(chǎn)的腦電生理儀（型號(hào)：Z2J-MB-NCC08）進(jìn)行P300 測量。選用“Oddball”純音范式，包括2 000 Hz、持續(xù)100 ms 的靶刺激和1 000 Hz、持續(xù)50 ms 的非靶刺激，靶刺激占比20%，隨機(jī)出現(xiàn)共50 次。在安靜環(huán)境下，要求患者閉目默數(shù)出耳機(jī)中出現(xiàn)的靶刺激次數(shù)，記錄P300 的潛伏期及波幅。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，采用Shapiro-Wilk 檢驗(yàn)對(duì)計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用單因素方差分析，三組存在差異時(shí)，組間比較采用Bonferroni 法，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。不合正態(tài)分布的資料采用中位數(shù)和四分位數(shù)［M（P25，P75）］表示，組間比較采用Kruskal-Wallis H 秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組一般資料比較

比較各組患者在年齡、性別、受教育年限、病變性質(zhì)（出血性或缺血性）、病程、病變側(cè)別、病變部位差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性（表1）。

表1 各組患者一般資料比較Tab 1 Comparison of general information of patients in the three groups

2.2 各組神經(jīng)心理學(xué)量表評(píng)分比較

各組患者治療后的MoCA、FAB、SCWT、STT、DST 評(píng)分均明顯優(yōu)于治療前（P＜0.05）。iTBS 組及高頻組的MoCA、FAB、SCWT、STT-B、DST 評(píng)分均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），iTBS 組與高頻組之間無明顯差異 （P＞0.05）（表2～5）。

表2 三組患者治療前后MoCA、FAB 評(píng)分比較 （±s）Tab 2 Comparison of MoCA and FAB scores before and after treatment in the three groups （±s）

表2 三組患者治療前后MoCA、FAB 評(píng)分比較 （±s）Tab 2 Comparison of MoCA and FAB scores before and after treatment in the three groups （±s）

注：①與治療前后比較；②與對(duì)照組比較P＜0.05；③與高頻組比較P＞0.05。

MoCA 評(píng)分(分)FAB 評(píng)分(分)組別治療前15.52±4.36 14.21±3.56 14.70±4.13 0.783 0.460治療后20.66±4.36②③19.34±3.38②16.83±3.52 7.818 0.001 t①P t①P iTBS 組高頻組對(duì)照組-9.582-9.307-2.874 0.000 0.000 0.008-10.239-5.481-6.325 0.000 0.000 0.000 FP治療前8.31±1.49 8.55±1.53 8.77±1.30 0.739 0.481治療后11.17±1.42②③11.07±1.71②10.10±1.35 4.625 0.012

表3 三組患者治療前后SCWT 評(píng)分比較［（±s）或M（P25，P75）］Tab 3 Comparison of SCWT scores before and after treatment in the three groups［（±s）or M（P25，P75）］

表3 三組患者治療前后SCWT 評(píng)分比較［（±s）或M（P25，P75）］Tab 3 Comparison of SCWT scores before and after treatment in the three groups［（±s）or M（P25，P75）］

注：①與治療前后比較；②與對(duì)照組比較P＜0.05；③與高頻組比較P＞0.05。

組別SCWT 耗時(shí)數(shù)(s)SCWT 錯(cuò)誤數(shù)(個(gè))治療前73.57±22.87 68.94±22.09 71.71±19.55 F=0.340 0.713 t①P Z①P iTBS 組高頻組對(duì)照組檢驗(yàn)值P治療后55.01±19.10②③53.64±20.87②67.71±19.38 F=4.558 0.013 12.061 13.312 4.322 0.000 0.000 0.000治療前6.00(5.00,7.00)6.00(4.00,8.50)6.00(4.00,8.25)H=0.416 0.812治療后4.00(3.00,4.00)②③4.00(3.00,5.00)②5.50(4.00,8.00)H=15.817 0.000-4.417-4.018-2.351 0.000 0.000 0.019

表4 三組患者治療前后STT 評(píng)分比較（±s）Tab 4 Comparison of STT scores before and after treatment in the three groups（±s）

注：①與治療前后比較；②與對(duì)照組比較P＜0.05；③與高頻組比較P＞0.05。

STT-A(s)STT-B(s)組別治療前156.26±62.84 141.19±69.69 147.74±67.08 0.374 0.689治療后149.78±53.49③134.54±64.01 142.63±64.56 0.454 0.637 t①P t①P iTBS 組高頻組對(duì)照組2.711 2.734 3.693 0.011 0.011 0.001 15.257 10.444 5.079 0.000 0.000 0.000 FP治療前287.72±82.75 294.18±92.67 298.24±86.13 0.109 0.897治療后219.96±74.19②③221.57±83.61②273.87±85.63 4.217 0.018

表5 三組患者治療前后DST 評(píng)分比較［M（P25，P75）］Tab 5 Comparison of DST scores before and after treatment in the three groups［M（P25，P75）］

2.3 各組神經(jīng)電生理指標(biāo)比較

各組患者在治療前，P300 潛伏期、波幅無明顯差異 （P＞0.05），治療后，iTBS 組及高頻組P300 潛伏期明顯短于對(duì)照組，波幅明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），而iTBS 組與高頻組比較P300 潛伏期、波幅無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（表6）。

表6 三組患者治療前后P300 潛伏期及波幅比較（±s）Tab 6 Comparison of P300 latency and wave amplitude before and after treatment in the three groups（±s）

表6 三組患者治療前后P300 潛伏期及波幅比較（±s）Tab 6 Comparison of P300 latency and wave amplitude before and after treatment in the three groups（±s）

注：①與治療前后比較；②與對(duì)照組比較P＜0.05；③與高頻組比較P＞0.05。

P300 潛伏期(ms)P300 波幅(μV)組別治療前384.55±36.56 383.17±31.05 381.14±30.48 0.081 0.922治療后348.09±20.46②③346.47±22.80②362.72±24.95 4.553 0.013 t①P t①P iTBS 組高頻組對(duì)照組4.729 4.848 2.102 0.000 0.000 0.044-7.908-8.246-5.333 0.000 0.000 0.000 FP治療前4.61±1.60 4.35±1.67 5.19±1.44 2.212 0.116治療后9.45±2.76②③8.36±2.36②6.87±1.77 9.216 0.000

2.4 不良反應(yīng)

本研究共納入90 例患者，iTBS 組有1 例患者因刺激后夜間難以入睡要求退出實(shí)驗(yàn)，高頻組有1 例患者因治療后有惡心癥狀要求退出試驗(yàn)，上述兩名患者退出試驗(yàn)后癥狀消失。本研究實(shí)際完成88 例。

3 討論

當(dāng)前對(duì)PSEI 的治療方法有限，認(rèn)知訓(xùn)練受到患者學(xué)歷、參與度等限制，療效個(gè)體差異大，非侵入性腦刺激技術(shù)已逐漸用于改善PSEI，其中rTMS 效果顯著［3］。目前已知高頻rTMS 對(duì)PSEI 有效，但是單次治療時(shí)間較長。iTBS 對(duì)PSCI 的療效有文獻(xiàn)證實(shí)，但是iTBS 對(duì)PSEI 的療效缺乏細(xì)化觀察，而且與常規(guī)高頻rTMS 在PSEI 中的療效比較還鮮有報(bào)道。本研究運(yùn)用iTBS、高頻rTMS 分別聯(lián)合常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練治療PSEI 患者，結(jié)果顯示，經(jīng)過4 周治療，患者M(jìn)oCA、FAB、SCWT、STT、DST 評(píng)分均較治療前明顯提高，且iTBS 組與高頻組均優(yōu)于對(duì)照組，說明iTBS 與高頻rTMS 均可促進(jìn)卒中后患者總體認(rèn)知水平及執(zhí)行功能提高，兩者療效相當(dāng)。

目前對(duì)于rTMS 治療PSEI 的研究多關(guān)注于刺激部位、頻率等核心參數(shù)的選擇。DLPFC 是執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)（executive control network，ECN）中的關(guān)鍵位點(diǎn)，可以通過調(diào)節(jié)此位點(diǎn)的興奮性，增強(qiáng)執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)的功能，促進(jìn)執(zhí)行功能恢復(fù)［4］。Rektorova等［14］使用10 Hz 高頻方案對(duì)腦卒中患者左側(cè)DLPFC 刺激后，發(fā)現(xiàn)SCWT 成績明顯提高，國內(nèi)尹明宇等［4］學(xué)者也使用相同頻率方案對(duì)PSEI 患者施加4周干預(yù)，觀察到stroop 測驗(yàn)中色詞干擾任務(wù)改善最明顯。Kim 等［15］觀察到患側(cè)高頻rTMS 提高了卒中患者認(rèn)知功能，而且觀察到順向及逆向DST 得分提高。提示10 Hz rTMS 刺激DLPFC 對(duì)PSEI 有確切療效。故本研究也選擇10 Hz rTMS 作用于患側(cè)DLPFC 作為治療參數(shù)，研究結(jié)果與上述研究一致?？赡艿臋C(jī)制是高頻 rTMS 調(diào)節(jié)了半球間交互抑制［10］，增加患側(cè)半球皮質(zhì)興奮性，促進(jìn)大腦功能恢復(fù)。

iTBS 是一種新型的rTMS 模式，因其模擬了神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢环烹姷摩?節(jié)律而得名，更符合大腦神經(jīng)元的放電節(jié)律，有刺激時(shí)間短、效果持久等優(yōu)點(diǎn)，能以更高的效率產(chǎn)生更為持久的治療效果［5］。已有研究表明iTBS 對(duì)工作記憶有積極作用［16］，而工作記憶是執(zhí)行功能的三個(gè)核心成分之一［3］，iTBS 對(duì)PSEI 改善是否有促進(jìn)作用以及較常規(guī)rTMS 治療是否更有優(yōu)勢仍缺乏關(guān)注，故本研究選擇iTBS 治療PSEI 患者，同時(shí)選擇FAB、SCWT、STT、DST評(píng)估患者執(zhí)行功能。本研究觀察到iTBS 對(duì)PSEI的明顯改善作用，與Li 等［17］相關(guān)研究結(jié)果一致。ERP 是評(píng)估認(rèn)知功能的重要手段，特別是P300 目前被認(rèn)為是預(yù)測卒中患者功能預(yù)后并進(jìn)一步制定康復(fù)治療方案的重要工具［13］，本研究選取P300 與神經(jīng)心理學(xué)量表一起客觀敏感地評(píng)估認(rèn)知功能。本研究中通過iTBS 及10Hz rTMS 對(duì)患者施加干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)P300 潛伏期縮短、波幅增加，同時(shí)患者整體認(rèn)知及執(zhí)行功能均有改善，這與之前的研究一致［18］。P300 潛伏期反應(yīng)中樞神經(jīng)對(duì)外界刺激的識(shí)別速度，波幅代表大腦在識(shí)別和處理信息過程中的興奮程度［19］。本研究中觀察到iTBS 及高頻rTMS使得PSEI 患者P300 波幅增加、潛伏期縮短，兩者無差異，提示兩者效果相當(dāng)。

關(guān)于iTBS 改善PSEI 患者執(zhí)行功能的具體機(jī)制尚不明確，可能與提高執(zhí)行功能腦網(wǎng)絡(luò)功能連接性相關(guān)。Alkhasli 等［20］使用功能磁共振發(fā)現(xiàn)亞閾值強(qiáng)度iTBS 刺激增加了DLPFC 與左、右尾狀體之間的功能連接，證明iTBS 足以增加雙側(cè)額葉紋狀體功能連接性。執(zhí)行功能相關(guān)的腦區(qū)包括額葉-紋狀體環(huán)路和小腦等，其中額葉-紋狀體環(huán)路又包括背外側(cè)前額葉、眶額葉、前扣帶回和基底節(jié)等［3］。執(zhí)行功能的正常維持需要DLPFC 和其他皮層及皮層下區(qū)域的動(dòng)態(tài)交互作用，而PSEI 與大腦深層白質(zhì)的潛在損傷有關(guān)［2，21］。DLPFC 是涉及工作記憶及認(rèn)知靈活性等執(zhí)行功能的核心區(qū)域，與執(zhí)行功能密切相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)對(duì)PSEI 患者患側(cè)DLPFC 行iTBS刺激后，患者P300 波幅增加、潛伏期縮短，提示患者大腦興奮性改變，這可能是iTBS 改善PSEI 的可能機(jī)制，是否對(duì)腦功能網(wǎng)絡(luò)連接產(chǎn)生影響仍需結(jié)合功能影像學(xué)研究來證實(shí)。

本研究結(jié)果提示iTBS 與高頻rTMS 對(duì)PSEI 均有改善作用，但是iTBS 治療時(shí)間短，對(duì)于部分由于核心肌力弱、躁動(dòng)等原因，難以長時(shí)間保持固定體位配合完成較長時(shí)間常規(guī)rTMS 治療的卒中患者，iTBS 在患者依從性方面顯現(xiàn)出較大優(yōu)勢。同時(shí)iTBS 效率更高，可以提高工作效率，節(jié)約醫(yī)療資源，值得在臨床中推廣應(yīng)用。

作者貢獻(xiàn)度說明：

研究設(shè)計(jì)：田耕潤、鞏尊科、王世雁，研究實(shí)施：田耕潤、周慧、魯思涵、王翔、王蜜，數(shù)據(jù)收集及整理：田耕潤、魯思涵、周慧，論文撰寫：田耕潤，論文修訂為王世雁、畢迎立，審校：王翔。

所有作者不存在利益沖突關(guān)系。