晁 正,王亞楠,葛 越,周 強,熊澤眾,馬 晟,張俊彪,李 樂,王志華

(華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院泌尿外科,湖北武漢 430300)

前列腺癌(prostate cancer,PCa)是全球最常見的惡性腫瘤之一,每年死亡人數(shù)超過37.5萬例[1]。隨著中國社會老齡化程度的加劇和生活飲食結(jié)構(gòu)的改變,前列腺癌目前已高于膀胱癌[2],位居我國男性泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)病率第一位。前列腺癌治療方案在被人們不斷探索更新,關(guān)鍵數(shù)據(jù)得到不斷充實,但晚期前列腺癌患者巨大的治療要求仍遠遠未被滿足、早期前列腺癌患者的生活質(zhì)量也應(yīng)被更加重視。

2023美國臨床腫瘤學(xué)會泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤年會(American Society of Clinical Oncology Genitourinary Cancers Symposium,ASCO-GU)于當(dāng)?shù)貢r間2月16日-18日在美國舊金山召開。一年一度的ASCO-GU旨在提供對泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤診斷、治療、預(yù)后等研究領(lǐng)域中最新的探索和分析。今年的ASCO-GU前列腺癌摘要在腫瘤更新方面的數(shù)量占比近七成,展示了多項臨床試驗結(jié)果,內(nèi)容涵蓋轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌(metastatic hormone-sensitive prostate cancer,mHSPC)、轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer,mCRPC)、非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(non-metastatic castration-resistant prostate cancer,nmCRPC)以及局限性前列腺癌,囊括了新型內(nèi)分泌治療(neoadjuvant hormonal therapy,NHT)、多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑(poly adenosine diphosphate ribose polymerase inhibitor，PARPi)、免疫治療、核素治療等，為前列腺癌臨床決策提供了新思路。

1 轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌

mHSPC是指就診時即發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移且未經(jīng)內(nèi)分泌治療的晚期前列腺癌,目前mHSPC的標準治療方案為雄激素剝奪治療(androgen deprivation therapy,ADT)+NHT或化療的雙聯(lián)治療。mHSPC階段治療的關(guān)鍵在于盡量延緩患者進入mCPRC階段的時間。近些年來隨著CHAARTED[3]、LATITUDE[4]、ENZAMET[5]等多項大規(guī)模臨床研究結(jié)果的披露,無論是ADT聯(lián)合多西他賽化療、阿比特龍還是NHT,都是將mCRPC階段的治療方案推前應(yīng)用,其顯著的臨床受益為mHSPC的治療提供了新的證據(jù)與方案,而如何進一步延長患者進入去勢抵抗的時間仍需要不斷探索。

在NHT+ADT+化療的三藥聯(lián)合治療方面,ARASENS是全球首個mHSPC前瞻性設(shè)計的三藥聯(lián)合方案。去年ASCO-GU和《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》就已同步報道了與安慰劑+ADT+多西他賽(安慰劑組)相比,達羅他胺(Darotamide)+ADT+多西他賽(達羅他胺組)能顯著降低mHSPC患者的死亡風(fēng)險。本次ASCO-GU大會HUSSAIN等[6]報道了基于腫瘤負荷(根據(jù)CHAARTED標準)和疾病風(fēng)險(根據(jù)LATITUDE標準)的亞組分析(表1)。高/低瘤負荷和高/低危mHSPC分組的療效結(jié)果顯示,以總生存期(over survival,OS)為主要終點,三聯(lián)療法在高瘤負荷或低瘤負荷、高危型患者或低危型患者中均有顯著獲益,也同時延長了患者發(fā)展至疼痛進展、首次出現(xiàn)癥狀性骨骼事件和開始后續(xù)全身抗腫瘤治療的時間。兩組在各級不良反應(yīng)中的結(jié)果類似,證實了分組人群中的達羅他胺三聯(lián)療法的安全性,在真實世界研究當(dāng)中也證實了達羅他胺的療效和安全性優(yōu)勢[7],進一步為達羅他胺+ADT+多西他賽三聯(lián)療法作為使全人群獲益的mHSPC新的治療標準提供了有力證據(jù)。

表1 ARASENS研究分組標準及各組獲益程度[6] (HR,95%CI)

PEACE-1是mHSPC領(lǐng)域另一項備受關(guān)注的Ⅲ期隨機臨床研究,印證了ADT+多西他賽聯(lián)合阿比特龍的三藥聯(lián)合方案也可以顯著改善OS。但結(jié)合既往報道,對比高瘤負荷,低瘤負荷患者的受益不顯著,且研究以70歲為節(jié)點將患者進行年齡分層,由于老年患者基礎(chǔ)疾病(高血壓、糖尿病)發(fā)病率高及治療不耐受導(dǎo)致醋酸阿比特龍和潑尼松的更早停藥,無論是影像學(xué)無進展生存期(radiological progression-free survival,rPFS)還是OS,老年患者的獲益程度沒有年輕患者高,且加用阿比特龍導(dǎo)致老年患者嚴重不良事件(3～5級)發(fā)生率略微上升(69%vs.61%)[8]。由于PEACE-1是一項2×2析因分析,接受三聯(lián)治療的患者僅為研究中的一個亞組,其治療模式是否能為mHSPC患者帶來更大程度的獲益仍需更有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。目前更多ADT與不同機制療法進行三藥聯(lián)合治療mHSPC的大型研究正如火如荼地進行,期待其研究結(jié)果能助力治療決策和未來指南的制定,推動mHSPC從雙藥聯(lián)合邁入三藥強化治療的時代。

2 轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌

mCRPC患者檢測到DNA修復(fù)基因的突變頻率相對較高,包括ATM和BRCA1/2的改變[9],BRCA1/2及ATM等同源重組修復(fù)基因(homologous recombination repair,HRR)的缺陷往往與預(yù)后不良密切相關(guān)[10]。多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑(poly adenosine diphosphate ribose polymerase inhibitor,PARPi)聯(lián)合NHT的一線治療方案在mCRPC的研究中不斷涌現(xiàn),治療人群也從PARPi單藥既往所針對的HRR突變?nèi)巳和卣沟絇ARPi聯(lián)合NHT所面向的全人群。

今年大會上公布了PARPi聯(lián)合NHT的重要Ⅲ期臨床試驗TALAPRO-2,研究入組了805例未經(jīng)HRR選擇的mCRPC患者,隨機接受他拉唑帕利(talazoparib)或安慰劑聯(lián)合恩扎盧胺的一線治療,主要終點是依據(jù)實體瘤療效評價標準1.1版(response evaluation criteria in solid tumors 1.1,RECIST 1.1)和前列腺癌工作組3(the prostate cancer working group 3,PCWG3)標準進行獨立盲審(blinded independent central review,BICR)所評估的rPFS。研究結(jié)果顯示,在HRR突變/未突變?nèi)巳褐?他拉唑帕利聯(lián)合恩扎盧胺的mCRPC一線治療能顯著改善rPFS(21.9個月vs.無應(yīng)答),并有改善OS的趨勢,但截至目前數(shù)據(jù)仍不成熟。亞組分析顯示,意向治療人群無論轉(zhuǎn)移部位(骨或軟組織)、HRR是否突變、在mHSPC階段是否接受過阿比特龍或多西他賽治療,均存在獲益趨勢。值得一提的是他拉唑帕利聯(lián)合恩扎盧胺治療mCRPC的完全緩解率(complete remission rate,CRR)高達37.5%,這也是該研究的亮點之一,安全性與既往報道一致[11]。

PROpel研究也吸引了學(xué)者的關(guān)注,這是首個披露最終OS的PARPi聯(lián)合治療研究,與此前開展的MAGNITUDE研究不同,PROpel研究不依照標志物進行治療分組,而是將PARPi在mCRPC一線治療的應(yīng)用擴大到HRR突變以外的全人群。去年ASCO-GU大會進行了rPFS結(jié)果的公布,發(fā)現(xiàn)奧拉帕利(olaparib)聯(lián)合阿比特龍治療可以使全人群(不區(qū)分HRR狀態(tài))顯著獲益(24.8個月vs.16.6個月)。本次會議更新的結(jié)果顯示奧拉帕利+阿比特龍聯(lián)合治療組對比安慰劑+阿比特龍組,OS中位數(shù)增加了7.4個月(42.1個月vs.34.7個月),但是差異無統(tǒng)計學(xué)意義(HR=0.81,95%CI:0.67～1.00,P=0.054 4)。此外,本研究根據(jù)腫瘤組織和循環(huán)腫瘤DNA(circulating tumor deoxyribonucleic acid,ctDNA)的檢測結(jié)果,將患者分配至HRRm/BRCAm各亞組(HRRm組、非HRRm組、BRCAm組、非BRCAm組)進行分析,結(jié)果顯示各亞組均有獲益趨勢,其中BRCAm亞組獲益最大(HR=0.29,95%CI=0.14～0.56)[12],HRR突變型和野生型人群的生存曲線仍顯示HRR突變?nèi)巳韩@益更加明顯(HR0.66vs.0.89)。

在二線治療領(lǐng)域,會議上公布了TRITON3的中期結(jié)果,TRITON3是一項涉及DNA修復(fù)缺陷的mCRPC患者的隨機、多中心、開放研究,受試人群為接受過二代雄激素受體(androgen receptor,AR)抑制劑后疾病發(fā)生進展的患者,比較魯卡帕尼(rucaparib)方案和目前常規(guī)治療方案(多西他賽,阿比特龍或恩扎盧胺)的優(yōu)劣,結(jié)果顯示魯卡帕尼治療可顯著改善rPFS(HR=0.61,95%CI:0.47～0.80),相較于意向治療人群,在BRCA突變?nèi)巳褐?魯卡帕尼組OS獲益趨勢更明顯[13]。

免疫治療方面,前列腺癌通常被視為“冷腫瘤”,絕大多數(shù)患者免疫治療效果不理想,主要是因為前列腺癌免疫原性弱、免疫細胞浸潤程度低以及免疫抑制性細胞和免疫抑制因子形成抑制性免疫微環(huán)境。目前針對如何提高前列腺癌免疫治療效果方面已進行多種探索,如免疫檢查點抑制劑聯(lián)合PARP抑制劑(CheckMate 9KD)[14],免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療(KEYNOTE-921)[15],免疫檢查點抑制劑聯(lián)合抗血管類靶向藥(COSMIC-021)[16]以及兩種不同類型免疫檢查點抑制劑的聯(lián)合使用(CheckMate 650)[17]。本次大會報道了Ⅲ期KEYNOTE-921的最終分析結(jié)果,遺憾的是,既往接受過NHT后疾病進展的mCRPC患者在多西他賽的基礎(chǔ)上加用帕博利珠單抗(pembrolizumab)并未顯著改善rPFS或OS[15]。本次大會還報道了一項PD-1單抗聯(lián)合CTLA-4單抗的臨床研究,與伊匹木單抗(ipilimumab)單藥治療相比,納武尤利單抗(nivolumab)+伊匹木單抗(ipilimumab)治療能提高患者前列腺特異性抗原(prostate specific antigen,PSA)緩解率,但卻出現(xiàn)了更高的停藥率和3級以上不良反應(yīng)事件,因此雙免療法雖然在mCRPC患者治療中具有一定程度的積極意義,但因其毒副反應(yīng)明顯,在臨床應(yīng)用時需謹慎選擇。目前聯(lián)合免疫檢查點抑制劑與現(xiàn)有前列腺癌常規(guī)治療的人群普適性方案尚未達到令人滿意的結(jié)果,有必要對前列腺癌的生物學(xué)特性和高異質(zhì)性進行深入研究,尋找可對前列腺癌患者進行準確分型的特異性生物標志物,篩選出對免疫治療敏感性高的患者,以期提高聯(lián)合免疫治療療效。

3 非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌

前列腺特異性膜抗原(prostate specific membrane antigen,PSMA)在前列腺癌病灶以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶和骨轉(zhuǎn)移灶中廣泛表達,是一種可靠的前列腺癌組織標志物。近些年,基于PSMA與放射性核素結(jié)合的核素診療一體化受到廣泛關(guān)注。J591是一種被不可拆分177Lu或111In標記的抗PSMA抗體,本次ASCO-GU大會口頭報告的一項研究中,入組了55例具有高危因素的非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(nmCRPC)患者,患者PSA倍增時間<8個月和/或PSA>20 ng/mL以及血清睪酮<50 ng/mL,且影像學(xué)無轉(zhuǎn)移性疾病證據(jù)?；颊咴诮邮?周的酮康唑、氫化可的松導(dǎo)入治療后,隨機(2∶1)接受177Lu-J519或111In-J591治療直至毒性不耐受或發(fā)生轉(zhuǎn)移。主要終點是18個月無轉(zhuǎn)移生存期(metastasis-free survival,MFS)。研究結(jié)果顯示,在意向治療nmCRPC患者中,177Lu-J519組和111In-J591組的18個月無轉(zhuǎn)移生存期率分別為50%和76%(P=0.066);在177Lu組中PSA降低50%、90%以上的患者分別有82%和50%,111In組分別為71%和35%;在不良反應(yīng)方面,177Lu的3級以上血液性不良反應(yīng)更常見,包括中性粒細胞和血小板減少,而在3級以上非血液性不良反應(yīng)中,111In組更常見,如腹痛、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高和腹瀉[18]。針對核素治療的不良反應(yīng)問題,已有研究通過使用白蛋白結(jié)合劑伊文思藍或聚合物聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)修飾或改造PSMA靶向放射性配體藥物,以改善PSMA小分子抑制劑在前列腺癌中的藥代動力學(xué),降低治療核素使用劑量,減少器官毒性,提升PSMA靶向放射性配體治療前列腺癌的療效[19]。實際上,將核素治療與其它治療方法序貫或聯(lián)合使用具有非常大的潛力,其在一線及二線治療中與現(xiàn)有標準治療手段相比優(yōu)劣如何,需要更多研究進行論證。

4 早期/局限性前列腺癌

臨床上局限性前列腺癌的治療包括主動監(jiān)測、前列腺癌根治術(shù)(radical prostatectomy,RP)、根治性放射治療和低侵襲局灶治療。在局限性前列腺癌放療方面,大會報道了兩項Ⅲ期臨床研究。PACE-A是一項Ⅲ期開放標簽、多隊列、隨機對照試驗,探討立體定向放療(stereotactic body radiotherapy,SBRT)對比手術(shù)治療局限性前列腺癌的療效,為SBRT與手術(shù)治療局限性前列腺癌提供了首個隨機化數(shù)據(jù)的頭對頭比較。該試驗將可以手術(shù)切除的早期前列腺癌患者隨機分配至SBRT組或腹腔鏡/機器人輔助根治的手術(shù)組,所有患者均不進行ADT。與手術(shù)組相比,SBRT顯著改善了患者的尿失禁癥狀(4.5%vs.46.9%,P≤0.001),性功能障礙評分也明顯提高(57.5vs.29.3,P<0.001),但腸道不良反應(yīng)發(fā)生率更高[20]。CHHiP研究旨在明確大分割放療對局限性前列腺癌的療效和安全性[21]。2020 AUSO-GU通過更新8年的隨訪結(jié)果支持60 Gy/20f可作為局限性前列腺癌標準治療方案,在今年大會上公布了中位隨訪時間長達12.1年的療效和共病結(jié)局,顯示74 Gy/37、60 Gy/20 f和57 Gy/19 f三組的OS和常見的不良事件發(fā)生率相似,表明中度大分割放療具有良好的長期安全性。總之,PACE-A和CHHiP結(jié)果的揭示給臨床醫(yī)生在早期前列腺癌治療方案的選擇上提供參考,使更多的前列腺癌患者在抗擊腫瘤的治療中獲益。