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非肌層浸潤性膀胱癌患者無病生存期競爭風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的建立

2023-06-28 08:37:34彭子赫雒啟東黃山瓏李洪亮
現(xiàn)代泌尿外科雜志 2023年6期
關(guān)鍵詞:訓(xùn)練組線圖膀胱癌

王 莉,彭子赫,2,雒啟東,黃山瓏,孫 云,張 敏,賈 鸞,趙 樂,李洪亮

(1.西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院泌尿外科,陜西西安 710004;2.西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)部,陜西西安 710061)

在世界范圍內(nèi),膀胱癌發(fā)病率居惡性腫瘤的第10位,男性的發(fā)病率為9.5/10萬約為女性的4倍。在男性惡性腫瘤中,膀胱癌的發(fā)病率排第6位,死亡率排第9位[1]。在我國膀胱癌發(fā)病率為5.80/10萬,死亡率2.37/10萬,均位居惡性腫瘤的第13位[2]。尿路上皮癌為膀胱癌最常見的病理類型,占膀胱癌的90%以上。約75%~85%的患者表現(xiàn)為非肌層浸潤性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer,NMIBC),包括非浸潤性乳頭狀癌(Ta)、原位癌(Tis)和T1(腫瘤侵犯上皮下結(jié)締組織)。經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(transurethral resection of bladder tumor,TURBT)是NMIBC的主要治療方法。雖然這種方法對接受早期腫瘤切除的患者有效,但約50%~70%的患者術(shù)后復(fù)發(fā)[3],嚴(yán)重威脅患者的健康。因此,復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的患者盡早接受干預(yù)以改善預(yù)后至關(guān)重要。

目前最常用的膀胱癌個(gè)體預(yù)后模型為歐洲癌癥研究與治療組織(European Organization for Research and Treatment of Cancer,EORTC)[4]和西班牙泌尿腫瘤治療協(xié)會(huì)(Club Urologico Espanol de Tratamiento Oncologico,CUETO)[5]的兩種評分模型。雖然這兩個(gè)模型具有一定臨床應(yīng)用價(jià)值,但是存在一定局限性[6]。近年來還有許多基于營養(yǎng)預(yù)后指數(shù)或炎癥指標(biāo)的預(yù)測模型[7-9],但這些模型沒有報(bào)道時(shí)依型受試者工作特征曲線(time-dependent receiver operating characteristic curve,time-dependent, ROC)曲線下面積(area under the curve,AUC)。此外,還有一些基于生物標(biāo)志物的預(yù)測模型[10-12],但生物標(biāo)志物對臨床醫(yī)生而言并不十分容易獲取且該類模型也沒有展示出明顯的優(yōu)勢。

復(fù)發(fā)與復(fù)發(fā)前死亡互為競爭事件,傳統(tǒng)COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型將復(fù)發(fā)前死亡記為刪失事件會(huì)高估復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。競爭風(fēng)險(xiǎn)模型作為一種可以處理多種競爭事件的生存分析方法可以解決傳統(tǒng)COX模型只能處理單一結(jié)局事件的缺陷[13]?;诖?我們收集西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院NMIBC患者隨訪資料,建立競爭風(fēng)險(xiǎn)模型并繪制列線圖以預(yù)測NMIBC患者特定年份復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

1 資料與方法

1.1 研究對象與數(shù)據(jù)來源本研究回顧性分析了2011年5月-2022年3月西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院診斷為膀胱癌的595名患者的隨訪資料。本研究病例的納入標(biāo)準(zhǔn):①患者接受第一次標(biāo)準(zhǔn)TURBT治療;②病理類型Ta或T1的尿路上皮癌;③有完整的隨訪數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn):①手術(shù)不符合標(biāo)準(zhǔn)TURBT程序,或患者接受了兩次或兩次以上的膀胱腫瘤切除或膀胱全切或次全切;②有其他系統(tǒng)性自身免疫疾病或癌癥;③接受過新輔助化療或放療;④術(shù)前腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;⑤無定期隨訪者或隨訪時(shí)間小于2月。根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn),共419名患者納入研究。使用統(tǒng)計(jì)軟件R中sample函數(shù)設(shè)置7∶3的比例將所有患者隨機(jī)分為訓(xùn)練組和驗(yàn)證組。

1.2 術(shù)后治療及隨訪所有患者均接受標(biāo)準(zhǔn)TURBT手術(shù)。術(shù)后治療根據(jù)國際指南和患者術(shù)后情況確定。灌注化療策略包括術(shù)后立即灌注治療(術(shù)后24 h內(nèi))、膀胱誘導(dǎo)灌注化療(術(shù)后8周,每周1次)和膀胱維持灌注化療(每月1次,持續(xù)12個(gè)月)。根據(jù)國際指南,低危組的所有患者僅完成術(shù)后即刻單次膀胱灌注化療,中高危組完成術(shù)后即刻單次膀胱灌注化療和隨后的持續(xù)灌注化療。每位患者的隨訪期從電切術(shù)后開始,到組織學(xué)證實(shí)的腫瘤復(fù)發(fā)或其他原因死亡結(jié)束。所有患者均按標(biāo)準(zhǔn)定期隨訪。隨訪期間,第一年每3個(gè)月進(jìn)行1次實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查和膀胱鏡檢查,第二年每半年復(fù)查1次,之后每年復(fù)查1次。末次隨訪時(shí)間為2022年5月25日,平均隨訪時(shí)間為46.9個(gè)月。

1.3 預(yù)測變量與結(jié)局指標(biāo)從醫(yī)院信息系統(tǒng)中獲取臨床和病理的基線資料,包括年齡、性別、吸煙史、腫瘤數(shù)量、腫瘤大小、病理分級、病理分期和灌注化療藥物并進(jìn)行審查。腫瘤大小定義為手術(shù)記錄或影像學(xué)檢查中腫瘤的最大徑。病理分級按照世界衛(wèi)生組織膀胱癌分級系統(tǒng)(2004/2016分級系統(tǒng)和1973年世界衛(wèi)生組織分級)進(jìn)行,病理分期按照美國癌癥分期聯(lián)合委員會(huì)公布的第八版TNM分期進(jìn)行。

無病生存期(disease free survival,DFS)即從腫瘤確診時(shí)間到首次膀胱癌復(fù)發(fā)或復(fù)發(fā)前死亡的時(shí)間。對所有接受第一次手術(shù)的患者進(jìn)行隨訪。如果患者在隨訪過程中出現(xiàn)臨床癥狀(如血尿),或影像學(xué)檢查提示疑似膀胱癌復(fù)發(fā),則需要進(jìn)一步行二次TURBT或膀胱鏡活檢以確認(rèn)。最后一次隨訪時(shí)仍存活且膀胱癌無復(fù)發(fā)的患者記為右刪失(right censoring)。將復(fù)發(fā)前死亡作為競爭風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分析。隨訪時(shí)間記為從首次治療到患者復(fù)發(fā)、死亡或最后一次隨訪的時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對于連續(xù)型變量,采用t檢驗(yàn)評估訓(xùn)練組和驗(yàn)證組之間的差異,結(jié)果以均數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)差表示。對于分類變量,采用χ2檢驗(yàn)評估訓(xùn)練組和驗(yàn)證組之間的差異,結(jié)果以頻率及其比例表示。在訓(xùn)練隊(duì)列中,將所有變量納入并估計(jì)復(fù)發(fā)的累計(jì)發(fā)病率函數(shù)(cumulative incidence function,CIF),通過Gray’s檢驗(yàn)生存差異以發(fā)現(xiàn)P值<0.05的潛在預(yù)后變量?;贔ine-Gray檢驗(yàn)方法進(jìn)行多因素競爭風(fēng)險(xiǎn)分析。選擇所有單因素分析具有意義(P<0.05)的變量基于訓(xùn)練組構(gòu)建列線圖,預(yù)測膀胱癌患者1年、2年和3年復(fù)發(fā)的概率。為了驗(yàn)證列線圖的性能,在驗(yàn)證組中,使用AUC評估列線圖的區(qū)分度。AUC的值在0.5~1之間,較高的AUC意味著預(yù)測模型具有更好的判別能力[14]。由于隨機(jī)拆分的內(nèi)部驗(yàn)證具有偶然性,我們基于訓(xùn)練組建立的模型使用Bootstrap重復(fù)取樣1 000次計(jì)算訓(xùn)練組及驗(yàn)證組中所有患者1年、2年和3年的AUC。此外,使用1 000次Bootstrap重抽樣的校準(zhǔn)曲線以及校準(zhǔn)曲線的Brier score,將所有患者預(yù)測結(jié)果與實(shí)際結(jié)果進(jìn)行比較。校準(zhǔn)曲線越接近標(biāo)準(zhǔn)曲線,列線圖預(yù)測的生存結(jié)果越接近實(shí)際生存結(jié)果,較低的Brier score對應(yīng)較高的預(yù)測能力。上述統(tǒng)計(jì)分析使用統(tǒng)計(jì)軟件R(版本4.1.2)中的survival包,cmprsk包、mstate包和riskRegression包。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者的特征最終419例符合條件的患者被納入本研究。其中293例患者被分配到訓(xùn)練組,126例患者被分配到驗(yàn)證組。訓(xùn)練組中有203例(69.3%)未復(fù)發(fā),70 例 (23.9%)復(fù)發(fā),20 例(6.8%)死亡。驗(yàn)證組中有87例 (69.0%)未復(fù)發(fā),28 例(22.2%)復(fù)發(fā),11 例(8.7%)死亡?;颊咂渌攸c(diǎn)詳見表1。在訓(xùn)練組和驗(yàn)證組之間,各變量沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異。

表1 419例非肌層浸潤性膀胱癌患者基線資料 [例(%)]

2.2 獨(dú)立預(yù)后因素的確定在訓(xùn)練隊(duì)列中,估計(jì)復(fù)發(fā)的CIF,并通過Gray’s檢驗(yàn),結(jié)果顯示,年齡(P<0.001)、腫瘤數(shù)量(P<0.001)、腫瘤大小(P=0.013 5)、病理分級(P<0.001)、病理分期(P<0.001)是影響復(fù)發(fā)的顯著因素,單因素分析見表2。

表2 在訓(xùn)練組中影響預(yù)后的單因素分析

將單因素分析的顯著因素納入多因素分析通過Fine-Gray方法進(jìn)行分析,結(jié)果顯示,腫瘤數(shù)量、腫瘤大小、病理分級和病理分期是影響復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)后因素(表3)。由于年齡P值(P=0.054 3)接近0.05,所以將年齡和其他獨(dú)立預(yù)后因素共同納入進(jìn)行分析。

表3 在訓(xùn)練組中影響預(yù)后的多因素分析

2.3 競爭風(fēng)險(xiǎn)模型的建立和驗(yàn)證根據(jù)單因素和多因素競爭風(fēng)險(xiǎn)分析結(jié)果,在訓(xùn)練組中使用年齡、腫瘤數(shù)量、腫瘤大小、病理分級以及病理分期建立列線圖預(yù)測NMIBC患者1年、2年和3年復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)(圖1)。繪制患者1年、2年和3年在驗(yàn)證組中的ROC曲線并計(jì)算出AUC分別為0.895(95%CI:0.831~0.959)、0.861(95%CI:0.774~0.948)和0.827(95%CI:0.721~0.934,圖2)。此外,使用Bootstrap重復(fù)取樣1 000次計(jì)算所有患者1年、2年和3年的AUC分別為0.886(95%CI:0.814~0.948)、0.834(95%CI:0.745~0.908)和0.816(95%CI:0.729~0.885)。隨機(jī)拆分驗(yàn)證和Bootstrap驗(yàn)證均顯示該列線圖具有良好的預(yù)測能力。同時(shí),校準(zhǔn)曲線顯示列線圖預(yù)測復(fù)發(fā)與實(shí)際的復(fù)發(fā)之間具有良好的一致性(圖3),1年、2年和3年的Brier score分別為0.060(95%CI:0.039~0.090)、0.096(95%CI:0.070~0.125)和0.124(95%CI:0.093~0.156)。

圖1 預(yù)測NMIBC患者1年、2年和3年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的列線圖

圖2 驗(yàn)證組中NMIBC患者1年(A)、2年(B)和3年(C)ROC曲線

圖3 預(yù)測NMIBC患者1年(A)、2年(B)和3年(C)復(fù)發(fā)的校準(zhǔn)曲線

3 討 論

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一。NMIBC患者術(shù)后復(fù)發(fā)所造成的巨大心理壓力、長期隨訪所造成的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)以及反復(fù)手術(shù)所造成的身體傷害已成為主要的健康問題。完全基于醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)預(yù)測復(fù)發(fā)可能會(huì)受到主觀影響。因此,構(gòu)建一種簡單有效的預(yù)測方法,對膀胱癌復(fù)發(fā)的早期發(fā)現(xiàn)和診斷具有重要意義。鑒于種族或民族差異和地區(qū)差異對NMIBC復(fù)發(fā)的影響,本研究對西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院419名NMIBC患者進(jìn)行了研究。在該研究中,確定了5個(gè)預(yù)后因素,并基于這些預(yù)后因素構(gòu)建了一個(gè)競爭風(fēng)險(xiǎn)模型,以預(yù)測每個(gè)膀胱癌患者在1年、2年和3年發(fā)生復(fù)發(fā)的概率。此外,基于競爭風(fēng)險(xiǎn)模型的列線圖可以更直觀地評估每個(gè)患者的個(gè)體情況。如某膀胱癌患者75歲對應(yīng)分值為7.25,腫瘤數(shù)量為多發(fā)對應(yīng)分值為6.5,腫瘤大小<3 cm對應(yīng)分值為0,病理分級為HG對應(yīng)分值為7.25,病理分期為T1對應(yīng)分值為4.5,將每一變量對應(yīng)的分值相加得到總分值為25.5,得出該患者1年、2年和3年的復(fù)發(fā)概率分別約為0.2、0.4和0.6。我們建立的模型對比常用的預(yù)測模型[4-5]顯示出較好的預(yù)測性能,AUC均大于0.8,校準(zhǔn)曲線接近標(biāo)準(zhǔn)曲線且Brier score均較小。

臨床預(yù)測模型(clinical prediction models)是臨床研究中的一類,臨床預(yù)測模型可以提供個(gè)體患者的絕對風(fēng)險(xiǎn)值即概率。臨床預(yù)測模型分為兩大類包括診斷模型和預(yù)后模型,診斷模型用來預(yù)測個(gè)體患者患有某種疾病的概率,通常使用logistic回歸模型。預(yù)后模型用來預(yù)測個(gè)體患者在未來某一時(shí)刻發(fā)生某一事件的概率,通常使用COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型。近年來競爭風(fēng)險(xiǎn)模型作為預(yù)后模型中的一種已經(jīng)廣泛應(yīng)用于膀胱癌、前列腺癌和乳腺癌等腫瘤學(xué)領(lǐng)域[15-17]。預(yù)測模型偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具(Prediction model Risk of Bias Assessment Tool,PROBAST)包含4個(gè)領(lǐng)域的20個(gè)信號問題,主要為預(yù)測模型研究的系統(tǒng)評價(jià)而設(shè)計(jì)。PROBAST中指出如果出現(xiàn)有重要的競爭風(fēng)險(xiǎn),在一個(gè)預(yù)后模型建立時(shí),競爭風(fēng)險(xiǎn)也應(yīng)該被考慮進(jìn)生存分析,如果沒有正確處理競爭風(fēng)險(xiǎn)的話,絕對風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測會(huì)被高估且存在一定的偏倚[18]。因此,使用恰當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)方法分析數(shù)據(jù)可以減小模型預(yù)測性能的偏倚風(fēng)險(xiǎn)?;跀?shù)據(jù)特點(diǎn),我們將疾病的關(guān)鍵因素納入預(yù)后預(yù)測模型以構(gòu)建基于競爭風(fēng)險(xiǎn)模型的列線圖并考慮每個(gè)變量的權(quán)重且排除競爭事件對結(jié)果的影響,使預(yù)測模型更加準(zhǔn)確。據(jù)我們所知,使用競爭風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型對NMIBC患者復(fù)發(fā)進(jìn)行預(yù)測并建立列線圖的研究尚未見報(bào)道。

本研究的單因素分析顯示年齡、腫瘤數(shù)量、腫瘤大小、病理分級、病理分期是影響復(fù)發(fā)的顯著因素,這和其他研究結(jié)果一致[4,19]。但是吸煙對復(fù)發(fā)的影響并不顯著,這與一些研究結(jié)果不同[7,20],這表明吸煙在預(yù)測復(fù)發(fā)方面的重要性不如其他因素。此外,年齡在多因素分析中P值為0.054 3,這與其他研究遠(yuǎn)小于0.05不同[8,19],我們推測是由于其他研究將年齡設(shè)置為二分類變量而我們將年齡作為連續(xù)型變量。將年齡設(shè)置為連續(xù)型變量可以更充分的利用年齡,不會(huì)損失信息且有利于提高模型的預(yù)測能力。在我們的研究中,灌注藥物包括表吡柔比星、絲裂霉素、羥基喜樹堿和吉西他濱。單因素分析顯示不同灌注藥物對復(fù)發(fā)的影響并不顯著,這與其他一些研究結(jié)果一致[21-22]。治療膀胱癌的灌注藥物種類繁多,需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)來證明各種藥物之間的療效差異,為藥物選擇提供更多的參考。

我們成功開發(fā)了競爭風(fēng)險(xiǎn)模型預(yù)測NMIBC患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn),這對指導(dǎo)患者的個(gè)體化精準(zhǔn)治療決策有很大的意義,但研究仍有一定局限性。首先,我們的研究基于單中心回顧性隊(duì)列。我們?nèi)匀恍枰嗟那罢靶远嘀行呐R床試驗(yàn)來提供更精確的數(shù)據(jù)。其次,膀胱癌患者的手術(shù)和灌注藥物化療方案由不同醫(yī)生完成,存在一定差異。再次,由于平均隨訪時(shí)間為46.9個(gè)月,如果對第5年復(fù)發(fā)進(jìn)行預(yù)測會(huì)存在較多刪失值使預(yù)測結(jié)果不夠準(zhǔn)確,因此我們沒有預(yù)測第5年的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。最后,本研究中競爭風(fēng)險(xiǎn)模型列線圖僅在內(nèi)部進(jìn)行驗(yàn)證,而未進(jìn)行外部驗(yàn)證,為了推廣所開發(fā)的列線圖在臨床實(shí)踐中的適用性,我們未來的工作重點(diǎn)是使用多中心,更大樣本量的外部患者進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。

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