方園 符萌 謝旺 操樂(lè)杰 章俊強(qiáng)

原發(fā)性肺癌是世界范圍內(nèi)發(fā)病率第二,死亡率最高的惡性腫瘤(18%)[1]。非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)占原發(fā)性肺癌的80%～85%。在新診斷的NSCLC中,約20%～25%的患者可行手術(shù)治療[2]。國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)(national cancer database , NCDB)和國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)(International Association for the Study of Lung Cancer ,IASLC)數(shù)據(jù)顯示IA1期的五年生存率為92%,ⅢB期的五年生存率下降至26%,如何延長(zhǎng)患者生存時(shí)間,改善生活質(zhì)量,仍是探索的焦點(diǎn)。隨著免疫治療進(jìn)入晚期肺癌的一線(xiàn)治療,多項(xiàng)Ⅱ、Ⅲ期研究提出免疫新輔助治療可顯著改善病理緩解率及生存率[3]。本文回顧性的分析了中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院進(jìn)行免疫聯(lián)合化療以及化療新輔助的患者的相關(guān)信息,旨在探究新輔助免疫治療用于可切除非小細(xì)胞肺癌的有效性以及可行性。

資料與方法

一、臨床資料

回顧性分析2020年1月1日至2022年6月1日,入住中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院,經(jīng)MDT(由呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科、放療科、肺與縱隔外科、醫(yī)學(xué)影像科組成),擬行免疫聯(lián)合化療新輔助治療的ⅡA-ⅢB期患者33例(分為觀(guān)察組),以及選取同時(shí)間段行化療新輔助的患者25例(分為對(duì)照組)。腫瘤分期依據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)(American Joint Committee on Cancer,AJCC)TNM系統(tǒng)(第 8 版)進(jìn)行,病理組織學(xué)分類(lèi)依據(jù)2021年世界衛(wèi)生組織肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行,具體資料(見(jiàn)表1)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核并批準(zhǔn)(2022-RE-406)。

1 入選標(biāo)準(zhǔn)

①年齡≥18歲且≤80歲,一般身體狀況良好,PS評(píng)分 0～1分。②活檢病理組織分型為非小細(xì)胞肺癌。③病理類(lèi)型為腺癌的患者需行基因檢測(cè)證實(shí)無(wú)EGFR、 ALK、ROS1 驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性。④術(shù)前腫瘤評(píng)估為可手術(shù),或有潛在可手術(shù)機(jī)會(huì)。⑤無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。⑥入組前未接受過(guò)諸如放化療、中醫(yī)中藥等其它抗腫瘤治療。⑦無(wú)合并其它嚴(yán)重臟器疾病。

2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①不能耐受或拒絕接受≥2周期的免疫檢查點(diǎn)抑制劑或化療的患者。②患有活動(dòng)性自身免疫性疾病或既往有自身免疫性疾病史(如間質(zhì)性肺炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、血管炎等)。③患有免疫功能缺陷,如人類(lèi)免疫缺陷病毒感染、活動(dòng)性乙型肝炎、丙型肝炎等。④其它未根治的惡性腫瘤。⑤嚴(yán)重肝臟、腎臟、心臟等功能異常。

二、治療方法

觀(guān)察組在行抗腫瘤治療前需完善血常規(guī)、肝腎功能、甲狀腺功能、抗核抗體十六項(xiàng)、心肌酶學(xué)檢測(cè)。對(duì)照組行抗腫瘤治療前需完善血常規(guī)、肝腎功能、免疫組檢測(cè)。對(duì)照組鱗癌患者采用注射用白蛋白結(jié)合型紫杉醇(260 mg/m2,靜脈滴注,21天為1個(gè)周期)或紫杉醇(175mg/m2, 靜脈滴注,21天為1個(gè)周期)聯(lián)合卡鉑(AUC為5mg/mL/min,75 mg/m2,靜脈滴注,21天為1個(gè)周期);非鱗癌患者采用培美曲塞(500mg/m2靜脈滴注,21天為1個(gè)周期)聯(lián)合卡鉑(AUC為5mg/mL/min,75 mg/m2,靜脈滴注,21天為1個(gè)周期)。觀(guān)察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上,聯(lián)合應(yīng)用ICIs,因是真實(shí)世界的回顧性研究,免疫治療藥物的類(lèi)型較多,均為PD-1單抗,替雷利珠單抗(200mg/次,靜脈滴注,21天為1個(gè)周期)、帕博利珠單抗(200mg/次,靜脈滴注,21天為1個(gè)周期)、特瑞普利單抗(240mg/次,靜脈滴注,21天為1個(gè)周期)、信迪利單抗(200mg/次,靜脈滴注,21天為1個(gè)周期,具體(見(jiàn)表2)。治療≥2個(gè)周期后進(jìn)行手術(shù)。

表2 不同PD-1單抗療效對(duì)比

三、評(píng)估方法

兩組患者在免疫聯(lián)合化療或化療前行胸部增強(qiáng)CT檢查,依據(jù)第八版TNM系統(tǒng)進(jìn)行腫瘤分期,在進(jìn)行≥2周期靜脈應(yīng)用抗腫瘤治療后復(fù)查胸部增強(qiáng)CT,進(jìn)行影像學(xué)療效評(píng)估,評(píng)估方法依據(jù)實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 1.1 版(response evaluation criteria in solid tumour 1.1, RECIST 1.1)[4],將評(píng)價(jià)結(jié)果分為完全緩解(complete response, CR)、部分緩解(partial response, PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease, SD)、疾病進(jìn)展(progressive disease, PD)。以及進(jìn)一步進(jìn)行客觀(guān)緩解率(ORR)、疾病控制率(DCR)分析。

手術(shù)切除標(biāo)本的病理學(xué)評(píng)估依據(jù)中國(guó)非小細(xì)胞肺癌新輔助治療療效病理評(píng)估專(zhuān)家共識(shí)[5],結(jié)果分為顯著病理緩解(major pathological response,MPR)和完全病理緩解(pathologic complete response,pCR)。 MPR:是指新輔助治療后瘤床內(nèi)的殘存活腫瘤細(xì)胞的百分比<10% ,無(wú)論淋巴結(jié)內(nèi)有無(wú)活腫瘤細(xì)胞殘存。pCR:是指新輔助治療后瘤床內(nèi)和淋巴結(jié)內(nèi)均無(wú)殘存活腫瘤細(xì)胞。總病理緩解率 =(MPR例數(shù) +pCR 例數(shù))/總例數(shù)×100%。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理,計(jì)數(shù)資料以例(%)表示, 組間比較采用χ2檢驗(yàn)。 對(duì)影響的pCR相關(guān)因素行單因素分析, 單因素分析采用χ2檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

結(jié) 果

33例觀(guān)察組和25例對(duì)照組的年齡、性別、腫瘤分期的一般臨床資料分析差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(詳見(jiàn)表1)。觀(guān)察組中實(shí)際行手術(shù)的患者27例(81.8%),對(duì)照組中實(shí)際行手術(shù)的患者19例(76.0%)。在影像學(xué)療效評(píng)估中,觀(guān)察組的PR以及ORR率均優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(詳見(jiàn)表3)。不同的PD-1單抗獲得的具體影像學(xué)療效(詳見(jiàn)表2)。結(jié)果表明新輔助免疫聯(lián)合化療較單純的新輔助化療相比,可以獲得較好的影像學(xué)緩解。

觀(guān)察組33例患者中,有6例(18.2%)未行手術(shù)治療,其中2例(6.1%)新輔助治療后,腫瘤未縮小到預(yù)期效果,無(wú)法行R0切除,1例(3.0%)出現(xiàn)Ⅲ-Ⅳ免疫相關(guān)性肝功能損害,1例(3.0%)阻塞性肺炎控制欠佳,2名(6.1%)患者家屬拒絕手術(shù)。對(duì)照組25例患者中,有6例(24.0%)未行手術(shù)治療,2例(8.0%)化療后病情進(jìn)展,轉(zhuǎn)為放療,2例(8.0%)化療后腫瘤未縮小到預(yù)期效果,無(wú)法行R0切除,2例(8.0%)患者家屬因經(jīng)濟(jì),高齡等因素拒絕手術(shù)。經(jīng)統(tǒng)計(jì),58例患者中共有46例進(jìn)行了手術(shù),手術(shù)率79.3%,其中觀(guān)察組27例(手術(shù)率81.8%),對(duì)照組19例(手術(shù)率76.0%)。

手術(shù)治療的患者中,觀(guān)察組pCR率為44.4%,明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,MPR率為18.5%,高于對(duì)照組,沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。具體(見(jiàn)表4)。

表3 58例患者影像學(xué)療效對(duì)比[n(%)]

表4 46例手術(shù)患者病理學(xué)療效對(duì)比[n(%)]

單因素分析顯示,新輔助治療方案以及接受治療的周期與pCR有關(guān),病理類(lèi)型、年齡、性別、吸煙史、腫瘤分期等與pCR無(wú)相關(guān)性,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(詳見(jiàn)表5)。將接受免疫聯(lián)合化療新輔助治療的周期分為2周期、3周期以及大于3周期,其中接受3周期治療的患者有8例達(dá)到pCR,占所有pCR患者的66.7%(8/12)。具體(見(jiàn)表5)。

33例行免疫聯(lián)合化療的新輔助患者中,將出現(xiàn)的免疫相關(guān)不良反應(yīng)具體列舉(見(jiàn)表6),其中僅有1例因嚴(yán)重的免疫相關(guān)肝功能損害而停止手術(shù),其中免疫相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率為39.4%(13/33)。

討 論

MDT通過(guò)對(duì)疾病多維度的討論和分析從而給腫瘤患者帶來(lái)更大的收益[11]。本研究中進(jìn)行免疫聯(lián)合化療的新輔助患者均經(jīng)MDT討論,從而給出患者最優(yōu)的治療方案。

表5 單因素分析影響pCR的因素

表6 免疫相關(guān)不良反應(yīng)[n(%)]

目前多項(xiàng)Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)聚焦于單藥免疫、免疫聯(lián)合化療、免疫聯(lián)合免疫的新輔助治療。其中,PD-1納武利尤單抗聯(lián)合化療的Ⅱ期NADIM研究顯示,41例最終接受手術(shù)的患者M(jìn)PR為83%, pCR為63%[6]。PD-L1阿特利珠單抗聯(lián)合化療的Ⅱ期NCT02716038研究顯示,26例行手術(shù)切除的患者M(jìn)PR為50%, pCR為21.4%[7]。今年4月公布的PD-1納武利尤單抗聯(lián)合化療的全球首個(gè)Ⅲ期肺癌新輔助治療的(Checkmate-816)主要研究顯示,中位無(wú)事件生存期(event-free survival,EFS)為31.6月,pCR率24.1%。[3]國(guó)內(nèi)開(kāi)展的Ⅰ期臨床研究ChiCTR-OIC-17013726結(jié)果顯示,信迪利單抗單藥新輔助免疫M(jìn)PR率40.5%, pCR為16.2%[8]。對(duì)比化療新輔助免疫聯(lián)合化療療效更佳,且病理緩解率更高。本文的pCR率略高于目前公布的相關(guān)結(jié)果,可能因?yàn)楸狙芯咳虢M非隨機(jī)篩選入組,觀(guān)察組的病例為MDT討論病例,可能存在篩選偏倚。

病理學(xué)的完全緩解是否可以完全轉(zhuǎn)化為總生存期的獲益,IONESCO研究是首個(gè)報(bào)道NSCLC病理緩解程度與總生存期(overall survival, OS)[9]的研究,病理緩解狀態(tài)與患者生存期的相關(guān)性有待進(jìn)一步探索。

術(shù)前新輔助治療可以降分期,較長(zhǎng)的治療時(shí)間可能使不良反應(yīng)增加從而推遲手術(shù)甚至導(dǎo)致無(wú)法手術(shù),較短的治療周期可能無(wú)法達(dá)到預(yù)期療效。目前關(guān)于接受幾周期術(shù)前新輔助治療,尚無(wú)統(tǒng)一定論。新輔助單藥免疫治療的研究均采用2周期的治療,新輔助免疫治療聯(lián)合化療的研究一般采用3個(gè)治療周期[2][6][7],少部分實(shí)驗(yàn)最長(zhǎng)可達(dá)4個(gè)周期。本研究顯示在12例pCR的患者中,有8例接受了3周期的化療聯(lián)合免疫治療,占所有pCR患者的66.7%(8/12),是影響pCR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此建議可切除的NSCLC術(shù)前接受3周期的免疫聯(lián)合化療的新輔助治療。

目前,尚未發(fā)現(xiàn)可以有效預(yù)測(cè)新輔助免疫治療療效的生物標(biāo)志物。小樣本研究顯示腫瘤細(xì)胞相關(guān)的生物標(biāo)記物PD-L1表達(dá)水平和腫瘤突變負(fù)荷(tumor mutation burden, TMB)在新輔助免疫治療中具有一定程度的價(jià)值[10]。目前中國(guó)肺癌免疫治療的專(zhuān)家共識(shí)暫不推薦TMB用于預(yù)測(cè)免疫新輔助治療療效[12]。是否可以將影響化療新輔助療效的相關(guān)因素例如TNF-α和 IL-6等納入免疫新輔助中療效分析中,有待前瞻性研究進(jìn)一步探索[13]。

結(jié)合目前的Ⅱ～Ⅲ期的部分臨床研究項(xiàng)目,免疫新輔助治療中所有級(jí)別和≥3級(jí)的免疫相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為23%～57%和4.5%～13%[14],本研究33例患者中,出現(xiàn)13例(39.4%)免疫相關(guān)不良反應(yīng),僅有1例(3.0%)因Ⅲ～Ⅳ級(jí)的免疫相關(guān)肝功能損害導(dǎo)致無(wú)法手術(shù),總體來(lái)說(shuō)新輔助免疫治療相對(duì)安全。

本文系回顧性研究,因部分臨床數(shù)據(jù)不完善,無(wú)法將PD-L1、CD4+、CD8+淋巴細(xì)胞等因素納入進(jìn)一步的分析,期待更多的前瞻性研究探索影響pCR以及總生存期的相關(guān)因素。