侯占勝　張宴魁　江波

【摘要】 肺癌是全球癌癥死亡的主要原因，而非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC）是肺癌最常見的病理類型，約占85%。表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）是晚期NSCLC中突變率最高的基因，以EGFR為靶點(diǎn)的靶向藥物在不斷的發(fā)展，這大大延長了晚期NSCLC患者的生存時(shí)間。盡管EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）在療效和耐受性方面均優(yōu)于常規(guī)化療，但臨床上仍有一部分患者將不可避免地在10～12個(gè)月內(nèi)產(chǎn)生獲得性耐藥。研究發(fā)現(xiàn)EGFR-TKI的聯(lián)合治療，如聯(lián)合化療、抗血管生成治療，能夠抑制或延緩EGFR-TKI耐藥的發(fā)生，可能成為EGFR突變型晚期NSCLC的一線治療方案。本文就EGFR-TKI聯(lián)合治療在晚期NSCLC中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】 非小細(xì)胞肺癌 表皮生長因子受體突變 表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑 化學(xué)治療 抗血管生成治療

Research Progress of EGFR-TKI Combined Therapy in Advanced Non-small Cell Lung Cancer/HOU Zhansheng， ZHANG Yankui， JIANG Bo. //Medical Innovation of China， 2023， 20（10）： -179

[Abstract] Lung cancer is the main cause of cancer death in the world， and non-small cell lung cancer （NSCLC） is the most common pathological type of lung cancer， accounting for about 85%. Epidermal growth factor receptor （EGFR） is the gene with the highest mutation rate in advanced NSCLC. Targeted drugs targeting EGFR are constantly developing， which greatly prolongs the survival time of patients with advanced NSCLC. Although EGFR tyrosine kinase inhibitor （EGFR-TKI） is superior to conventional chemotherapy in efficacy and tolerance， some patients will inevitably develop acquired drug resistance within 10-12 months. Studies have found that combined treatment of EGFR-TKI， such as combined chemotherapy and antiangiogenic therapy， can inhibit or delay the development of EGFR-TKI resistance， and may become the first-line treatment option for advanced NSCLC with EGFR mutation. This article reviews the research progress of EGFR-TKI combination therapy in advanced NSCLC.

[Key words] NSCLC EGFR mutation EGFR-TKI Chemotherapy Antiangiogenic therapy

First-author's address： The Third Affiliated Hospital of Kunming Medical University， Kunming 650118， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.10.041

GLOBOCAN 2020表明，肺癌是全球癌癥死亡的主要原因，非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占肺癌的85%[1]。隨著精準(zhǔn)治療時(shí)代的到來，晚期肺癌的治療由之前的化療發(fā)展為現(xiàn)在的靶向治療、免疫治療。表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）是肺癌中突變率最高的基因，在亞洲人中的突變率為35%～50%[2]。第一代EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）（吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺幔?、第二代EGFR-TKI（阿法替尼、達(dá)克替尼）、第三代EGFR-TKI（奧希替尼）與含鉑雙藥聯(lián)合化療相比，其客觀反應(yīng)率（ORR）更高，無進(jìn)展生存期（PFS）更長且不良反應(yīng)也更輕[3-5]。其中奧希替尼較其他EGFR-TKI更容易通過血腦屏障，增加顱內(nèi)藥物濃度，因此，奧希替尼可以改善第一、二代EGFR-TKI治療后的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患者情況，并降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)[6-7]。根據(jù)NCCN臨床指南，EGFR-TKI均可作為EGFR突變型晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案。

盡管EGFR-TKI具有出色的疾病控制效果，但仍不可避免地會出現(xiàn)獲得性耐藥，這也是靶向治療的一個(gè)難題。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了EGFR-TKI的多種獲得性耐藥機(jī)制，其中最主要的是第二點(diǎn)位突變，由第20外顯子的790位（T790M）的氨基酸置換引起，從而導(dǎo)致ATP競爭性TKI結(jié)合能力和藥物活性降低。其他機(jī)制還包括MET、HER2擴(kuò)增，PIK3CA突變、BRAF突變，小細(xì)胞肺癌（SCLC）上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化等[8]。雖然AURA3研究的結(jié)果證明了第三代EGFR-TKI（奧希替尼）針對第一、二代EGFR-TKI耐藥后的T790M陽性晚期NSCLC患者已經(jīng)顯示出非常大的臨床獲益，但這些患者在接受第三代EGFR-TKI治療后同樣也會產(chǎn)生耐藥[9]。幾乎所有接受EGFR-TKI治療的患者，無論接受哪種EGFR-TKI，最終都會出現(xiàn)獲得性耐藥，因此我們迫切需要新的治療方案延長患者的生存時(shí)間并克服或延緩EGFR-TKI耐藥的發(fā)生。目前，正在探索的EGFR-TKI聯(lián)合治療，如EGFR-TKI聯(lián)合化療、抗血管生成治療等，有望解決這一問題。本文重點(diǎn)回顧了EGFR-TKI聯(lián)合化療、抗血管生成治療在晚期NSCLC中的臨床研究進(jìn)展。

1 EGFR-TKI聯(lián)合化療的研究進(jìn)展

1.1 EGFR-TKI聯(lián)合化療的臨床前研究 許多臨床前研究已經(jīng)探索了將EGFR-TKI與化學(xué)藥物聯(lián)合使用的效果。Lee等[10]研究顯示，在具有EGFR突變的NSCLC細(xì)胞中，厄洛替尼聯(lián)合順鉑治療可以協(xié)同導(dǎo)致細(xì)胞死亡，在異種移植模型中，與單獨(dú)治療相比，聯(lián)合治療可以更大程度抑制腫瘤生長。其抗腫瘤作用是繼發(fā)于血管生成的輔助作用，通過降低血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平、CD31水平和微血管密度來發(fā)揮作用。組合治療通過下調(diào)c-MYC/缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）通路來抑制血管生成。實(shí)際上，具有EGFR外顯子19缺失的細(xì)胞系表達(dá)高水平的c-MYC和HIF-1α基礎(chǔ)水平，也與聯(lián)合治療的強(qiáng)勁反應(yīng)相關(guān)。這些結(jié)果表明，聯(lián)合治療可通過靶向c-MYC/HIF-1α/VEGF途徑來抑制血管生成，從而顯示出其抗腫瘤活性。La等[11]在EGFR突變的NSCLC模型中，在體外和體內(nèi)測試了奧希替尼與培美曲塞或順鉑之間的不同給藥方案。在所有的測試中，聯(lián)合治療顯著抑制細(xì)胞生長并增強(qiáng)細(xì)胞凋亡信號。在異種移植模型中，單獨(dú)使用奧希替尼治療時(shí)有50%的小鼠產(chǎn)生獲得性耐藥。相比之下，當(dāng)奧希替尼與培美曲塞或順鉑聯(lián)合使用時(shí)，則觀察到了更強(qiáng)烈的抗腫瘤作用，聯(lián)合治療提高了異種移植腫瘤內(nèi)纖維化組織的比例并且在停止治療后仍發(fā)揮了持久的活性。

EGFR-TKI可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞G1期停滯，從而保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受化療藥物的細(xì)胞毒性作用，因此有學(xué)者對EGFR-TKI聯(lián)合化療的效果產(chǎn)生質(zhì)疑[12-13]。不過針對此問題研究發(fā)現(xiàn)，先吉非替尼后培美曲塞序貫治療可避免該拮抗作用[14]。在PC9細(xì)胞和PC9異種移植模型中，當(dāng)首先單獨(dú)給予培美曲塞并且順序交替進(jìn)行吉非替尼時(shí)，可延緩T790M突變或EMT介導(dǎo)的吉非替尼耐藥性的發(fā)展，相反，當(dāng)首先單獨(dú)給予吉非替尼并且順序交替進(jìn)行培美曲塞時(shí)，則沒有發(fā)現(xiàn)延緩吉非替尼耐藥性的發(fā)展。

臨床前數(shù)據(jù)表明，EGFR-TKI和細(xì)胞毒性藥物具有協(xié)同作用，聯(lián)合治療較EGFR-TKI單藥治療具有更大的臨床獲益，并且可能延緩耐藥性的發(fā)展，克服腫瘤遺傳異質(zhì)性的問題，同時(shí)這也取決于聯(lián)合藥物和給藥方式。具體哪種聯(lián)合治療方式可以獲得最大的臨床獲益，還需要我們不斷探索。

1.2 EGFR-TKI聯(lián)合化療的臨床研究 臨床前研究數(shù)據(jù)揭露了EGFR-TKI聯(lián)合化療可以延緩獲得性耐藥的出現(xiàn)和改善患者的預(yù)后。因此，研究者開展了多項(xiàng)關(guān)于EGFR-TKI聯(lián)合化療的大型臨床研究。在NEJ009研究中，將345例EGFR突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，隨機(jī)分為聯(lián)合治療組（卡鉑和培美曲塞，培美曲塞維持治療聯(lián)合吉非替尼，n=172）與單獨(dú)吉非替尼組（n=170）[15]。聯(lián)合治療組的ORR和PFS均優(yōu)于吉非替尼組（ORR：84% vs 67%，P<0.001；PFS：20.9個(gè)月 vs 11.9個(gè)月，P<0.001）。聯(lián)合組的中位總生存期（OS）也顯著優(yōu)于吉非替尼組（50.9個(gè)月 vs 38.8個(gè)月，HR=0.722，P=0.021）。聯(lián)合治療組≥3級與治療相關(guān)的不良事件發(fā)生率，例如血液學(xué)毒性，高于吉非替尼組（65.3% vs 31.0%）。雖然聯(lián)合治療組的不良事件更多，但只是治療期間生活質(zhì)量暫時(shí)下降，其差異在6個(gè)月后消失。但之后在2021年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年度會議上，公布其結(jié)果顯示兩組OS差異并不明顯（38.47個(gè)月 vs 49.03個(gè)月，HR=0.82，P=0.127）。在2019年的ASCO年度會議上，Noronha等[16]展示了未經(jīng)治療的EGFR陽性NSCLC患者單獨(dú)使用吉非替尼，與吉非替尼和培美曲塞卡鉑聯(lián)合治療相比的Ⅲ期試驗(yàn)結(jié)果。該研究設(shè)計(jì)與NEJ009相似，350例患者被隨機(jī)分配到聯(lián)合化療組（吉非替尼聯(lián)合卡鉑和培美曲塞，n=174）與單藥吉非替尼組（n=176）。聯(lián)合化療組和吉非替尼組的ORR分別為75%和63%（P=0.01），而且聯(lián)合化療組的PFS和中位OS也優(yōu)于吉非替尼組

{PFS：16個(gè)月[95%CI（13.5，18.5）] vs 8個(gè)月[95%CI（7.0，9.0）]，P<0.001；OS：未達(dá)到（NR） vs 17個(gè)月[95%CI（13.5，20.5）]，P<0.001}。其聯(lián)合化療組不良反應(yīng)事件更多，聯(lián)合化療組和吉非替尼組3級或更高毒性事件的發(fā)生率分別為51%和25%。該研究又一次證明了第一代EGFR-TKI聯(lián)合化療的出色表現(xiàn)。FLAURA研究結(jié)果顯示，奧希替尼的PFS和OS均優(yōu)于第一代EGFR-TKI，但奧希替尼聯(lián)合化療是否具有更好的效果還未可得知[17]。為此，日本九州大學(xué)附屬醫(yī)院和東北日本研究機(jī)構(gòu)共同開展了一項(xiàng)名為TAKUMI（LOGIK1604/NEJ032A）的隨機(jī)Ⅱ期研究，以評估奧希替尼聯(lián)合化療的療效及安全性[18]。該研究入組62例一線使用EGFR-TKI進(jìn)展且存在T790M突變的患者，1∶1隨機(jī)分為奧希替尼單藥組和奧希替尼聯(lián)合化療組。2020年世界肺癌大會（WCLC）公布結(jié)果，奧希替尼組和聯(lián)合治療組PFS和OS分別為[PFS：15.8個(gè)月 vs 14.6個(gè)月，HR=1.09，95%CI（0.51，2.32），P=0.83；OS：NR，HR=2.42，95%CI（0.82，7.15），P=0.10]；奧希替尼組和聯(lián)合治療組ORR分別為71.4%和45.2%；聯(lián)合治療組中與治療相關(guān)的≥3級不良事件的發(fā)生率仍高于奧希替尼組，分別為83.9%和45.2%。該研究表明奧希替尼聯(lián)合化療較單藥治療臨床獲益并不顯著。Ⅲ期研究FLAURA2也已經(jīng)啟動，該研究共納入556例攜帶19del或21L858R突變的患者，隨機(jī)分為奧希替尼組和聯(lián)合化療組（奧希替尼+培美曲塞+卡鉑/順鉑）。2020年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）年會公布了FLAURA2研究的早期安全性數(shù)據(jù)，截至2020年2月，聯(lián)合治療組耐受性良好，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，同時(shí)也期待該研究的最終結(jié)果[19]。

上述臨床研究表明，EGFR-TKI聯(lián)合化療與EGFR-TKI單藥治療相比，確實(shí)改善了患者PFS，但是良好的PFS獲益未轉(zhuǎn)化為OS獲益。這可能與臨床研究沒有選擇特定人群或者給藥順序有關(guān)。因此，需要進(jìn)一步臨床研究以確定EGFR-TKI聯(lián)合化療的最佳人群，使患者有更好的臨床獲益。

2 EGFR-TKI聯(lián)合抗血管生成治療的研究進(jìn)展

2.1 EGFR-TKI聯(lián)合抗血管生成治療的臨床前研

究 多項(xiàng)基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)VEGF和EGFR具有協(xié)同抗腫瘤作用并可以延緩獲得性耐藥的出現(xiàn)。Le等[20]研究發(fā)現(xiàn)，VEGF和EGFR通路具有共同的下游信號通路，并且這些通路在腫瘤發(fā)生過程中可以單獨(dú)發(fā)揮作用。在EGFR突變的NSCLC中，上調(diào)的EGFR信號通過缺氧獨(dú)立機(jī)制增加VEGF，而VEGF的升高又促進(jìn)EGFR-TKI耐藥性的出現(xiàn)。因此，在EGFR-TKI中加入抗血管生成治療可以提高臨床獲益并延緩獲得性耐藥的出現(xiàn)。也有研究發(fā)現(xiàn)，接受低劑量EGFR-TKI治療的患者往往會比接受高劑量治療的患者更早的出現(xiàn)獲得性耐藥[21]。同時(shí)貝伐珠單抗介導(dǎo)的VEGF阻斷會影響腫瘤血管生理學(xué)的改變，導(dǎo)致腫瘤內(nèi)藥物濃度增加，從而提高抗腫瘤活性[22]。Zhang等[23]研究發(fā)現(xiàn)，吉非替尼聯(lián)合安羅替尼治療通過下調(diào)VEGFR2和激活下游效應(yīng)子Akt、ERK發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用和增強(qiáng)抗增殖作用，從而逆轉(zhuǎn)了吉非替尼耐藥肺腺癌模型中的吉非替尼耐藥和吉非替尼的促凋亡作用。因此，若將EGFR-TKI和VEGFR抑制劑聯(lián)合使用，可以提高腫瘤內(nèi)EGFR-TKI藥物濃度，提高EGFR-TKI抗腫瘤效果并延緩獲得性耐藥的出現(xiàn)。

上述臨床前研究發(fā)現(xiàn)，EGFR和VEGF具有共同的信號通路，并且在治療過程中產(chǎn)生協(xié)同作用，提高腫瘤內(nèi)EGFR-TKI藥物濃度，可提高藥物抗腫瘤能力，并且可以延緩獲得性耐藥的出現(xiàn)。EGFR-TKI聯(lián)合抗血管治療成為一種有前途的治療策略。

2.2 EGFR-TKI聯(lián)合抗血管生成治療的臨床研

究 J025567研究是一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)研究，探索厄洛替尼和貝伐單抗聯(lián)合治療具有EGFR激活突變的NSCLC的效果[24]。該研究表明聯(lián)合治療組（厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗）的PFS比厄洛替尼單藥治療組更長。中位無進(jìn)展生存期（mPFS）分別為16.0個(gè)月[95%CI（13.9，18.1）]和9.7個(gè)月[95%CI（5.7，11.1）]。兩組OS數(shù)值差異不大且無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨后進(jìn)行的更大規(guī)模的Ⅲ期NEJ026研究顯示，聯(lián)合治療組（厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗）中位PFS明顯優(yōu)于厄洛替尼單藥組（16.9個(gè)月 vs 13.3個(gè)月，HR=0.605，P=0.016）[25]。聯(lián)合治療組和厄洛替尼單藥組中位OS無顯著差異（50.7個(gè)月 vs 46.2個(gè)月）。聯(lián)合治療組增加了不良事件的發(fā)生率，聯(lián)合治療組3級或更嚴(yán)重的不良事件的發(fā)生率為88%，厄洛替尼單藥組為46%。ARTEMIS-CTONG1509研究是我國發(fā)起的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)對照的Ⅲ期臨床研究。該研究共納入311例患者，隨機(jī)分為貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼組（n=157）和厄洛替尼組（n=154）[26]。貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼的mPFS為17.9個(gè)月[95%CI（15.2，19.9）]，厄洛替尼單藥的mPFS為11.2個(gè)月[95%CI（9.7，13.8）]，聯(lián)合治療組mPFS顯著延長。亞組分析顯示，L858R突變和腦轉(zhuǎn)移患者接受聯(lián)合治療的臨床獲益似乎更加顯著。該研究聯(lián)合治療組同樣增加了不良事件的發(fā)生率。RELAY研究是一項(xiàng)探索雷莫蘆單抗聯(lián)合厄洛替尼療效及安全性的Ⅲ期臨床研究，該研究共納入449例患者，并隨機(jī)分配為雷莫蘆單抗聯(lián)合厄洛替尼組（n=224）和安慰劑聯(lián)合厄洛替尼組（n=225）[27]。初步數(shù)據(jù)分析顯示，雷莫蘆單抗聯(lián)合厄洛替尼組的PFS[19.4個(gè)月，95%CI（15.4，21.6）]明顯長于安慰劑聯(lián)合厄洛替尼組[12.4個(gè)月，95%CI（11.0，13.5）]。因?yàn)閵W希替尼在PFS和OS方面均優(yōu)于第一代EGFR-TKI，若將奧希替尼與抗血管生成藥物聯(lián)合是不是效果會更好，研究者便將方向轉(zhuǎn)向奧希替尼。BOOSTER是一項(xiàng)開放標(biāo)簽的隨機(jī)Ⅱ期試驗(yàn)，以探究奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗的療效及安全性[28]。該研究共納入155例患者，隨機(jī)分為奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗組（n=78），奧希替尼單藥組（n=77）。研究結(jié)果顯示，兩組之間mPFS、mOS無顯著差異（mPFS：15.4個(gè)月 vs 12.3個(gè)月，HR=0.96，P=0.83；mOS：24.0個(gè)月 vs 24.3個(gè)月，HR=1.03，P=0.91）?？偨Y(jié)上述研究發(fā)現(xiàn)，第一代EGFR-TKI聯(lián)合大分子抗血管生成治療可以顯著延長患者的PFS，但第三代EGFR-TKI聯(lián)合治療效果并不顯著。

目前安羅替尼、阿帕替尼等小分子VEGFR-TKI已經(jīng)用于臨床，小分子抗血管生成治療藥物聯(lián)合EGFR-TKI是否同樣可以獲得臨床獲益呢？ACTIVE研究（CTONG1706）是我國開展的一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究，評估阿帕替尼聯(lián)合吉非替尼作為EGFR突變型晚期NSCLC的一線治療效果[29]。研究納入313名患者，隨機(jī)分為阿帕替尼聯(lián)合吉非替尼組（n=157）和安慰劑聯(lián)合吉非替尼組（n=156）。阿帕替尼聯(lián)合吉非替尼組PFS較安慰劑組顯著延長（PFS：13.7個(gè)月 vs 10.2個(gè)月，HR=0.71，P=0.018 9）。聯(lián)合治療雖然帶來了更多的不良事件，但患者不良反應(yīng)耐受性良好并且對患者的生活質(zhì)量影響不大。ALTER-L004研究同樣也是由我國開展的一項(xiàng)前瞻性、單臂、多中心的臨床研究，探究安羅替尼聯(lián)合埃克替尼的療效及安全性[30]。2021年ESMO會議更新數(shù)據(jù)顯示，截至2021年4月30日，共納入60例患者，患者的中位隨訪時(shí)間為18.2個(gè)月，mPFS為15.1個(gè)月[95%CI（11.3，18.9）]，ORR為67.9%，疾病控制率（DCR）為98.2%。因此，小分子抗血管生成藥物聯(lián)合EGFR-TKI也同樣展示出令人滿意的效果。

從目前數(shù)據(jù)來看，無論單克隆抗體還是小分子抗血管生成藥物聯(lián)合第一代EGFR-TKI都顯示出不錯(cuò)的成績，但是第三代EGFR-TKI聯(lián)合抗血管生成治療與EGFR-TKI單藥相比，并未帶來顯著的臨床獲益。這可能與第三代EGFR-TKI聯(lián)合抗血管生成治療的臨床研究較少，數(shù)據(jù)不完善有關(guān)，期待更多的大型臨床研究去探索第三代EGFR-TKI聯(lián)合抗血管生成治療的效果及安全性。

3 結(jié)語

對于具有EGFR突變的晚期NSCLC患者，NCCN指南推薦的一線治療策略是EGFR-TKI單藥治療。EGFR-TKI雖然表現(xiàn)出優(yōu)秀的抗腫瘤效果，但是最終都會面臨耐藥，因此，獲得性耐藥也將是我們要克服的難題之一。目前，正在探索的聯(lián)合治療策略，EGFR-TKI聯(lián)合化療或抗血管生成治療也初見成效，顯著改善了PFS。聯(lián)合治療方式確實(shí)會提高不良事件的發(fā)生率，但是這種不良反應(yīng)是可控的。另外，也需要更多的研究去探索新型靶向藥物的聯(lián)合治療模式及細(xì)分人群的研究，從而進(jìn)一步延長晚期NSCLC患者的OS及改善預(yù)后。

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（收稿日期：2022-10-08） （本文編輯：陳韻）