李革　余怡如　陳放

【摘要】 目的：分析兒童急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）化療期間并發(fā)人巨細(xì)胞病毒（HCMV）感染的臨床特點(diǎn)，探究誘發(fā)HCNV感染的危險(xiǎn)因素，觀察HCMV感染對(duì)ALL化療效果的影響。方法：抽取144例華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院2015年3月-2017年2月收治的ALL患兒為研究對(duì)象，其中HCMV病原學(xué)檢查呈陰性者作為對(duì)照組（n=91），HCMV病原學(xué)檢查呈陽性者作為試驗(yàn)組（n=53）。觀察兩組患兒實(shí)驗(yàn)室檢查情況，分析并發(fā)HCMV感染患兒臨床特點(diǎn)，采用logistic回歸分析誘發(fā)HCMV感染的危險(xiǎn)因素，并比較HCMV感染對(duì)近遠(yuǎn)期治療效果的影響。結(jié)果：ALL合并HCMV感染患兒多伴有不同程度呼吸道癥狀、胃腸道癥狀；單因素分析顯示，試驗(yàn)組年齡、最低中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、最低血小板值顯著低于對(duì)照組，誘導(dǎo)緩解期感染率、免疫功能下降發(fā)生率均顯著高于對(duì)照組（P<0.05）；多因素分析顯示，最低中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降、最低血小板值下降是誘發(fā)HCMV感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05）；試驗(yàn)組化療總有效率（88.68%）顯著低于對(duì)照組（97.80%）（P<0.05）；隨訪5年，試驗(yàn)組復(fù)發(fā)率（11.32%）顯著高于對(duì)照組（2.20%）（P<0.05），試驗(yàn)組死亡率（1.89%）與對(duì)照組（1.10%）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：ALL患兒最低中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、最低血小板值降低會(huì)增加HCMV感染風(fēng)險(xiǎn)，ALL化療期間感染HCMV后會(huì)引起呼吸道癥狀、胃腸道癥狀，并發(fā)HCMV感染患兒的化療效果較差、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高。

【關(guān)鍵詞】 兒童 急性淋巴細(xì)胞白血病 人巨細(xì)胞病毒感染 化療 危險(xiǎn)因素

Effect of Human Cytomegalovirus Infection on Chemotherapy of Children with Acute Lymphoblastic Leukemia and Analysis of Risk Factors/LI Ge， YU Yiru， CHEN Fang. //Medical Innovation of China， 2023， 20（10）： 0-027

[Abstract] Objective： To analyze the clinical characteristics of children with acute lymphoblastic leukemia （ALL） complicated with human cytomegalovirus （HCMV） infection during chemotherapy， explore the risk factors of HCNV infection， and observe the influence of HCMV infection on the chemotherapy effect of ALL. Method： A total of 144 children with ALL who were admitted to Tongji Hospital， Tongji Medical College， Huazhong University of Science and Technology from March 2015 to February 2017 were selected as the research subjects， among which those who were negative for HCMV etiology examination were taken as the control group （n=91）， and those who were positive for HCMV etiology examination were taken as the experimental group （n=53）. The laboratory conditions of children in the two groups were observed， and the clinical characteristics of children complicated with HCMV infection were analyzed. The logistic regression analysis was used to analyze the risk factors of HCMV infection， and the influence of HCMV infection of short-term and long-term therapeutic effects were compared. Result： Children with ALL complicated with HCMV infection were mostly accompanied respiratory symptoms and gastrointestinal symptoms in different degrees. Univariate analysis showed that the age， the lowest neutrophil count and the lowest platelet value in the experimental group were significantly lower than those in the control group， and the incidence of infection rate in the induction remission period and immune function decline was significantly higher than those in the control group （P<0.05）. Multivariate analysis showed that the decrease of the lowest neutrophil count and the lowest platelet value were independent risk factors for HCMV infection （P<0.05）. The total effective rate of chemotherapy in the experimental group （88.68%） was significantly lower than that in the control group （97.80%） （P<0.05）. After 5 years of follow-up， the recurrence rate （11.32%） of the experimental group was significantly higher than that of the control group （2.20%） （P<0.05）. There was no significant difference in the mortality rate between the experimental group （1.89%） and the control group （1.10%） （P>0.05）. Conclusion： The decrease of the lowest neutrophil count and the lowest platelet value in ALL children will increase the risk of HCMV infection. Infection with HCMV during ALL chemotherapy will cause respiratory symptoms and gastrointestinal symptoms. The chemotherapy effect of children complicated with HCMV infection is poor and the risk of recurrence is higher.

[Key words] Children ALL HCMV infection Chemotherapy Risk factors

First-author's address： Tongji Hospital， Tongji Medical College， Huazhong University of Science and Technology， Wuhan 430030， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.10.006

原始淋巴細(xì)胞、幼稚淋巴細(xì)胞在骨髓內(nèi)異常增生致使造血異常，稱為急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）[1]。ALL為白血病常見類型，據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)，我國每年約有4.7/（10萬）例新發(fā)白血病患兒出現(xiàn)，ALL占比達(dá)到72%左右，ALL已成為危害兒童健康的重大疾病[2-3]。隨著現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，兒童ALL無病生存率明顯上升，研究表明，5年內(nèi)ALL患兒無病生存率達(dá)到75%以上[4]。然而化療藥物在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)損害多器官組織，導(dǎo)致醫(yī)院內(nèi)感染患病率不斷上升[5]，其中人巨細(xì)胞病毒（HCMV）感染是ALL治療期間常出現(xiàn)的感染類型之一，特別是ALL為長期性疾病，長期化療HCMV感染風(fēng)險(xiǎn)更高[6]?；诖?，本次抽取144例ALL患兒作為研究樣本，旨在探究發(fā)生HCMV感染的風(fēng)險(xiǎn)因素，并分析HCMV感染對(duì)預(yù)后的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院2015年3月-2017年2月收治的144例ALL患兒為研究對(duì)象。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床表現(xiàn)符合文獻(xiàn)[7]《兒童急性淋巴細(xì)胞白血病診療建議（第四次修訂）》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②經(jīng)骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查、免疫分型檢查等確診；③首次發(fā)病，均接受化學(xué)治療（化療）；④化療前HCMV檢查呈陰性，即血清HCMV-DNA濃度低于1 000 copies/mL；

⑤臨床資料齊全。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并造血系統(tǒng)疾病如原發(fā)性血小板增多癥等；②合并自身免疫系統(tǒng)疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡等；③合并其他腫瘤疾病如腎母細(xì)胞瘤等；④合并其他嚴(yán)重感染性疾病如人類皰疹病毒4型感染等；⑤近期使用過免疫抑制劑；⑥患兒或家屬配合度低，中途擅自退出研究。男89例，女55例，年齡1～9歲，平均（5.3±2.4）歲。以HCMV病原學(xué)檢測結(jié)果分為對(duì)照組（HCMV陰性，n=91）和試驗(yàn)組（HCMV陽性，n=53）。本研究獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 所有患兒均接受CCLG-ALL 2008化療方案治療，具體流程如下。（1）誘導(dǎo)緩解治療：采用VDLD2方案，即第1～7天予以患兒60 mg/m2醋酸潑尼松片（生產(chǎn)廠家：甘肅蘭藥藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H62020657，規(guī)格：5 mg）口服，3次/d；第8、15、22、29天予以患兒1.5 mg/m2長春新堿（生產(chǎn)廠家：遼寧衛(wèi)星制藥廠，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H21023593，規(guī)格：1 mg）靜注，1次/d；第8、15天予以患兒25 mg/m2柔紅霉素（生產(chǎn)廠家：海正輝瑞制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H33020925，規(guī)格：20 mg）靜注1 h，1次/d；第8、11、14、17、20、23、26、29天予以患兒5 000 U/m2左旋門冬酰胺酶（生產(chǎn)廠家：協(xié)和發(fā)酵麒麟株式會(huì)社，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字J20100138，規(guī)格：10 000 KU）靜注，1次/d；第8～28天予以患兒6 mg/m2地塞米松（生產(chǎn)廠家：辰欣藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H37021898，規(guī)格：0.75 mg）口服，3次/d。（2）早期強(qiáng)化治療：采用CAM方案，即第1天予以患兒1 000 mg/m2環(huán)磷酰胺（生產(chǎn)廠家：山西普德藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H14023686，規(guī)格：0.2 g）靜注，1次/d；第3～6天、第10～13天予以患兒75 mg/m2阿糖胞苷（生產(chǎn)廠家：哈爾濱萊博通藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H23021805，規(guī)格：0.1 g）靜注，1次/d；第1～14天予以患兒60 mg/m2巰嘌呤片（生產(chǎn)廠家：浙江浙北藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H33020001，規(guī)格：50 mg）口服，1次/d。（3）鞏

固治療：予以患兒HD-MTX方案治療后再予以CF解救，即予以患兒3.0 g/m2甲氨蝶呤（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20033063，規(guī)格：5 mg）治療，1 h內(nèi)迅速滴注完1/3藥量，剩余2/3藥量23 h內(nèi)滴完，0.5～2.0 h后予以患兒10 mg甲氨蝶呤+50 mg阿糖胞苷+5 mg地塞米松鞘內(nèi)注射，第42小時(shí)予以患兒15 mg/m2亞葉酸鈣（生產(chǎn)廠家：F.H. Fauding & Co. Ltd.，批準(zhǔn)文號(hào)：注冊證號(hào)X20000332，規(guī)格：15 mg/2 mL）靜脈注射1次，第48、54小時(shí)再分別用藥1次，直至甲氨蝶呤血藥濃度降至0.1 μmol/L以下。（4）延遲強(qiáng)化治療：采用VDLD2聯(lián)合CAM治療。（5）維持治療：采用6-MP+MTX方案，睡前予以患兒60 mg/m2巰嘌呤片口服，每周1次；同時(shí)予以患兒15～30 mg/m2甲氨蝶呤（生產(chǎn)廠家：通化茂祥制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H22022674，規(guī)格：2.5 mg）口服，每周1次，共用藥8周。每個(gè)階段治療結(jié)束后1～2周，對(duì)患兒血象、臟器功能等進(jìn)行評(píng)估，確認(rèn)無明顯損害后，方可繼續(xù)下一階段治療。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) （1）收集患兒病歷資料，包括性別、年齡、免疫分型、化療階段等基本資料，化療周期結(jié)束后患兒的微小殘留病變、血常規(guī)、染色體數(shù)量、免疫功能等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。其中免疫功能低下標(biāo)準(zhǔn)為：免疫球蛋白G<7 g/L，免疫球蛋白A<0.7 g/L，免疫球蛋白M<0.6 g/L，滿足三個(gè)條件中任一項(xiàng)便表示患兒免疫功能低下。（2）近期療效：化療周期結(jié)束后貧血、出血等現(xiàn)象均消失，骨髓象顯示原始淋巴細(xì)胞、幼稚淋巴細(xì)胞比例均低于5%，血象顯示白細(xì)胞計(jì)數(shù)基本恢復(fù)正常，血紅蛋白恢復(fù)至90 g/L以上，血小板恢復(fù)至100×109/L，表示完全緩解；骨髓象顯示原始淋巴細(xì)胞、幼稚淋巴細(xì)胞比例在5%～25%，或/和臨床、血象中有1項(xiàng)未達(dá)到完全緩解標(biāo)準(zhǔn)，表示部分緩解；骨髓象顯示原始淋巴細(xì)胞、幼稚淋巴細(xì)胞比例均超過25%，且臨床、血象均未達(dá)到完全緩解標(biāo)準(zhǔn)，表示未緩解。完全緩解、部分緩解患兒占比表示化療總有效率。（3）遠(yuǎn)期療效：隨訪5年，觀察兩組患兒復(fù)發(fā)病例及死亡病例。復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)為骨髓象顯示原始淋巴細(xì)胞、幼稚淋巴細(xì)胞比例超過10%，外周血或其他髓外部位發(fā)現(xiàn)白血病細(xì)胞。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 以SPSS 20.0行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x±s）表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行字2檢驗(yàn)。采用Stepwise法篩選模型，對(duì)多因素進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 試驗(yàn)組患兒臨床特點(diǎn)分析 53例感染HCMV患兒中，30例出現(xiàn)不同程度呼吸道癥狀，其中28例以發(fā)熱、咳嗽等為主，2例患兒癥狀嚴(yán)重，伴有呼吸急促、低氧血癥等表現(xiàn)；23例出現(xiàn)不同程度胃腸道癥狀，20例以腹瀉、腹痛等為主，3例出現(xiàn)便血、腸梗阻等嚴(yán)重癥狀。

2.2 ALL發(fā)生HCMV感染的單因素分析 試驗(yàn)組年齡明顯較對(duì)照組小，誘導(dǎo)緩解期感染率明顯較對(duì)照組高，最低中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及最低血小板值明顯較對(duì)照組低，免疫功能下降發(fā)生率明顯較對(duì)照組高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.3 ALL誘發(fā)HCMV感染的多因素分析 以ALL患兒是否并發(fā)HCMV感染為應(yīng)變量（1=感染，2=未感染），以患兒年齡、誘導(dǎo)緩解期（1=是，2=否）、最低中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、最低血小板值及免疫功能下降（1=是，2=否）作為自變量進(jìn)行二元logistic回歸分析，結(jié)果顯示最低中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降、最低血小板值下降是并發(fā)HCMV感染獨(dú)立影響因素（P<0.05），見表2。

2.4 兩組治療效果對(duì)比 試驗(yàn)組化療總有效率明顯較對(duì)照組低（P<0.05），試驗(yàn)組5年隨訪期復(fù)發(fā)率明顯較對(duì)照組高（P<0.05），試驗(yàn)組5年隨訪期死亡率與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表3。

3 討論

ALL是威脅小兒生命健康的血液系統(tǒng)惡性腫瘤疾病，目前臨床治療該病以化療為主，其能讓患兒獲得長期生存[8]。但是，化療周期長，治療期間仍存在較多風(fēng)險(xiǎn)，其中HCMV感染是最常見的一種并發(fā)癥[9]。本次研究中，144例ALL患兒化療期間有53例出現(xiàn)HCMV感染，HCMV感染率達(dá)36.81%，證實(shí)ALL化療期間有較高的感染風(fēng)險(xiǎn)。相關(guān)研究表明，HCMV與人類多種疾病密切相關(guān)，如動(dòng)脈狹窄、腫瘤等，且該病可引起肺炎、肝炎、視網(wǎng)膜炎等并發(fā)癥，增加小兒病死率[10-11]。因此，明確ALL化療期間并發(fā)HCMV感染的風(fēng)險(xiǎn)因素、臨床特點(diǎn)、預(yù)后，積極做好防治措施是非常有必要的。

本次研究經(jīng)單因素、logistic多因素分析，發(fā)現(xiàn)誘發(fā)HCMV感染的危險(xiǎn)因素有最低中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降、最低血小板值下降。中性粒細(xì)胞是人體內(nèi)數(shù)量最多的白細(xì)胞類型，中性粒細(xì)胞在宿主防御反應(yīng)中發(fā)揮著舉足輕重的作用，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降程度越大，機(jī)體防御抵抗力越差，感染發(fā)生率越高[12-13]。既往有研究表明，中性粒細(xì)胞與機(jī)體免疫功能密切相關(guān)，治療患兒所用的化療藥物會(huì)滅殺中性粒細(xì)胞，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少[14]；再者，ALL患兒自身存在造血干細(xì)胞增殖異常，其會(huì)影響細(xì)胞分化成熟，致使中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降，進(jìn)而影響免疫功能，增加病原菌侵襲機(jī)會(huì)，患兒發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)隨之增加[15]。張鵬鵬等[16]通過調(diào)查發(fā)現(xiàn)，粒細(xì)胞缺乏時(shí)間超過7 d者感染率達(dá)到72.3%，粒細(xì)胞缺乏時(shí)間超過14 d者感染率達(dá)到80.8%，證實(shí)粒細(xì)胞缺乏時(shí)間越長，患者感染風(fēng)險(xiǎn)越高。血小板中含有抗菌蛋白及趨化因子，這些成分會(huì)募集免疫細(xì)胞，發(fā)揮抗菌效應(yīng)，目前臨床已將血小板計(jì)數(shù)作為鑒別感染性疾病的重要指標(biāo)，當(dāng)機(jī)體感染鏈球菌、葡萄球菌等病原菌后，其含有的抗菌成分就會(huì)促進(jìn)血小板聚集，并激活血小板以發(fā)揮抗感染作用[17]。有學(xué)者經(jīng)臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，ALL合并肺部感染者血小板計(jì)數(shù)值明顯較未合并肺部感染者低，由此可見，血小板計(jì)數(shù)越少，患者發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)就越大，故監(jiān)測該指標(biāo)變化對(duì)判斷患者感染風(fēng)險(xiǎn)高低有著重要意義[18]。

ALL患兒感染HCMV后出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、腹瀉、腹痛等癥狀，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，故在治療ALL患兒期間必須要加強(qiáng)相關(guān)輔助檢查，確保能及時(shí)發(fā)現(xiàn)HCMV感染[19]?；熃Y(jié)束后，試驗(yàn)組治療總有效率為88.68%，明顯較對(duì)照組97.80%低。由此可見，HCMV感染會(huì)影響化療效果。ALL復(fù)發(fā)是導(dǎo)致患兒死亡的主要原因，李可蕓等[20]通過臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，HCMV感染會(huì)降低ALL患兒造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)率。本次研究中，試驗(yàn)組復(fù)發(fā)率顯著高于對(duì)照組，與上述研究結(jié)論相悖，筆者認(rèn)為是因?yàn)镠CMV感染加劇了免疫損害，致使患兒抗病能力下降，故試驗(yàn)組復(fù)發(fā)率更高。兩組死亡率無明顯差異，提示HCMV感染不增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。

本次研究仍存在不足，即由于研究時(shí)間相對(duì)較短，僅能觀察患兒5年內(nèi)生存情況，尚未能了解患兒長期生存時(shí)間及長期生存率；本研究對(duì)象覆蓋范圍少，僅局限于某些區(qū)域，不可避免地在一定程度干擾研究結(jié)果等。這些問題均是未來研究的方向。

綜上所述，HCMV感染會(huì)降低ALL患兒化療效果、增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，HCMV感染患兒缺乏特異性表現(xiàn)，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及血小板計(jì)數(shù)低于正常值的ALL患兒，應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，增加營養(yǎng)補(bǔ)充，及時(shí)予以患兒增強(qiáng)免疫功能及升血小板的藥物治療，盡可能降低HCMV復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

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（收稿日期：2022-10-08） （本文編輯：陳韻）