林思思，宣建偉，江燕清，江綺云，張群，謝登輝

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（postmenopausal osteoporosis,PMOP）是老年女性常見的一種骨質(zhì)疏松癥[1]，據(jù)調(diào)查，PMOP 的患病率約為1/3[2]，是絕經(jīng)后女性的高發(fā)病，其高發(fā)病率意味著骨質(zhì)疏松癥成為影響老年女性健康的首要原因之一[3]，隨著我國人口老齡化，骨質(zhì)疏松癥已成為一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問題。骨質(zhì)疏松極大地增加了患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)，骨折是老年患者致死和致殘的重要原因之一，其治療和后續(xù)的護(hù)理費(fèi)用也造成了沉重的家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān)[4]。目前常用于治療PMOP 的藥物有降鈣素、雙膦酸鹽、雌激素等化學(xué)制劑，但長期用藥會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)較大等問題[5]。近年來，中成藥用于治療PMOP 逐漸成為臨床治療的熱點(diǎn)。

中醫(yī)認(rèn)為“腎藏精、主骨、生髓”，骨質(zhì)疏松屬“骨痿”范疇，與腎虛關(guān)系密切，因此，補(bǔ)腎法是治療PMOP 的根本大法[6-7]。中醫(yī)藥防治PMOP 已廣泛運(yùn)用于臨床，取得了較好的療效[8]，其中，淫羊藿是最常用的中草藥之一[9]，中藥淫羊藿的有效提取成分——淫羊藿總黃酮提取物對(duì)于原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥和PMOP 的治療均體現(xiàn)出良好的療效[10]。淫羊藿總黃酮膠囊是國家食品藥品監(jiān)督管理總局（China Food and Drug Administration,CFDA）批準(zhǔn)的用于治療骨質(zhì)疏松癥的中成藥，一項(xiàng)對(duì)原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者進(jìn)行臨床大量的隨機(jī)、雙盲、多中心的平行對(duì)照研究顯示[11]，淫羊藿總黃酮膠囊組與對(duì)照組相比，顯著提高了患者的骨密度。淫羊藿總黃酮用于骨質(zhì)疏松癥的治療呈現(xiàn)出較好的療效及安全性，但其價(jià)格與其他具有相同適應(yīng)證的中成藥比較有所差別，而經(jīng)濟(jì)性通常也是臨床用藥的重要參考維度之一，故針對(duì)該藥物進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)研究尤為重要。

本研究利用已公開發(fā)表的文獻(xiàn)、臨床研究報(bào)道、國內(nèi)相關(guān)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，選擇骨松寶膠囊作為對(duì)照，對(duì)中成藥淫羊藿總黃酮膠囊預(yù)防PMOP 骨折進(jìn)行成本效用分析，以期促進(jìn)臨床合理用藥，為相關(guān)衛(wèi)生決策提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 目標(biāo)人群

本研究的研究對(duì)象為≥45 歲的PMOP 患者，腰椎（L2-4）或股骨頸骨密度T 評(píng)分≤-2.5 S，且無骨折史。采用雙能X射線吸收法檢測患者骨密度。

1.2 模型結(jié)構(gòu)

使用Microsoft?Excel 軟件構(gòu)建一個(gè)決策樹和馬爾可夫組合模型對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者經(jīng)藥物治療后的疾病進(jìn)程進(jìn)行模擬。

運(yùn)用決策樹模型（圖1）對(duì)患者在用藥療程內(nèi)使用不同藥物治療效果的過程進(jìn)行模擬，研究時(shí)間6個(gè)月?；颊哌M(jìn)入模型后分別接受淫羊藿總黃酮膠囊和骨松寶膠囊兩種不同的藥物治療。用藥6個(gè)月后，最終會(huì)產(chǎn)生治療有效和治療無效兩種臨床結(jié)局，治療有效的患者保持骨質(zhì)疏松無骨折的健康狀態(tài)不變，而治療無效的患者則進(jìn)入骨折狀態(tài)。

圖1 決策樹模型結(jié)構(gòu)

在6個(gè)月的用藥療程結(jié)束后，患者即進(jìn)入馬爾可夫模型（圖2）。該模型模擬了患者經(jīng)藥物治療后的疾病進(jìn)展過程，共包括6種互斥的健康狀態(tài)：健康，椎體骨折，髖部骨折，既往椎體骨折，既往髖部骨折和死亡。治療有效和治療無效的患者均有發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)，由于在中國缺乏其他骨質(zhì)疏松性骨折的可靠流行病學(xué)數(shù)據(jù)，模型的骨折狀態(tài)只考慮了椎體骨折和髖部骨折兩種脆性骨折的狀態(tài)，發(fā)生骨折的患者會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)的疾病治療費(fèi)用。模型輪轉(zhuǎn)周期為1年?？紤]中國女性的平均壽命，本研究將模型模擬時(shí)限設(shè)置為50年。患者在每個(gè)周期內(nèi)只能處于一種健康狀態(tài)并接受相應(yīng)的治療，每個(gè)周期末依據(jù)轉(zhuǎn)移概率發(fā)生狀態(tài)轉(zhuǎn)移。

該模型的產(chǎn)出指標(biāo)包括淫羊藿總黃酮膠囊和骨松寶膠囊兩個(gè)治療方案的10 年和終生的期望成本和健康產(chǎn)出，采用《中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指南2020》推薦的5%貼現(xiàn)率對(duì)成本和健康產(chǎn)出進(jìn)行貼現(xiàn)[12]，并以此計(jì)算增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio,ICER），與預(yù)先設(shè)定的意愿支付閾值（willingness to pay,WTP）進(jìn)行比較，以判斷方案的經(jīng)濟(jì)性。本研究采用我國2021 年1～3 倍人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（gross domestic product,GDP）作為WTP，以質(zhì)量調(diào)整生命年（quality-adjusted life year,QALY）為效用指標(biāo)進(jìn)行成本效用分析，即80 976～242 928 元/QALY[13]。

1.3 治療方案

根據(jù)藥品說明書的用藥方案并結(jié)合模型周期，設(shè)定以下用藥方案。淫羊藿總黃酮膠囊治療方案：口服，一次2 粒，一日3 次，用藥療程6 個(gè)月。骨松寶膠囊治療方案：口服，一次2 粒，一日2 次，用藥療程6個(gè)月。

1.4 模型參數(shù)及數(shù)據(jù)來源

1.4.1 療效參數(shù)

兩種方案的治療有效率數(shù)據(jù)源自國內(nèi)一項(xiàng)關(guān)于淫羊藿總黃酮膠囊治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的多中心臨床試驗(yàn)[11]，總黃酮膠囊治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的有效率為90.8%，骨松寶膠囊的有效率為75.0%。

對(duì)于治療無效的患者進(jìn)展到骨折狀態(tài)的概率計(jì)算基于Wang 等[14]的研究，該研究報(bào)道了我國40 歲以上女性椎體骨折的發(fā)生率為9.7%，通過該椎體骨折的發(fā)生率計(jì)算得到治療無效進(jìn)展到椎體骨折狀態(tài)的人數(shù)，本研究假設(shè)每個(gè)患者在決策樹模型中治療無效后，僅進(jìn)展為椎體骨折和髖部骨折兩種狀態(tài)，因此本研究假設(shè)治療無效的人數(shù)除進(jìn)展至椎體骨折狀態(tài)外，余下人數(shù)均轉(zhuǎn)移至髖部骨折狀態(tài)。

1.4.2 模型狀態(tài)轉(zhuǎn)移概率

死亡率：本研究中假設(shè)處于無骨折狀態(tài)的患者進(jìn)展到死亡狀態(tài)的轉(zhuǎn)移概率與中國婦女的全因死亡率相同。一般中國女性人群在不同年齡段的全因死亡率來自第6 次人口普查數(shù)據(jù)[13]，一般女性的死亡率以5 年為單位進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。發(fā)生骨折人群次年及后續(xù)生命年的死亡風(fēng)險(xiǎn)高于正常人群，本研究采用的骨折后死亡率源自中國臺(tái)灣的一項(xiàng)對(duì)于骨折后死亡率風(fēng)險(xiǎn)的研究[14]（表1），發(fā)生骨折后的女性死亡率以10年為單位進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

表1 一般女性及骨折后女性的死亡率

骨折概率：由于在中國缺少相關(guān)的研究，本研究中健康人群轉(zhuǎn)移至骨折狀態(tài)的概率采用GetData Graph Digitizer 軟件對(duì)來自泰國Kingkaew 等[15]對(duì)骨折轉(zhuǎn)移概率研究進(jìn)行采集，獲取馬爾可夫模型由健康狀態(tài)轉(zhuǎn)移至椎體骨折和髖部骨折狀態(tài)所需各年齡段的轉(zhuǎn)移概率（表2），而既往骨折狀態(tài)的轉(zhuǎn)移概率源自荷蘭一項(xiàng)2 419 例50 歲及以上人群發(fā)生骨折后與未來骨折風(fēng)險(xiǎn)的研究[16]（表3）。

表2 健康狀態(tài)至椎體骨折和髖部骨折的轉(zhuǎn)移概率

表3 既往骨折狀態(tài)至椎體骨折和髖部骨折的轉(zhuǎn)移概率[16]

1.4.3 成本和效用

本研究的研究角度為醫(yī)療衛(wèi)生體系角度，故僅納入直接醫(yī)療成本，包括淫羊藿總黃酮膠囊和骨松寶膠囊兩種藥品的費(fèi)用；治療期間的檢查費(fèi)用，其中涉及雙能X 射線吸收法檢測費(fèi)用，骨質(zhì)疏松指標(biāo)五項(xiàng)和生化全套檢查費(fèi)用；以及骨折的治療費(fèi)用，包括椎體骨折和髖部骨折兩種情景下的直接醫(yī)療成本，同時(shí)考慮發(fā)生髖部骨折患者后續(xù)的護(hù)理成本，并對(duì)相關(guān)成本進(jìn)行貼現(xiàn)[17-18]（表4）。藥品成本數(shù)據(jù)來自藥品的中標(biāo)價(jià)[19-20]，其他費(fèi)用數(shù)據(jù)來自公開文獻(xiàn)和相關(guān)的國內(nèi)衛(wèi)健委網(wǎng)站公布的醫(yī)療服務(wù)價(jià)格[21]。健康狀態(tài)的效用值均來自文獻(xiàn)，治療有效的患者效用為0.792[22]，治療無效的患者效用為0.665[23]；對(duì)于健康人群參照文獻(xiàn)對(duì)各個(gè)年齡段的效用值進(jìn)行細(xì)化[22]；椎體骨折、髖部骨折、既往椎體骨折、既往髖部骨折狀態(tài)的效用值均來自公開的研究，將既往骨折狀態(tài)的效用值用相應(yīng)的權(quán)重進(jìn)行計(jì)算[23]（表4）。

表4 模型成本和效用參數(shù)及分布

1.4.4 敏感性分析

本研究對(duì)模型中的關(guān)鍵參數(shù)采用單因素敏感性分析和概率敏感性分析的方法以驗(yàn)證模型結(jié)果的穩(wěn)健性。單因素敏感性分析中根據(jù)變量的上下限范圍分析單一變量對(duì)ICER 的影響程度；在概率敏感性分析中，根據(jù)各參數(shù)的分布類型和取值范圍，通過2000次蒙特卡洛模擬進(jìn)行重復(fù)抽樣，本研究的成本數(shù)據(jù)指定為Gamma 分布，效用值及其他事件發(fā)生率指定為Beta分布。

2 結(jié)果

2.1 基礎(chǔ)分析結(jié)果

2.1.1 終生結(jié)果

使用決策樹和馬爾可夫模型進(jìn)行患者終生模擬，得到兩種治療方案的累積成本和所獲得的累積QALYs。使用淫羊藿總黃酮膠囊和骨松寶膠囊進(jìn)行抗骨質(zhì)疏松骨折治療，分別獲得11.96 QALYs 和11.49 QALYs，消耗的醫(yī)療成本分別為35 490.11 元和29 814.65 元。淫羊藿總黃酮膠囊和骨松寶膠囊相比的增量成本效果見表5。從表5可以看出，淫羊藿總黃酮膠囊相較骨松寶膠囊的ICER為77 002.17元/QALY，低于1倍的2021年我國人均GDP水平。

表5 基礎(chǔ)分析結(jié)果

2.1.2 10年結(jié)果

以10 年作為模擬時(shí)長，計(jì)算出的基礎(chǔ)分析結(jié)果見表5。淫羊藿總黃酮膠囊的總成本為23 792.44元，總健康收益為6.52 QALYs；骨松寶膠囊的總成本為17 392.84元，總健康收益6.31 QALYs，淫羊藿總黃酮膠囊較骨松寶膠囊的ICER 為33 421.84 元/QALY，低于1倍的2021年我國人均GDP水平。

2.2 敏感性分析結(jié)果

2.2.1 單因素敏感性分析

本研究選取患者終生和10 年的淫羊藿總黃酮膠囊和骨松寶膠囊的增量成本效果比為觀察目標(biāo)結(jié)果進(jìn)行了單因素敏感性分析。在淫羊藿總黃酮膠囊和骨松寶膠囊的對(duì)比中，對(duì)終生模擬和10 年模擬結(jié)果產(chǎn)生影響較大的參數(shù)為骨松寶膠囊治療有效率、淫羊藿總黃酮膠囊治療有效率、每天用藥量。總體來說，該成本效用分析模型較為穩(wěn)定，其上限值均不超過我國的WTP（圖3、4）。

圖3 單因素敏感性分析結(jié)果（終生）

圖4 單因素敏感性分析結(jié)果（10年）

2.2.2 概率敏感性分析

經(jīng)過2 000 次蒙特卡洛模擬，得到進(jìn)行終生模擬后淫羊藿總黃酮膠囊相較骨松寶膠囊的ICER 的散點(diǎn)圖分布（圖5）。散點(diǎn)大部分落在閾值下方，由圖6可知，在1 倍人均GDP 的閾值下，淫羊藿總黃酮膠囊相比骨松寶膠囊具有經(jīng)濟(jì)性的概率則接近于90%，終生模擬基礎(chǔ)分析結(jié)果較為穩(wěn)健。

圖5 概率性敏感性分析散點(diǎn)圖（終生）

圖6 成本可接受曲線（終生）

圖7 和圖8 報(bào)告了用藥后10 年概率性敏感性分析的結(jié)果，從圖7 可以看出，散點(diǎn)大部分落在閾值下方，圖8 顯示在1 倍人均GDP 的閾值下，淫羊藿總黃酮膠囊相比骨松寶膠囊具有經(jīng)濟(jì)性的概率則接近于60%，10年模擬分析結(jié)果較為穩(wěn)健。

圖7 概率性敏感性分析散點(diǎn)圖（10年）

圖8 成本可接受曲線（10年）

本研究通過構(gòu)建PMOP的成本效用分析模型，將相關(guān)參數(shù)輸入模型中，在全生命周期下，淫羊藿總黃酮膠囊相比于骨松寶膠囊的ICER為77 002.17元/QALY。模擬10年的情境下，ICER為33 421.84元/QALY，在中國1 倍GDP 閾值下均具有經(jīng)濟(jì)性。概率敏感性分析顯示，在全生命周期下，淫羊藿總黃酮膠囊相比于骨松寶膠囊具有經(jīng)濟(jì)性的概率接近90%。在模擬患者10 年的情景下，淫羊藿總黃酮膠囊相比骨松寶膠囊具有經(jīng)濟(jì)性的概率接近60%。因此，相比于骨松寶膠囊，使用淫羊藿總黃酮膠囊用于預(yù)防PMOP骨折更具經(jīng)濟(jì)性。

3 討論

目前，中成藥已經(jīng)成為臨床治療骨質(zhì)疏松癥的重要方法[24]，但藥品價(jià)格不一，會(huì)導(dǎo)致患者的疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)不同，而目前國內(nèi)鮮有相關(guān)的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。本研究基于決策樹和馬爾可夫模型進(jìn)行淫羊藿總黃酮膠囊用于預(yù)防PMOP女性骨折的成本效用進(jìn)行分析，基礎(chǔ)分析結(jié)果顯示，在全生命周期下，淫羊藿總黃酮膠囊相比于骨松寶膠囊的ICER 為77 002.17 元/QALY。模擬10 年的情境下，淫羊藿總黃酮膠囊相比于骨松寶膠囊的ICER 為33 421.84 元/QALY，均低于我國1倍的人均GDP 閾值，最終得出淫羊藿總黃酮膠囊相較于骨松寶膠囊具有成本效用。

本研究對(duì)于馬爾可夫模型的構(gòu)建，共納入6個(gè)狀態(tài)，而目前國外有相關(guān)的骨質(zhì)疏松癥的馬爾可夫模型研究，將疾病狀態(tài)分成健康、腕部骨折、椎體骨折、髖部骨折、其他骨折、既往椎體骨折、既往髖部骨折、死亡8 個(gè)狀態(tài)[25]，因目前缺乏其他骨折的轉(zhuǎn)移概率數(shù)據(jù)，因此本研究只考慮了椎體骨折和髖部骨折兩種較為嚴(yán)重的骨折狀態(tài)，實(shí)際上，臨床椎體骨折和髖部骨折的治療費(fèi)用和護(hù)理成本更高，因此，本研究實(shí)際上高估了藥品的治療成本，如果將腕部骨折和其他骨折納入，對(duì)于淫羊藿總黃酮膠囊其成本會(huì)進(jìn)一步降低，其經(jīng)濟(jì)性會(huì)更加顯著。

本研究的局限性在于模擬患者用藥后的長期成本中，缺少其他骨折的轉(zhuǎn)移概率參數(shù)，因而僅考慮了椎體骨折和髖部骨折兩種臨床較為嚴(yán)重的骨折狀態(tài)，在計(jì)算轉(zhuǎn)移概率和效用值時(shí)，健康狀態(tài)女性轉(zhuǎn)移至椎體及髖部骨折兩種狀態(tài)的概率，由于國內(nèi)缺乏大樣本量的流行病學(xué)調(diào)查資料，所以采用的部分?jǐn)?shù)據(jù)來自國外已發(fā)表的數(shù)據(jù)，可能與我國的真實(shí)人群數(shù)據(jù)會(huì)有所差異而導(dǎo)致一些偏倚。本研究考慮過引用日本數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)，但李琳等[26]的研究發(fā)現(xiàn)，中國女性的骨質(zhì)疏松性髖部/股骨頸骨折發(fā)病率低于日本女性，引用日本女性人群的數(shù)據(jù)可能會(huì)高估模型產(chǎn)生的經(jīng)濟(jì)效益。最后，由于缺乏相關(guān)研究數(shù)據(jù)，本研究計(jì)算的成本僅考慮直接醫(yī)療成本，未涉及間接成本和相關(guān)不良反應(yīng)的處理費(fèi)用。

4 結(jié)論

盡管存在上述局限，但本研究的研究結(jié)論依然具有較高的可信度，即在我國醫(yī)保基金支付閾值下，淫羊藿總黃酮膠囊較骨松寶膠囊用于預(yù)防PMOP骨折更具有經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢。

【利益沖突】所有作者均聲明不存在利益沖突