趙亞茜　王琦　諶曉莉　肖慶齡

摘要：肺癌是臨床常見的惡性腫瘤之一，在惡性腫瘤中肺癌發(fā)病率位列全球第二，死亡率位列第一。非小細胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）約占肺惡性腫瘤的85%，且超過60%的新診斷患者在發(fā)現(xiàn)時存在局部或遠處轉(zhuǎn)移，5年生存率低，預后差。而“免疫治療”——“免疫檢查點抑制劑”（Immune Checkpoint inhibitors，ICIs）是近年來治療晚期腫瘤的重大進展，非小細胞肺癌成為該方法受益最大的癌癥之一?！禖SCO非小細胞肺癌診療指南》（2021版）中將“替利珠單抗”作為“PD-L1 TC≥50%或IC≥10%的EGFR/ALK陰性的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者”的一線單藥治療。中醫(yī)藥通過調(diào)節(jié)免疫，發(fā)揮抗腫瘤作用。

關鍵詞：中醫(yī)藥；調(diào)節(jié)免疫；非小細胞肺癌；綜述

中圖分類號：R734.2文獻標志碼：A文章編號：1007-2349（2023）05-0116-06

2020年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）發(fā)布數(shù)據(jù)顯示，在惡性腫瘤中，肺癌發(fā)病率位列全球第二，死亡率位列全球第一［1］。非小細胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）約占肺癌病例總數(shù)的85%，主要治療方案包括手術、放療、化療、靶向治療、免疫治療和聯(lián)合治療［2］。

目前“免疫治療”即“免疫檢查點抑制劑”（Immune Checkpoint inhibitors，ICIs）在晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者中應用成為新的熱點，可以有效控制疾病進展，提高部分肺癌患者的生存率［3］?！禖SCO非小細胞肺癌診療指南》（2021版）中將“替利珠單抗”作為“PD-L1 TC≥50%或IC≥10%的EGFR/ALK陰性的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者”的一線單藥治療［4］。“免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療”、“免疫檢查點抑制劑聯(lián)合放療”、“免疫檢查點抑制劑聯(lián)合靶向治療”等聯(lián)合治療是目前臨床治療晚期、轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌的主要方式。然而“免疫治療”亦存在諸多局限：如“少數(shù)患者從中受益”、“缺乏準確的生物標記物”、“耐藥”、以及“免疫治療相關不良反應”等。

近年來關于中醫(yī)藥通過調(diào)節(jié)免疫治療惡性腫瘤［5］的研究頗多；中醫(yī)藥可以調(diào)節(jié)“免疫器官”、“免疫細胞”、“免疫分子”等免疫系統(tǒng)各個方面以及腫瘤相關免疫靶點來發(fā)揮抗腫瘤作用。中醫(yī)可能是一種很有前途的治療各種癌癥的方法。本文就中醫(yī)藥通過調(diào)節(jié)免疫治療非小細胞肺癌作一綜述。

1中醫(yī)學對肺癌的認識

古代文獻論述中無“肺癌”這一病名，古代醫(yī)家根據(jù)臨床癥狀將其歸屬于“肺積”、“息賁”、“息積”等范疇?！峨y經(jīng)·論五臟積病》記載：“肺之積，名曰息賁……，令人灑淅寒熱，喘咳，發(fā)肺壅?！薄稘健酚性疲骸跋①S之狀，在右脅下，復大如杯……，喘息奔溢，是為肺積?！薄端貑枴て娌≌摗氛撌觥安∶{下滿氣上逆，……病名息積，此不妨于食。”而中醫(yī)“肺癌”之病名，最早記載于方藥中等編撰的《實用中醫(yī)內(nèi)科學》，沿用至今。

肺癌的主要病位在肺，與脾、腎相關。肺癌發(fā)病機制主要為“正氣虛損、邪毒侵肺、痰瘀內(nèi)聚”，即“正虛邪實”；如《濟生方》言“陰陽不和，臟腑虛弱，風邪搏之，所以為積為聚也?！薄兜は姆ā贰坝薪Y(jié)塊者，多屬痰?！祾娥鲅斐神侥?。”故治則治法“扶正祛邪”為主。當代名家潘教授認為“肺癌患者病機特點多為氣陰兩虛，邪毒蘊郁”，提出“益氣養(yǎng)陰，清熱解毒”的治則，“補益攻伐相間而進、肺脾腎三臟同治”的治法［6］。朱佳教授［7］總結(jié)多年臨證經(jīng)驗，主張“正虛邪實”是肺癌的病機特點，提出“扶正祛邪，扶正以益氣養(yǎng)陰為主”的治療大法。賈英杰教授［8］發(fā)現(xiàn)“正氣內(nèi)虛，痰、毒、瘀三者并存”是肺癌的基本病機，重視“升降學說”，臨證使用藥物時攻伐和緩有度，已達扶正不留邪，祛邪不傷正，以求“以平為期”的狀態(tài)。

2中醫(yī)藥調(diào)節(jié)免疫治療非小細胞肺癌

目前，在“非小細胞肺癌”的各個發(fā)展階段，中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)西藥——中西醫(yī)結(jié)合；有協(xié)同治療優(yōu)勢，有研究發(fā)現(xiàn)“中西醫(yī)聯(lián)合治療”，可以優(yōu)化臨床實踐方面，如“協(xié)同增效、降低毒副反應、更好地改善患者癥狀、提高患者的生存質(zhì)量”等［9］。

中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)西藥可能是未來“非小細胞肺癌”聯(lián)合治療的方法之一。近年來關于中醫(yī)藥通過調(diào)節(jié)免疫治療惡性腫瘤的研究頗多，中醫(yī)藥通過調(diào)節(jié)免疫治療“非小細胞肺癌”是“中醫(yī)藥治療非小細胞肺癌”的新的研究方向。在臨床實踐中，常用扶正藥和祛邪藥延緩腫瘤進展、緩解病患癥狀?！靶皻馐t實，精氣奪則虛”。中醫(yī)藥可以瀉邪實、補正虛，保護人體正氣，祛除邪氣。圖1是目前研究的扶正與祛邪中藥主要的抗腫瘤作用［10］。如下圖所示：中醫(yī)藥主要可以通過調(diào)節(jié)免疫發(fā)揮抗腫瘤作用。

而中醫(yī)藥調(diào)節(jié)免疫主要通過影響免疫系統(tǒng)，免疫系統(tǒng)由免疫器官、免疫細胞和免疫活性物質(zhì)組成，具有監(jiān)視、防御和調(diào)控的作用。免疫系統(tǒng)分為先天性免疫和適應性免疫?，F(xiàn)有文獻表明，中醫(yī)藥可以影響機體免疫，參與腫瘤微環(huán)境等多方面治療非小細胞肺癌，具體如下。

2.1免疫器官

2.1.1骨髓目前非小細胞肺癌治療期間（如化療等）；或是腫瘤晚期，腫瘤生長，常會出現(xiàn)骨髓抑制，機體造血受限。而中醫(yī)藥聯(lián)合治療可以減少“骨髓抑制”的發(fā)生，促進骨髓造血。王雄文等通過研究發(fā)現(xiàn)“參芪固本方聯(lián)合鶴蟾片”治療的晚期非小細胞肺癌患者3月內(nèi)未出現(xiàn)“骨髓抑制”［11］。通過檢索文獻進行Meta分析，楊勤軍等發(fā)現(xiàn)運用“益氣活血”治法、龔勝男等發(fā)現(xiàn)運用“溫陽復方”，均能夠減少非小細胞肺癌患者化療后骨髓抑制的發(fā)生率及毒副反應［12-13］。Ke B等進行基礎研究，發(fā)現(xiàn)“益氣養(yǎng)陰”中藥可消除順鉑（DDP）誘導的骨髓凋亡，且可以誘導骨髓中IL-7和造血生長因子G-CSF、GM-CSF、SCF、SDF-1的表達；從而提出“益氣養(yǎng)陰”中藥聯(lián)合DDP具有良好的抗腫瘤作用，可以通過上調(diào)IL-7降低骨髓抑制的發(fā)生［14］。

2.1.2脾臟目前關于中醫(yī)藥治療非小細胞肺癌期間是否影響“脾臟”的臨床研究尚無，但涉此方面的基礎研究較多，如Kang L等進行動物實驗研究，發(fā)現(xiàn)“蒲公英總黃酮”對肺癌有抑制作用，給藥小鼠的胸腺指數(shù)、脾臟指數(shù)顯著升高；CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平升高，血清及腫瘤中IL-2、IL-3、IFN-γ、TNF-α水平升高［15］。朱楊壯壯等［16］研究發(fā)現(xiàn)“芩麻方”模型Lewis肺癌小鼠脾臟中Arg1、STAT3和p-STAT3蛋白表達下調(diào)。Feng L等［17］通過進行動物實驗，發(fā)現(xiàn)“石斛生物堿和三萜類化合物”給藥模型肺癌小鼠的脾臟指數(shù)、胸腺指數(shù)等免疫器官指數(shù)顯著升高，IL-6、TNF-α水平顯著上調(diào)。

2.1.3胸腺現(xiàn)今有關中醫(yī)藥治療非小細胞肺癌期間影響“胸腺”這一免疫器官的基礎研究報道頗多。Wang S等［18］在對“荊芥提取物”（SSE）的化學成分分析的基礎上，利用網(wǎng)絡藥理學進行數(shù)據(jù)分析，提出“荊芥提取物”具有與順鉑相當?shù)目鼓[瘤作用，通過影響嘌呤、花生四烯酸和組氨酸的代謝，增強肺癌小鼠的免疫功能，提高胸腺指數(shù)和脾臟指數(shù)。師林等［19］設計順鉑干預下的Lewis肺癌小鼠實驗，觀察發(fā)現(xiàn)“加味龜鹿二仙膠湯聯(lián)合順鉑組”小鼠的免疫功能提升；具體表現(xiàn)為脾臟指數(shù)與胸腺指數(shù)提升、免疫細胞CD4+、CD4+/CD8+上調(diào)、免疫因子TNF-α、IL-2、IL-7增多。

2.2免疫細胞

2.2.1淋巴細胞淋巴細胞通過與抗原接觸，產(chǎn)生免疫應答從而傳遞信息來參與并構(gòu)成機體的適應性免疫，增強整個機體的免疫功能。近年來，關于中醫(yī)藥調(diào)節(jié)淋巴細胞治療非小細胞肺癌臨床研究頗多。邢向榮等［20］進行臨床研究發(fā)現(xiàn)，“保肺膏”維持治療后，非小細胞肺癌患者外周血T淋巴細胞亞群中（CD3+、CD4+、CD4+/CD8+）均較治療前升高，且長期服用無明顯毒副反應。Zhao LN等［21］通過數(shù)據(jù)庫檢索進行Meta分析，發(fā)現(xiàn)“中藥聯(lián)合化療”治療非小細胞肺癌的治療組CD3、CD4、CD8、CD4/CD8、NK細胞水平較對照組升高。馮原等［22］通過納入非小細胞肺癌患者，進行隨機平行對照研究，發(fā)現(xiàn)“補肺化瘀湯”輔助治療后，觀察組的血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于對照組。

基礎研究發(fā)面：Kang L等［23］研究發(fā)現(xiàn)“蒲公英”對Lewis肺癌小鼠的腫瘤生長有抑制作用，Lewis肺癌小鼠模型CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平升高，血清IL-2、IL-3、IFN-γ、TNF-α表達升高，而CD8+ T可以直接殺死腫瘤細胞；而CD4+ T細胞能夠分化為Th1、Th2，故“蒲公英”可以糾正Th1/Th2失衡。有研究揭示IgG+ B細胞可以介導激活T細胞進行免疫應答，具有抗腫瘤作用，而IgA+ B細胞參與介導免疫抑制反應，具有促腫瘤作用；中醫(yī)藥可以上調(diào)IgG+ B細胞，下調(diào)IgA+ B細胞［24］。Zhu H等［25］研究發(fā)現(xiàn)“蜂毒蛋白”可能通過Wnt/β-catenin信號通路介導B細胞，抑制腫瘤細胞增殖和肺轉(zhuǎn)移。

2.2.2單核吞噬細胞單核吞噬細胞吞噬殺滅病原體參與完成機體免疫，同樣，在腫瘤微環(huán)境中，單核吞噬細胞也居一席之地。Maeda R［26］通過細胞實驗發(fā)現(xiàn)CD14、CD204細胞數(shù)與腫瘤間質(zhì)中CD204腫瘤相關巨噬細胞數(shù)相關；阻斷循環(huán)CD14、CD204細胞活性可預防非小細胞肺癌患者術后復發(fā)。Xu F［27］提出“中藥單體”可干預巨噬細胞極化，如“黃芪甲苷”（AstragalosideⅣ，AS-Ⅳ）可顯著抑制Lewis 肺癌的腫瘤生長和轉(zhuǎn)移；“葛根素”抑制IL-4誘發(fā)的M2型巨噬細胞的極化，起到拮抗腫瘤作用［28］。

2.2.3中性粒細胞Zhang C等［29］對666名非小細胞肺癌患者進行了轉(zhuǎn)錄組譜分析，評估腫瘤相關中性粒細胞（TANs）對NSCLC細胞增殖、遷移和侵襲的影響，發(fā)現(xiàn)CXCL6在缺氧癌細胞中促進體外TANs的遷移，進而促進NSCLC細胞的增殖、遷移和侵襲。Yin W等［30］亦提出肺癌患者外周血單核細胞和中性粒細胞計數(shù)高于對照組，肺癌患者血清G-CSF和GM-CSF水平較高，且G-CSF水平與病情嚴重程度呈正相關。石雪［31］納入晚期非小細胞肺癌患者進行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)中藥維持治療干預下的非小細胞肺癌患者的中性粒細胞與淋巴細胞比率（NLR）較治療前下降。

2.2.4血小板血小板中含有IgG，在免疫調(diào)節(jié)也上有一定作用。王劍鋒等［32］檢索文獻，納入中醫(yī)藥“益氣活血法聯(lián)合化療”治療晚期肺癌隨機對照試驗的臨床研究文獻，進行Meta分析，發(fā)現(xiàn)“益氣活血法聯(lián)合化療”能夠減輕化療導致的白細胞減少、血小板減少等骨髓抑制情況。周祿榮等［33］收治的80中晚期非小細胞肺癌例患者進行隨機對照研究，發(fā)現(xiàn)“中藥聯(lián)合化療“較化療組血小板值降低幅度小，且T淋巴細胞百分比升高。徐泳等［34］通過檢索非小細胞肺癌的臨床研究文獻，發(fā)現(xiàn)“參麥注射液”聯(lián)合化療組減少了骨髓三系（白細胞、紅細胞、血小板）抑制的發(fā)生以及降低了嘔吐的發(fā)生率等。

2.3免疫分子

2.3.1免疫球蛋白免疫球蛋白在免疫調(diào)節(jié)中主要是特異性識別結(jié)合抗原，激活補體，調(diào)節(jié)免疫應答。李景鶴［35］通過觀察60例非小細胞肺癌患者，發(fā)現(xiàn)吉西他濱聯(lián)合順鉑方案基礎上予“益氣養(yǎng)陰湯”發(fā)現(xiàn)非小細胞肺癌患者免疫球蛋白（IgG，IgM、IgA）升高。趙麗麗等［36］研究發(fā)現(xiàn)“百令膠囊”能夠影響對經(jīng)過化療的肺癌患者的免疫功能，增加肺癌患者IgM、IgG，IgA、CD4+、NK等免疫相關因子、免疫細胞的數(shù)量。Zhao LN等［21］通過納入“中藥聯(lián)合化療”治療非小細胞肺癌患者的臨床研究文獻，進行Meta分析，發(fā)現(xiàn)中藥聯(lián)合化療組的肺癌患者治療后血清IgA、IgG，IgM的水平提高。

2.3.2干擾素、白細胞介素、腫瘤壞死因子、細胞因子阮廣欣等［37］發(fā)現(xiàn)進行“中醫(yī)綜合治療”后的晚期非小細胞肺癌患者中“氣陰兩虛”組患者的IFN-γ、IL-2水平分布升高。張英［38］發(fā)現(xiàn)通過“火針”針刺化療后的肺癌患者的“四花穴”，3月后肺癌患者IL-4、IL-6、IL-10、INF-γ以及TNF-α降低。孫超［39］通過研究提取消“消癌解毒方”有效成分，發(fā)現(xiàn)“消癌解毒方”可以降低肺癌A549細胞IL-6、IL-6R、IL-8、MCP-1、TNF-α的分布水平。

3中醫(yī)藥與免疫治療

“免疫治療”是一種利用ICIs阻斷免疫檢查點信號通路，重新激活T細胞，通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)摧毀腫瘤的治療方法（如圖2）。然而在非小細胞免疫治療期間，ICIs也可能會破壞正常機體組織的拮抗自身免疫反應的機制，增強T細胞對健康組織中抗原的活性，增加機體原有的自身抗體和炎癥因子的水平［40］，從而產(chǎn)生“免疫相關不良反應”（immune-related adverse events，irAEs）。

據(jù)研究報道，中醫(yī)藥可以通過影響免疫檢查點發(fā)揮臨床療效，中醫(yī)藥與“免疫治療”有免疫重疊機制，且雙向調(diào)節(jié)免疫，可以協(xié)調(diào)免疫治療導致的免疫治療靶點外機體健康組織的失衡狀態(tài)，從而拮抗免疫治療相關不良反應。即中醫(yī)藥與免疫治療的平衡運用，能夠增強免疫療效、拮抗免疫毒性，具體如下。

3.1中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腫瘤相關免疫靶點中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腫瘤相關免疫靶點 程序性死亡受體1（Programmed Death 1，PD-1）、程序性死亡受體-配體1（Programmed Cell Death-Ligand 1，PD-L1）、細胞毒T淋巴細胞相關抗原4（Cytotoxic T Lymphocyte-associated Antigen-4，CTLA-4）：Jiang ZB等［41］研究發(fā)現(xiàn)中藥單體——“芹菜素”和“木犀草素”均能顯著抑制KRAS突變體非小細胞肺癌的增殖，并下調(diào)IFN-γ誘導的PD-L1表達。提示中藥復方與PD-1阻斷劑聯(lián)合治療可能是一種很有前景的治療非小細胞肺癌的策略。蔡雨晴［42］提出中醫(yī)“辨證論治”可以提高非小細胞肺癌術后患者的免疫功能，下調(diào)患者CTLA4的表達。

3.2中醫(yī)藥調(diào)節(jié)免疫治療相關不良反應胃腸道irAEs是非小細胞肺癌免疫治療中常見的不良反應，其主要發(fā)生機制為“腸道菌群的紊亂”，腸道菌群失衡致使機體進行免疫應答、免疫耐受發(fā)生障礙［43］。吳婷婷等［44］通過納入晚期肺癌患者進行臨床研究，發(fā)現(xiàn)由“黃芪、黨參、茯苓、白術、土茯苓、八月札”等藥物組成的“健脾固腸方”，可以調(diào)節(jié)非小細胞肺癌患者的“腸道菌群代謝”，從而保護“腸道免疫屏障”，治療胃腸道irAEs。

4小結(jié)

綜上，晚期、轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤仍是現(xiàn)代醫(yī)學治療的難點；“免疫治療”——“免疫檢查點抑制劑”這一新興治療方法使用后，部分晚期、轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者生存獲益——延緩了腫瘤進展，延長了肺癌患者總體生存水平。諸多臨床研究、基礎研究表明“免疫檢查點抑制劑”在“PD-1、PD-L1高表達”的非小細胞肺癌患者中發(fā)揮較大的優(yōu)勢，患者受益明顯。但“免疫治療”亦存在諸多局限，如“少數(shù)受益”、“缺乏準確的生物標記物”、“耐藥”、“免疫治療相關不良反應”等。

目前仍需要積極尋找能夠“長期使用”、“安全有效、“受眾廣泛”的治療方法來對抗“惡性腫瘤”。以中醫(yī)藥為代表的我國的傳統(tǒng)醫(yī)學——中醫(yī)，在我國歷經(jīng)五千年的歲月沉淀，在與各種疾病相斗爭，維系人民健康過程中，形成了一套獨特的醫(yī)學治療體系?！罢龤獯鎯?nèi)，邪不可干”；“陰平陽秘，精神乃治”。中醫(yī)藥主要通過“調(diào)整陰陽、扶正祛邪”，協(xié)調(diào)機體平衡，防治疾患。近年來，研究表明，中醫(yī)藥可以通過調(diào)節(jié)免疫，糾正機體免疫失衡狀態(tài)，提高自身免疫力，對抗惡性腫瘤。中醫(yī)藥可以調(diào)節(jié)“免疫器官”、“免疫細胞”、“免疫分子”等機體免疫系統(tǒng)的各個方面，從而增強機體的“先天性免疫”和“適應性免疫”，殺滅抑制腫瘤細胞，遏制腫瘤生長及轉(zhuǎn)移。

盡管中醫(yī)藥調(diào)節(jié)免疫治療非小細胞肺癌的研究頗多，但其具體機制、作用靶點尚不明確。最新研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥對“腫瘤相關免疫調(diào)節(jié)分子”亦有調(diào)節(jié)作用，未來中醫(yī)藥可能可以聯(lián)合“免疫治療”治療非小細胞肺癌，達到增強免疫治療療效、拮抗免疫相關毒性的目的；“中醫(yī)藥聯(lián)合免疫治療”可能是非小細胞肺癌治療的前景。然而，對比已經(jīng)研究報道的治療非小細胞肺癌的各種中醫(yī)藥文獻報道，發(fā)現(xiàn)存在“藥味品種不一”（中藥復方、中藥單體等）、“劑型不定”（草藥水劑、丸散顆粒劑、靜脈注射劑、外用膏劑等）、“用藥劑量不等”、“治則治法多樣”、“療程各異”等相關問題，且由此種種原因限制，目前我國尚未制訂“中醫(yī)藥治療非小細胞肺癌”的相關的定性定量標準，相關研究的方案設計以及開展完成的難度較大，仍需不斷探索解決的方法和途徑。

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（收稿日期：2022-09-26）