丁海燕,陳 琪,張連紅△

1.武漢科技大學醫(yī)學院,湖北武漢 430000;2湖北省天門市第一人民醫(yī)院新生兒科,湖北天門 431700

鈉?；悄懰峁厕D運多肽(NTCP)缺陷病是由于溶質轉運蛋白家族10成員1(SLC10A1)基因突變引起的一種遺傳性膽汁酸代謝病,為一種常染色體隱性遺傳病,NTCP 缺陷病患者體內血漿中結合膽汁鹽進入肝細胞的主要轉運體的功能受到影響[1-2]。主要臨床表現(xiàn)為高膽汁酸、皮膚瘙癢和脂肪吸收不良,導致全面生長遲緩和脂溶性維生素缺乏等。目前,國內外相關文獻報道并不多見,長期預后及臨床表現(xiàn)不明確。湖北省天門市第一人民醫(yī)院收治并確診為NTCP缺陷病患兒2例,現(xiàn)將其臨床資料報道如下,以提高臨床醫(yī)生對該病的認識。

1 臨床資料

1.1病例1 患兒,男,出生后1個半月,因發(fā)現(xiàn)皮膚黃染40+d到湖北省天門市第一人民醫(yī)院就診?；純撼錾蟮?天出現(xiàn)皮膚黃染,在新生兒科住院治療,期間予以藍光光療退黃,好轉出院。出院后患兒黃疸反復出現(xiàn),間斷在門診予以藍光治療,多次肝功能檢查提示膽汁酸呈持續(xù)性升高,丙氨酸氨基轉移酶(ALT)正常。見表1?；純夯疾∑陂g精神食欲可,大、小便正常,生長、發(fā)育正常。患兒系第 2 胎第 1 產,自然受孕,胎齡33+3周在產科順產出生,出生體重2.35 kg,頭圍31 cm,身長43 cm,均位于同孕齡同性別兒胎兒50%左右,生后無窒息史,否認家族遺傳病史及傳染疾病史。生后因“早產”在新生兒科住院治療,出生后1個月時好轉出院。就診時查體:體重4 kg,顏面部及軀干部皮膚輕度黃染,鞏膜未見黃染,前囟平軟,心臟、肺部、腹部、神經系統(tǒng)查體均未見異常,四肢活動可。輔助檢查:肝、膽、胰、脾彩色多普勒超聲檢查未見異常,甲狀腺功能檢查未見異常,TORCH檢查提示巨細胞病毒免疫球蛋白G陽性,心臟、頭顱彩色多普勒超聲檢查均未見異常。因患兒肝功能檢查提示膽汁酸呈持續(xù)升高狀態(tài),與其家屬溝通后于2022年3月26日完善遺傳性黃疸單病包基因檢測。2022年4月11號回報:SLC10A1(NM 003049.4):c.800 C>T (p.S267F),純合突變,患兒母親為該變異的雜合攜帶者,患兒父親該位點未檢出。后期陸續(xù)完善脂溶性維生素及微量元素檢測,結果提示鋅及維生素A缺乏?；純河?歲時復查膽汁酸恢復正常。

表1 病例1患兒肝功能結果

1.2病例2 患兒,女,出生后1個月,因膽汁酸異常到湖北省天門市第一人民醫(yī)院就診進行肝功能復查,患兒出生后因羊水Ⅲ度污染在新生兒科住院治療,因住院期間肝功能檢查提示膽汁酸偏高,故囑患兒出院后復查,患兒出生后1個月時復查肝功能提示膽汁酸呈持續(xù)性升高,TBIL、IBIL、ALT、AST均正常。見表2?；純何闯霈F(xiàn)特殊不適。患兒系第 1 胎第 1 產,為自然受孕,胎齡39+6周在產科順產娩出,出生體重3.65 kg;否認家族遺傳疾病史,否認傳染病史,父母非近親婚姻。生產時羊水呈Ⅲ度糞染,出生后患兒因呻吟、吐沫伴呼吸困難10 min收入新生兒科治療?；純喝朐汉笥枰院粑С?、抗感染及藍光治療等對癥治療,住院9 d好轉出院?；純撼鲈汉蠖ㄆ谠陂T診復查肝功能提示膽汁酸呈持續(xù)升高狀態(tài),與其家屬溝通后于2022年6月24日完善遺傳性黃疸單病包基因檢測。2022年7月15號回報:SLC10A1(NM 003049.4):c.800 C>T (p.S267F),雜合突變,患兒父親為該變異的雜合攜帶者;SLC10A1(NM 003049.4):c.263T>C (p.I88T),雜合突變,患兒母親為該變異的雜合攜帶者。本例患兒生長、發(fā)育正常,后期陸續(xù)完善脂溶性維生素及微量元素檢測,結果均未見異常。

表2 病例2患兒肝功能結果

2 討 論

新生兒NTCP缺陷病是一種常染色體隱性遺傳病, NTCP是由位于人類14號染色體的SLC10A1基因編碼,定位于肝細胞的基底外側膜,肝臟對膽鹽的攝取是由鈉依賴和非鈉依賴性轉運蛋白介導的[3];NTCP是一種鈉依賴性轉運體,主要負責正常生理條件下膽汁酸的轉運,以維持膽汁鹽不間斷的腸肝循環(huán),其缺乏會導致循環(huán)膽汁酸水平升高[1,4-5]。在已報道的NTCP缺陷病患者中SLC10A1基因變異c.8000>T(p.Ser267Phe)最為常見,SLC10A1變異在東亞人群中普遍存在,我國發(fā)生此病的患者中的等位基因頻率達95.5%左右[1,6]。

NTCP缺陷病患者可表現(xiàn)為持續(xù)且頑固的高膽汁酸及脂溶性維生素的缺乏。據(jù)文獻報道,p.Ser267基因突變會導致膽汁酸攝取功能幾乎完全喪失[7-9]。本研究病例1患兒的臨床表現(xiàn)與此一致,而脂溶性維生素的缺乏可能是與腸道中膽鹽的供應減少或飲食有關[10]。脂溶性維生素缺乏可能會影響凝血功能及骨密度下降,故需及時補充所缺乏的脂溶性維生素。還有部分患兒表現(xiàn)為輕微的生長、發(fā)育受限。2017年VAN HERPE等[11]報道的隨訪患者認知發(fā)育正常,生長未受限。同時部分患兒還存在反復發(fā)作的蕁麻疹樣皮疹。因目前樣本數(shù)較少,暫時對于患兒的長期預后,包括生長及發(fā)育、肝功能受損等仍需繼續(xù)進一步隨訪。

新生兒NTCP缺陷病的長期后果目前尚不清楚,早產兒與足月兒的臨床表現(xiàn)也不盡相同。迄今為止,在已被報道的NTCP突變的患者中尚未見到嚴重的ALT水平升高[12]。本研究病例1患兒為早產兒,病例2患兒為足月兒,足月兒僅2個月左右膽汁酸就逐漸恢復正常,而早產兒1歲時膽汁酸才逐漸恢復正常,是否與體內NTCP酶的活性不同有關。最近一項使用高效液相色譜分析的研究表明,1歲前的血清總膽汁鹽水平比1歲后高90%[1,13],故本研究2例患兒暫未口服促膽汁酸排出的藥物,以定期復查為主。

NTCP缺陷病患者膽汁酸水平可能不會無法控制地升高,可能會隨著年齡的增長而下降,膽汁酸水平升高的具體原因不明,一部分原因可能是生理性膽汁淤積,這會導致正常新生兒和嬰兒由于肝功能不成熟而呈現(xiàn)暫時的高膽汁酸水平。新生兒生理性膽汁淤積的可能原因是與NTCP的糖基化程度不同有關,出生后NTCP在人類肝細胞中完成NTCP糖基化大約需要1年。本研究2例患兒TBIL、IBIL、ALT、AST水平均未發(fā)現(xiàn)升高,尚未發(fā)現(xiàn)嚴重的肝功能受損。有學者對小鼠NTCP進行基因敲除卻沒有導致膽汁酸代謝紊亂,考慮可能是其他替代途徑如OATPs 和微粒體環(huán)氧化物水解酶對膽汁酸攝取的代償作用[4]。因此,當NTCP功能失調可能引起OATP1B1和OATP1B3的代償性重吸收,導致肝細胞膽色素沉積,導致膽紅素尤其是直接膽紅素的繼發(fā)性升高,本研究2例患兒暫未發(fā)現(xiàn)明顯的直接膽紅素升高。

綜上所述,NTCP缺陷病的長期預后仍有待于進一步研究。33.3%的患兒因黃疸遷延不退而就診,但因大多數(shù)黃疸呈自限性,且未并發(fā)其他癥狀,故仍有部分病例被漏診或誤診,NTCP缺乏發(fā)生率為0.64%[5]。因此,對皮膚反復黃染的患兒還應及時完善膽汁酸檢查,必要時完善基因檢查,做到不遺漏及不過度治療 。本研究病例1早產患兒以反復黃疸就診,病例2足月兒因常規(guī)復查發(fā)現(xiàn)該病,2例患兒目前預后均較好,對NTCP缺陷病的長期預后仍需隨訪更多此類疾病的患兒。