張繼康,徐 晉,金振華

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院,江蘇 南京 210017;2.南京中醫(yī)藥大學(xué),江蘇 南京 210029)

目前,結(jié)直腸癌患者約占全球每年診斷癌癥及癌癥相關(guān)死亡人數(shù)的10%,是第3大惡性腫瘤[1],中國結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率均躍居惡性腫瘤前5位,且呈年輕化趨勢[2]。目前,臨床上治療結(jié)腸癌主要以手術(shù)為主,術(shù)后常結(jié)合化學(xué)治療,可一定程度延長患者生存時(shí)間。但結(jié)腸癌患者術(shù)后易出現(xiàn)胃腸功能紊亂、營養(yǎng)物質(zhì)代謝異常、機(jī)體免疫防御功能受損的臨床表現(xiàn),且化學(xué)治療會加重胃腸功能損傷以及免疫抑制,使患者出現(xiàn)一系列不良預(yù)后[3]。臨床上多采用各種營養(yǎng)免疫制劑對癥支持,但療效不明顯,且不良反應(yīng)較多。中醫(yī)藥在提高化學(xué)治療患者生活質(zhì)量、減少不良反應(yīng)、增強(qiáng)免疫力等方面有獨(dú)特的優(yōu)勢[4]。結(jié)腸癌術(shù)后患者處于正氣虧虛、余邪未盡的病理階段,治療以扶正為主,可以通過補(bǔ)益類的復(fù)方提高患者的營養(yǎng)狀況和免疫功能[5]。加味八珍湯是補(bǔ)氣益血的經(jīng)典方劑,具有益氣健脾、養(yǎng)血祛邪的功效。本研究探討了加味八珍湯聯(lián)合化學(xué)治療對結(jié)腸癌術(shù)后患者營養(yǎng)狀況和免疫功能的影響,現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 患者的臨床表現(xiàn)及影像、實(shí)驗(yàn)室等檢查結(jié)果符合《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范(2020年版)》[6]中關(guān)于結(jié)腸癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]中關(guān)于氣血兩虛的診斷標(biāo)準(zhǔn),擬定證候標(biāo)準(zhǔn)。①主證:面色淡白無華或萎黃,神疲乏力,氣短聲低;②次證:頭暈?zāi)垦?心悸失眠,納差,自汗;③舌脈:舌淡或舌體胖大,苔薄白或苔少而潤滑,脈細(xì)弱無力。判斷標(biāo)準(zhǔn):具備主證3項(xiàng),或主證2項(xiàng)、次證1項(xiàng)及舌脈,或主證1項(xiàng)、次證2項(xiàng)及舌脈即可診斷。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合西醫(yī)結(jié)腸癌診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)氣血兩虛證辨證標(biāo)準(zhǔn)者;②年齡18～80歲,性別不限;③經(jīng)病理確診,并行相應(yīng)根治術(shù);④一般情況良好,心、肺、肝、腎、腦等臟器功能正常。⑤簽署受試者知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并其他部位惡性腫瘤。②近3個(gè)月內(nèi)有活動性出血及嚴(yán)重感染未控制者。③妊娠期、哺乳期婦女。④由于智力或行為障礙不能給予充分知情同意者,或患有精神疾病等依從性差者。⑤過敏體質(zhì)或已知對本研究藥物成分過敏者。

1.4 一般資料 選取2021年3月至2022年5月在南京中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院普外科及腫瘤科住院或門診治療的60例結(jié)腸癌術(shù)后患者作為研究對象。運(yùn)用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為兩組,對照組和觀察組各30例。對照組男17例,女13例;平均年齡(66.0±10.2)歲;腫瘤直徑:>4 cm者10例,≤4 cm者20例;病理類型:管狀腺癌14例,乳頭狀腺癌7例,黏液腺癌6例,印戒細(xì)胞癌3例;分化程度:高分化5例,中分化17例,低分化8例。觀察組男16例,女14例;平均年齡(65.5±9.3)歲;腫瘤直徑:>4 cm者12例,≤4 cm者18例;病理類型:管狀腺癌20例,乳頭狀腺癌6例,黏液腺癌3例,印戒細(xì)胞癌1例;分化程度:高分化4例,中分化21例,低分化5例。兩組一般資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(性別:χ2=0.067,P=0.795;年齡:t=0.198,P=0.843;腫瘤直徑:χ2=0.287,P=0.592;病理類型:χ2=3.136,P=0.371;分化程度:χ2=1.224,P=0.542)。本研究經(jīng)南京中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會審批,審批號為2022SEZ-29-02。

2 方法

2.1 治療方法

2.1.1 對照組 予FOLFOX6方案,具體方法為第1天奧沙利鉑甘露醇(四川美大康佳樂藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字H20050141)85 mg/m2靜脈滴注2 h,亞葉酸鈣(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H20000584)400 mg/m2靜脈滴注2 h;氟尿嘧啶(天津金耀藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字H12020959)400 mg/m2靜脈注射;然后氟尿嘧啶2 400～3 000 mg/m2持續(xù)微泵靜脈推注46～48 h,14 d為1個(gè)療程。

2.1.2 觀察組 在對照組基礎(chǔ)上配合加味八珍湯(黃芪、半枝蓮、蒲公英各30 g,豬苓、靈芝各20 g,黨參、茯苓、炒白術(shù)各15 g,當(dāng)歸、熟地黃、山藥、炙甘草各10 g)治療,每日1劑,每劑煎好后混勻成2袋,每袋200 mL,采用真空塑料包裝保存,早晚各服1袋,飯后0.5 h服用,連續(xù)服藥2周為1個(gè)療程。并根據(jù)患者病情隨證加減:若伴脘脅脹痛、善太息者,加柴胡、郁金各10 g;疼痛甚者,加白芍、延胡索各10 g;津少口渴者,加麥冬、生地黃各10 g;納差者,加炒麥芽、雞內(nèi)金、山楂各15 g;大便清稀、完谷不化者,加補(bǔ)骨脂10 g、肉桂6 g;若血虛明顯,加丹參、雞血藤各10 g。兩組連續(xù)治療6個(gè)療程后評估療效。

2.2 觀察指標(biāo)

2.2.1 營養(yǎng)狀況合格率 采用主觀整體評估量表(patient generated subjective global assessment,PG-SGA)[8]評估患者的營養(yǎng)狀況,該量表主要包括體質(zhì)量、攝食情況、癥狀、活動和功能、疾病、代謝需求、體格檢查7個(gè)項(xiàng)目,需要患者自評結(jié)合醫(yī)生評估共同完成。根據(jù)上述評估,可整體分級為:A級(營養(yǎng)良好)、B級(中度或可疑營養(yǎng)不良)、C級(嚴(yán)重營養(yǎng)不良)。營養(yǎng)狀況合格率=[(總病例數(shù)-C級病例數(shù))/總病例數(shù)]×100%。于治療前后各評估1次。

2.2.2 血清蛋白指標(biāo)水平 分別于治療前后采集患者空腹外周靜脈血5 mL,檢測總蛋白(total protein,TP)、白蛋白(albumin,ALB)、前白蛋白(prealbumin,PA)水平。

2.2.3 體液免疫指標(biāo) 應(yīng)用免疫比濁法檢測免疫球蛋白G (immunoglobulin G, IgG)、免疫球蛋白A(immunoglobulin A,IgA)、免疫球蛋白M(immunoglobulin M,IgM)水平,治療前后各檢測1次。

2.2.4 細(xì)胞免疫指標(biāo) 采用流式細(xì)胞儀測定外周血中細(xì)胞免疫指標(biāo)水平,包括CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+比值,治療前后各檢測1次。

3 結(jié)果

3.1 兩組患者營養(yǎng)狀況合格率比較 對照組治療前PG-SGA分級:A級4例,B級18例,C級8例;治療后PG-SGA分級:A級2例,B級19例,C級9例。觀察組治療前PG-SGA分級:A級4例,B級18例,C級8例;治療后PG-SGA分級:A級2例,B級19例,C級9例。兩組患者治療前營養(yǎng)合格率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.082,P=0.774),治療后觀察組營養(yǎng)狀況合格率較治療前明顯升高(χ2=5.455,P=0.020)。

3.2 兩組患者血清蛋白指標(biāo)比較 兩組治療前TP、ALB、PA水平比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,兩組TP、ALB、PA水平較治療前均升高(P<0.05),且觀察組升高程度較對照組更為顯著(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后血清蛋白指標(biāo)比較

3.3 兩組患者體液免疫指標(biāo)比較 兩組治療前IgG、IgA、IgM水平比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,兩組IgG、IgA、IgM水平均較治療前顯著降低(P<0.05),且觀察組治療后IgG、IgA、IgM水平顯著高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后體液免疫指標(biāo)比較

3.4 兩組患者細(xì)胞免疫指標(biāo)比較 兩組治療前CD4+、CD8+水平,CD4+/CD8+比值比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后對照組CD4+水平,CD4+/CD8+比值較治療前顯著降低(P<0.05),CD8+水平較治療前顯著升高(P<0.05);而觀察組治療前后CD4+、CD8+水平,CD4+/CD8+比值比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),但差值與對照組比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后細(xì)胞免疫指標(biāo)比較

4 討論

結(jié)腸癌是臨床上常見的消化道腫瘤。目前,結(jié)腸癌治療仍以手術(shù)聯(lián)合化學(xué)治療的方案為主。奧沙利鉑是化學(xué)治療藥物,可以有效拮抗DNA的復(fù)制與轉(zhuǎn)錄,氟尿嘧啶屬于細(xì)胞周期特異性藥物,可以干擾DNA的合成,二者具有協(xié)同作用[9],對結(jié)腸癌具有顯著效果,但是長期化學(xué)治療的不良反應(yīng)越來越大。尤其是術(shù)后患者,常因厭食、營養(yǎng)物質(zhì)代謝異常、細(xì)胞因子作用及腫瘤消耗,自身機(jī)體條件較差,化學(xué)治療的影響會進(jìn)一步造成營養(yǎng)不良,導(dǎo)致患者免疫功能低下或免疫抑制,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[10]。

中醫(yī)認(rèn)為,結(jié)腸癌屬“腸蕈”“鎖肛痔”等范疇,其病位在腸,所屬的手陽明大腸經(jīng)為多氣多血之經(jīng),氣暢血行是大腸發(fā)揮功能的重要條件,癌毒積聚于腸極易耗傷氣血[11]。結(jié)腸癌為消化道腫瘤,脾胃也會受累,脾胃虧虛,運(yùn)化無力,則氣血生化乏源,加之手術(shù)耗傷氣血,又進(jìn)一步加重虧虛。同時(shí),手術(shù)雖祛除實(shí)體瘤,但“濕熱瘀毒”等余邪未清,亦會傷及氣血[12],且術(shù)后輔助化學(xué)治療易耗氣傷陰,損傷正氣?？梢?結(jié)腸癌術(shù)后病機(jī)以氣血虧虛為基礎(chǔ)病機(jī)。本研究選用加味八珍湯對結(jié)腸癌術(shù)后氣血兩虛證患者進(jìn)行干預(yù),方中黃芪甘溫益氣、健脾養(yǎng)胃,黨參健脾益肺,熟地黃養(yǎng)血和營,三者共為君藥;白術(shù)、茯苓、豬苓健脾滲濕,協(xié)助黃芪、黨參益氣補(bǔ)脾;當(dāng)歸養(yǎng)血活血,靈芝補(bǔ)益肺氣、補(bǔ)養(yǎng)心血;半枝蓮、蒲公英清解熱毒;山藥補(bǔ)脾生津,以防補(bǔ)氣太過而傷陰;炙甘草益氣和中、調(diào)和諸藥。全方共奏益氣養(yǎng)血、健脾祛邪之功效。

研究[13]發(fā)現(xiàn),消化道腫瘤患者化學(xué)治療期間營養(yǎng)不良是并發(fā)癥及不良預(yù)后的預(yù)測因素,提高患者的營養(yǎng)狀況對提高療效和延長生存時(shí)間有積極的意義。腫瘤患者的營養(yǎng)狀況可以通過PG-SGA評估,這是目前評價(jià)惡性腫瘤營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查較為廣泛使用的工具之一[14],對消化道腫瘤具有高靈敏度和高特異性,可以快速確定患者營養(yǎng)不良狀況及其優(yōu)先級。血清蛋白的水平與營養(yǎng)障礙的程度密切相關(guān)。TP由肝臟合成,其參與物質(zhì)運(yùn)輸及代謝,TP降低提示蛋白消耗增加或丟失,容易出現(xiàn)營養(yǎng)不良[15]。ALB是臨床評價(jià)患者營養(yǎng)狀況的主要生化指標(biāo),其與膠原蛋白的合成、傷口肉芽組織形成、代謝反應(yīng)、炎癥反應(yīng)等相關(guān)[16]。PA可以反映肝臟的儲備功能,比ALB更能快速準(zhǔn)確地反映體內(nèi)蛋白質(zhì)營養(yǎng)代謝的狀態(tài),尤其對于惡性營養(yǎng)不良更為敏感[17]。本研究中,觀察組治療后營養(yǎng)狀況合格率較對照組明顯升高(P<0.05),且TP、ALB、PA水平較對照組顯著升高(P<0.05),表明加味八珍湯可促進(jìn)肝臟合成蛋白,降低患者的營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn),改善結(jié)腸癌術(shù)后氣血兩虛證患者的營養(yǎng)狀況。

惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展伴有新生腫瘤抗原的不斷釋放,免疫球蛋白通過與腫瘤抗原結(jié)合和激活補(bǔ)體發(fā)揮抗腫瘤免疫作用。IgG可以通過固定補(bǔ)體和結(jié)合巨噬細(xì)胞促進(jìn)機(jī)體吞噬作用;IgA參與胃腸道黏膜的免疫反應(yīng);IgM具有激活補(bǔ)體和調(diào)節(jié)免疫的作用,并通過補(bǔ)體介導(dǎo)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的破壞[18-19]。T淋巴細(xì)胞是直接靶向腫瘤的保護(hù)性免疫細(xì)胞,維持細(xì)胞免疫反應(yīng),其自身活性可用于腫瘤的免疫治療,并可用來評估預(yù)后。其中CD4+T細(xì)胞是主要的輔助T細(xì)胞,能介導(dǎo)免疫反應(yīng),抑制癌細(xì)胞周期,在抗腫瘤免疫中有積極作用[20]。CD8+T細(xì)胞是細(xì)胞毒性T細(xì)胞,是腫瘤微環(huán)境中浸潤的主要淋巴細(xì)胞亞群,會抑制機(jī)體免疫應(yīng)答,削弱機(jī)體抗腫瘤能力[21]。而CD4+/CD8+T細(xì)胞比值是評估免疫功能的重要指標(biāo),兩者數(shù)量平衡的穩(wěn)態(tài)維持著機(jī)體正常的免疫功能。手術(shù)應(yīng)激、化學(xué)治療藥物以及營養(yǎng)不良均會削弱機(jī)體免疫功能,通過阻斷DNA合成,降低CD4+T細(xì)胞作用,致使CD4+/CD8+T細(xì)胞比值失衡[22]。本研究發(fā)現(xiàn),治療后觀察組IgG、IgA、IgM、CD4+T細(xì)胞、CD4+/CD8+T細(xì)胞比值顯著高于對照組,而CD8+T細(xì)胞水平低于對照組,表明加味八珍湯可改善結(jié)腸癌術(shù)后化學(xué)治療對患者造成的免疫抑制。

綜上所述,在結(jié)腸癌術(shù)后進(jìn)行FOLFOX6方案化學(xué)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合加味八珍湯可以改善患者的營養(yǎng)狀況,提高患者的免疫指標(biāo),減少化學(xué)治療對機(jī)體的損害。然而,本研究部分療效指標(biāo)主要依據(jù)為患者的主觀感受,且由于研究時(shí)間較短,納入病例有限,研究結(jié)果存在一定偏差,仍需進(jìn)一步研究。