李祝慶,徐孟松,勵(lì)科挺,符彬,肖凱,宋田琦,陳琦,俞斌

精神分裂癥是一種遷延性、慢性、呈反復(fù)發(fā)作及高致殘性的精神障礙性疾病[1],臨床癥狀呈復(fù)雜性,包含了認(rèn)知、意志與行為、情感、思維和感知覺(jué)等多方面的精神障礙活動(dòng)的異常,病程具有遷延性及反復(fù)性,需要長(zhǎng)期抗精神病藥物治療。此類(lèi)人群骨質(zhì)疏松癥(OP)的患病率明顯高于正常人群,OP會(huì)導(dǎo)致患者的骨量減少,增加骨的脆性,最終導(dǎo)致骨折風(fēng)險(xiǎn)增加,OP初期臨床癥狀表現(xiàn)不明顯,后期癥狀往往被精神分裂癥的臨床癥狀所掩蓋,最終忽略了OP這一疾病的存在。

1 精神分裂癥相關(guān)指標(biāo)對(duì)OP的影響

1.1 甲狀腺功能 甲狀腺分泌甲狀腺素,甲狀腺素具有維持機(jī)體神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育,調(diào)節(jié)機(jī)體新陳代謝,對(duì)于骨胳的發(fā)育有較大的作用。甲狀腺功能與骨密度是呈正相關(guān)性。相關(guān)研究表明[2],精神分裂癥的發(fā)病過(guò)程與甲狀腺功能異常有著密切的聯(lián)系,機(jī)體甲狀腺激素水平的異常升高,易導(dǎo)致甲狀腺功能的減退,甲狀腺功能減退則骨密度降低,主要可能的機(jī)制是甲狀腺素通過(guò)直接作用于成骨細(xì)胞,間接作用于破骨細(xì)胞,促使骨吸收與骨形成動(dòng)態(tài)平衡,協(xié)同降鈣素水平,調(diào)節(jié)血鈣,甲狀腺素水平降低易導(dǎo)致高泌乳素血癥,泌乳素的增高易出現(xiàn)骨代謝的異常,骨量減少,導(dǎo)致骨密度降低及骨折風(fēng)險(xiǎn)。

1.2 皮質(zhì)醇 血皮質(zhì)醇(FC)是由腎上腺皮質(zhì)分泌,在應(yīng)激狀態(tài)下由HPA軸釋放的內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素,皮質(zhì)醇的指標(biāo)生理波動(dòng)較大,早晨達(dá)最高峰值,皮質(zhì)醇增多易導(dǎo)致庫(kù)欣綜合征(CS),皮質(zhì)醇具體調(diào)節(jié)機(jī)體的代謝、免疫和生理等功能。相關(guān)研究表明[3],精神分裂癥患者早晨的血清皮質(zhì)醇水平明顯高于正常健康人群,臨床癥狀越嚴(yán)重皮質(zhì)醇水平則越高,皮質(zhì)醇水平與骨密度呈負(fù)相關(guān)性,糖皮質(zhì)激素存在于成骨細(xì)胞表面,其特異性功能抑制成骨細(xì)胞,抑制骨的形成,導(dǎo)致骨量減少,增加OP的發(fā)生及骨折的風(fēng)險(xiǎn)。

1.3 同型半胱氨酸 同型半胱氨酸(Hcy)是一種含硫基氨基酸的半胱氨酸異種,含硫基氨基酸,Hcy具體神經(jīng)毒性,造成神經(jīng)細(xì)胞凋亡,最終影響神經(jīng)生長(zhǎng)。相關(guān)研究表明[4],血Hcy水平的高低與精神分裂癥的嚴(yán)重程度有這密切關(guān)系,呈正相關(guān)性,然而與骨密度呈負(fù)相關(guān)性,血Hcy的升高會(huì)促進(jìn)破骨細(xì)胞的活性,抑制成骨細(xì)胞的形成,誘導(dǎo)成骨細(xì)胞凋亡,導(dǎo)致骨吸收,骨量減少,增加了OP的發(fā)生率。

1.4 維生素D 維生素D是骨組織形成的重要物質(zhì),具有調(diào)節(jié)鈣、磷代謝與吸收,增加血鈣和血磷濃度,鈣和磷以骨鹽的形式沉積在骨組織上促進(jìn)骨組織鈣化,促進(jìn)骨組織鈣化生長(zhǎng)。相關(guān)研究表明[5],精神分裂癥患者的維生素D水平明顯低于正常健康人群,維生素D水平降低的風(fēng)險(xiǎn)也較高,因維生素D有促進(jìn)骨骼生長(zhǎng)的重要作用,精神分裂癥患者因維生素D的水平整體偏低,影響了骨的形成,進(jìn)一步出現(xiàn)骨量減少,最終導(dǎo)致OP的發(fā)生。

1.5 腺苷酸活化蛋白激酶 相關(guān)研究表明[6],腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)是細(xì)胞的能量調(diào)節(jié)器,具有調(diào)節(jié)細(xì)胞能量平衡穩(wěn)定的作用,AMPK可調(diào)控 大鼠Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2(Runx2)和過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(PPARg)促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖與分化,抑制成骨細(xì)胞凋亡和破骨細(xì)胞的生成,促進(jìn)骨形成,增加骨量,預(yù)防OP的發(fā)生。精神分裂患者當(dāng)中AMPK水平是下降的,增加了OP及骨折的風(fēng)險(xiǎn)。

1.6 代謝綜合征 代謝綜合征(MS)是精神分裂癥患者常見(jiàn)的并發(fā)癥,主要表現(xiàn)為高血壓、高血糖、高血脂及肥胖等癥狀,嚴(yán)重影響了患者的身體健康,甚至危害生命,造成MS的主要病因有:①遺傳因素,②抗精神藥物,③炎癥因素,④生活方式。相關(guān)研究表明[7],長(zhǎng)期的高血壓及高血糖與OP呈負(fù)相關(guān)性,高脂血癥的不同指標(biāo)與OP的關(guān)系有區(qū)別,低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、總膽固醇(TC)與OP呈負(fù)相關(guān)性,高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)與OP呈正相關(guān)性,LDL-C與TC水平增高抑制成骨細(xì)胞活性,促進(jìn)破骨細(xì)胞活性,導(dǎo)致骨質(zhì)流失,骨密度降低,HDL-C水平增高保護(hù)成骨細(xì)胞,防止凋亡,促進(jìn)骨形成,增加骨密度,預(yù)防OP。

1.7 性激素與性別 性激素是由內(nèi)分泌細(xì)胞分泌,具有促進(jìn)性器官成熟、機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育及維持性功能等作用,性激素與成骨細(xì)胞表面特異受體結(jié)合,促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖與分化。相關(guān)研究表明[8],精神分裂癥患者存在性激素水平的異常,主要原因是精神分裂癥患者易出現(xiàn)高催乳素血癥,泌乳素的升高抑制下丘腦-垂體-性腺軸,導(dǎo)致性激素水平下降,呈負(fù)相關(guān)性,性激素水平的降低,成骨細(xì)胞增殖減少,骨形成減少,骨量減少,骨密度降低,最終導(dǎo)致OP的發(fā)生。不同的性別,其性激素和骨代謝水平也有所不同,相關(guān)研究表明,隨著年齡的增長(zhǎng),骨密度與性激素達(dá)到一定峰值之后呈負(fù)相關(guān)性,在絕經(jīng)之前,男性發(fā)生OP率明顯高于女性,但在絕經(jīng)期之后,則相反[9]。

1.8 炎癥因子 炎癥因子與精神分裂癥有著密切的關(guān)系,相關(guān)研究表明[10]炎癥因子與精神分裂癥的陽(yáng)性與陰性癥狀量表(PANSS)的總分呈正相關(guān),疾病進(jìn)展期炎癥反應(yīng)明顯高于正常人群,炎癥因子主要有血清 TNF-α、IL-1β、IL-6及IL-12等,最新研究[11]新型的炎癥因子中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值 (neutrophil-to- lymphocyte ratio,NLR),將中性粒細(xì)胞反映系統(tǒng)炎癥與淋巴細(xì)胞反映機(jī)體應(yīng)激的結(jié)合,較好地反映了機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)與炎癥程度。炎癥因子與OP有著直接聯(lián)系,可刺激破骨細(xì)胞形成,促進(jìn)骨質(zhì)吸收,抑制骨形成,從而導(dǎo)致OP。相關(guān)研究表明,抑制炎癥因子反應(yīng)成為了防治OP癥的重要途徑。

1.9 瘦素 瘦素(LEP)是由脂肪細(xì)胞分泌的激素,通過(guò)中樞和外周途徑來(lái)調(diào)節(jié)脂代謝和骨代謝,多項(xiàng)研究表明[12]LEP在外周促進(jìn)骨形成,而在中樞呈抑制作用,最終專(zhuān)家達(dá)成共識(shí),LEP對(duì)骨組織的外周作用可抵消其中樞作用,發(fā)揮促進(jìn)骨形成,抑制脂肪因子與炎癥因子的作用。相關(guān)研究表明[12],LEP與精神分裂癥的PANSS 評(píng)分呈負(fù)相關(guān),抗精神藥物的治療易導(dǎo)致LEP分泌的增加,但LEP的增加并不能降低精神分裂癥患者OP的形成,可能原因是長(zhǎng)期抗精神藥物的服用抑制LEP的分泌,LEP的降低抑制骨形成與成骨分化,促進(jìn)脂肪因子與炎癥因子的形成,導(dǎo)致OP的發(fā)生。

1.10 神經(jīng)生長(zhǎng)因子與腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)與腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)是神經(jīng)生長(zhǎng)因子主要成員,主要營(yíng)養(yǎng)及修復(fù)神經(jīng)的作用,相關(guān)研究表明[13]精神分裂癥患者的NGF與BDNF水平明顯低于正常人群,與精神分裂癥的PANSS的總分呈正相關(guān)。隨著研究的深入,NGF內(nèi)外源均可調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞,誘導(dǎo)神經(jīng)引入骨生長(zhǎng)中,促進(jìn)成骨細(xì)胞磷酸化,增加骨分化,外源性的NGF具有維持骨生成與吸收的平衡穩(wěn)定的作用。

1.11 葉酸與維生素B12 葉酸是一種水溶性 B 族維生素,與維生素B12類(lèi)似,參與遺傳物質(zhì)DNA的合成和蛋白質(zhì)的代謝,相關(guān)研究表明[14]精神分裂癥患者的維生素B12水平明顯低于正常人群,葉酸水平與精神分裂癥的陰性癥狀及發(fā)病程度密切相關(guān),同時(shí),亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR) 是葉酸與同型半胱氨酸代謝的關(guān)鍵酶之一,有研究表明[14]MTHFR 基因與精神分裂癥的臨床癥狀存在相關(guān)性,參與了神經(jīng)精神疾病的發(fā)生過(guò)程。葉酸可通過(guò)降低同型半胱氨酸的代謝水平,促進(jìn)成骨細(xì)胞形成,維生素 B12 抑制破骨細(xì)胞功能,增加骨的形成與分化,從而達(dá)到預(yù)防OP的目的。

1.12 5-羥色胺 5-羥色胺(5-HT)是一種單胺類(lèi)的神經(jīng)遞質(zhì),分為中樞與外周,相關(guān)研究表明[15],5-HT的合成降低易引發(fā)精神疾病,精神分裂癥患者的5-HT水平低于正常人群,病情越嚴(yán)重5-HT水平則越低。相關(guān)研究表明[15],外周5-HT直接作用于成骨細(xì)胞,其增殖和分化首先抑制骨生成,骨的微結(jié)構(gòu)破壞,中樞5-HT直接抑制交感神經(jīng)活性,間接抑制骨的吸收,促進(jìn)骨生成。5-HT兩條路徑的作用機(jī)制及結(jié)果不同,為臨床預(yù)防治療OP提供思路,具有重要指導(dǎo)意義。最近的研究發(fā)現(xiàn) 5-HT6及5-HT2a受體能夠抑制成骨細(xì)胞分化與骨生成,同時(shí)前者在外周 5-HT 抑制骨生成的過(guò)程中起重要作用,然而5-HT2b受體則可以促進(jìn)骨吸收,也可促進(jìn)骨形成,相關(guān)研究尚不成熟,有待進(jìn)一步探究。

2 抗精神病藥物對(duì)OP的影響

精神分裂癥患者首選抗精神病藥物治療,抗精神藥物具有較強(qiáng)的拮抗多巴胺D2受體,抑制多巴胺的分泌,促進(jìn)了泌乳素(PRL)的分泌,同時(shí)患者需要長(zhǎng)時(shí)間的服用抗精神藥物,導(dǎo)致泌乳素的不斷積累,便產(chǎn)生了高泌乳素血癥(HPRL),不同的抗精神藥物對(duì)血腦屏障(blood-brain barrier)的穿透性不一樣,導(dǎo)致泌乳素升高的程度略有區(qū)別,但是HPRL仍是抗精神病藥物常見(jiàn)的不良反應(yīng),不良反應(yīng)率高到70%[16],一旦出現(xiàn)高泌乳素血癥便很難治療,會(huì)長(zhǎng)期存在,HPRL易增加骨吸收,抑制骨的形成,出現(xiàn)骨密度下降,最終導(dǎo)致OP乃至骨折。

3 精神分裂癥的病程、藥齡與用藥方式對(duì)OP的影響

國(guó)內(nèi)外的相關(guān)研究表明,隨著精神分裂癥的病程時(shí)間延長(zhǎng)、服用抗精神藥物的時(shí)間更久及多種聯(lián)合用藥的方式與骨密度的影響是呈負(fù)相關(guān)性,骨密度的降低必然導(dǎo)致OP,雖然相關(guān)的臨床研究未能完全證明這三個(gè)影響因素與骨密度之間的具體機(jī)理,仍然需要更加的研究進(jìn)行解釋和驗(yàn)證,但是精神分裂癥患者的病程時(shí)間延長(zhǎng)、長(zhǎng)期的服用抗精神藥物并聯(lián)合抗精神藥物治療,勢(shì)必導(dǎo)致骨量的減少與骨密度的降低,單一因素即可發(fā)生,多因素影響勢(shì)必導(dǎo)致OP的發(fā)生呈線(xiàn)性增長(zhǎng)趨勢(shì)。

4 其他

4.1 年齡與體質(zhì)量指數(shù)(BMI) 對(duì)于正常健康人群來(lái)講,隨著年齡的增長(zhǎng),骨量是逐漸降低的,呈負(fù)相關(guān)性,屬于生理學(xué)變化。相關(guān)研究表明[17],體質(zhì)量指數(shù)(BMI)是影響骨密度的重要因素,BMI是用來(lái)衡量身體胖瘦健康的綜合指標(biāo),BMI指數(shù)高的患者OP和骨量減少的發(fā)生率相對(duì)降低,與骨密度呈正相關(guān)性。BMI指數(shù)過(guò)高易引起肥胖,雖然肥胖患者摔傷時(shí)脂肪組織能夠緩沖撞擊面積, 降低對(duì)骨的破壞力,但是體質(zhì)量過(guò)大導(dǎo)致的慣性無(wú)疑增加了一些部位的骨折發(fā)生率。BMI降低時(shí),機(jī)體性激素和胰島素水平等指標(biāo)降低,皮質(zhì)醇與甲狀旁腺激素水平等指標(biāo)升高,抑制成骨細(xì)胞形成,促進(jìn)破骨細(xì)胞生成,增加了骨代謝作用,導(dǎo)致骨量減少,最終出現(xiàn)OP。成骨細(xì)胞與脂肪細(xì)胞來(lái)源相同,不僅影響了BMI同時(shí)可能影響骨骼的合成與代謝。BMI會(huì)隨很多因素的改變而改變,所以不能作為單一評(píng)估OP的影響因素。同時(shí)精神分裂癥患者易出現(xiàn)肥胖,BMI增高,BMI與骨密度又呈正相關(guān)性,在一定程度上肥胖會(huì)對(duì)患者的骨密度有保護(hù)作用。

4.2 生活方式 精神分裂癥患者是一群特殊的群體,其疾病的特點(diǎn)所致患者長(zhǎng)期不良的生活方式,引發(fā)多種并發(fā)癥,OP就是其中之一。主要誘因如下:①精神分裂癥的疾病特點(diǎn),需要長(zhǎng)期住院治療并嚴(yán)格管理,同時(shí)伴有陰性癥狀的臨床表現(xiàn),缺乏運(yùn)動(dòng)量,缺少室外光照機(jī)會(huì)(即缺乏維生素D);②精神分裂癥患者易出現(xiàn)厭食或拒食,飲食不規(guī)律(住院期間飲食較規(guī)律),飲食營(yíng)養(yǎng)結(jié)構(gòu)差且攝入不足;③精神分裂癥患者的吸煙和飲酒率明顯高于正常人群[18],且終身依賴(lài)率很高,吸煙和酒精是OP與骨折的重要危險(xiǎn)因素之一,長(zhǎng)期以往易出現(xiàn)骨量的流失,骨密度降低,骨脆性增加,最終導(dǎo)致OP;④精神分裂癥患者的睡眠質(zhì)量明顯低于正常人群,睡眠質(zhì)量的下降,易出現(xiàn)晝夜節(jié)律紊亂,影響了骨的代謝,骨量與骨密度降低,精神分裂癥患者的睡眠藥物使用率高于正常人群,睡眠藥物可能影響骨的代謝,增加OP的風(fēng)險(xiǎn),但具體機(jī)制尚不明確[19]。

總結(jié)及展望:精神分裂癥是一群特殊群體,其疾病的特點(diǎn),存在多種因素影響骨的代謝,如精神分裂癥患者的甲狀腺功能及腺苷酸活化蛋白激酶水平減退,血清皮質(zhì)醇水平則明顯升高,隨著病情的加重同型半胱氨酸及炎癥因子水平異常升高,而瘦素及神經(jīng)生長(zhǎng)因子水平則降低,缺乏室外活動(dòng)往往維生素D水平較低,同時(shí)維生素B12水平也較低,代謝綜合征是常見(jiàn)并發(fā)癥易出現(xiàn)三高,長(zhǎng)期的高催乳素血癥導(dǎo)致性激素水平下降,同時(shí)精神分裂癥患者病程久,甚至終身,以及不良的生活方式,均是導(dǎo)致骨代謝異常的原因,骨代謝的異常則容易導(dǎo)致OP,OP患者最嚴(yán)重的并發(fā)癥即是骨折,同時(shí)根據(jù)精神分裂癥患者的常見(jiàn)臨床癥狀如思維、情感及行為認(rèn)知障礙等易導(dǎo)致患者出現(xiàn)一些意外損害,骨折即是其中之一,骨折的發(fā)生勢(shì)必導(dǎo)致患者身體與經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)加重,負(fù)擔(dān)加重導(dǎo)致患者出現(xiàn)負(fù)情緒,長(zhǎng)期的負(fù)情緒影響精神分裂癥患者疾病本身的康復(fù),必然造成一個(gè)惡性循環(huán)。臨床關(guān)于老年人、絕經(jīng)后女性及男性等相關(guān)領(lǐng)域的OP研究較多,但關(guān)于精神分裂癥與OP的影響因素研究甚少。本文通過(guò)將近年來(lái)國(guó)內(nèi)外關(guān)于精神分裂癥與OP相關(guān)的影響因素研究做統(tǒng)一歸納,提高精神分裂癥人群對(duì)OP癥預(yù)防的認(rèn)知與重視度,降低精神分裂癥患者患OP的機(jī)率,減輕患者、家庭與社會(huì)的負(fù)擔(dān),同時(shí)為之后的臨床研究提供必要的理論支持。