王軍平

陸軍軍醫(yī)大學(xué)軍事預(yù)防醫(yī)學(xué)系全軍復(fù)合傷研究所，創(chuàng)傷、燒傷與復(fù)合傷國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 400038

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近年來，核威懾、核泄漏等危機(jī)事件倍受關(guān)注，更多社會目光聚焦到輻射損傷防護(hù)這一重大公共衛(wèi)生問題上。骨髓是輻射損傷的主要靶器官之一，短時(shí)間內(nèi)受照劑量超過一定閾值（＞1.0 Gy）即可引起明顯的骨髓造血系統(tǒng)損傷。大劑量輻射還可導(dǎo)致造血細(xì)胞數(shù)量顯著減少，從而引發(fā)機(jī)體出血、感染甚至死亡。造血干細(xì)胞（hematopoietic stem cells，HSCs）是造血種子細(xì)胞，其損傷是骨髓造血功能衰竭的發(fā)生根源[1]。因此，深入研究核輻射對HSCs的損傷特點(diǎn)、損傷機(jī)制及調(diào)控策略，可為輻射損傷防護(hù)和臨床治療提供新的思路。

正常生理?xiàng)l件下，骨髓中大部分HSCs 均處于靜止?fàn)顟B(tài)，這不僅有助于保持其長期自我更新的潛能，也能提高其抵抗外源性應(yīng)激的能力，從而維持造血穩(wěn)態(tài)[2]。正是基于這種特性，相較于增殖活躍的造血祖細(xì)胞而言，HSCs 對電離輻射并不很敏感。全身受到輻射后，正是由于HSCs 能快速地增殖與分化，使骨髓造血功能得以恢復(fù)和重建。但是當(dāng)骨髓受到大劑量電離輻射時(shí)，HSCs 不僅會出現(xiàn)一定程度的輻射損傷，其穩(wěn)態(tài)也會發(fā)生明顯失衡，導(dǎo)致HSCs 數(shù)量減少甚至枯竭，最終引起骨髓造血功能衰竭[1]。不僅如此，電離輻射還可產(chǎn)生遠(yuǎn)期效應(yīng)，主要表現(xiàn)為HSCs再生能力下降、淋巴系分化減弱以及髓系偏向分化增強(qiáng)，從而引發(fā)機(jī)體長期貧血、反復(fù)感染等，并增加髓系白血病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。有數(shù)據(jù)顯示，切爾諾貝利核事故發(fā)生后，因慢性輻射損傷而死亡的人數(shù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于急性輻射損傷死亡的人數(shù)[3]。此外，局部照射對遠(yuǎn)端骨髓造血組織也可產(chǎn)生慢性輻射損傷效應(yīng)，這在臨床腫瘤放療患者中尤為多見，應(yīng)當(dāng)引起臨床醫(yī)師的充分重視。

電離輻射作為一種高能量輻射，可直接破壞DNA 結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致受照射的細(xì)胞出現(xiàn)堿基突變、單鏈斷裂和雙鏈斷裂等損傷情況，其中DNA 雙鏈斷裂是最為嚴(yán)重的損傷形式。同時(shí)，射線也可使水分子激發(fā)和電離，產(chǎn)生大量活性氧，間接造成DNA損傷。HSCs 內(nèi)存在一系列應(yīng)激反應(yīng)機(jī)制，一旦DNA 發(fā)生損傷，可迅速激活關(guān)鍵的應(yīng)答分子共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張突變基因（ATM），以啟動(dòng)下游信號級聯(lián)反應(yīng)，即DNA 損傷反應(yīng)，進(jìn)而通過細(xì)胞周期阻滯、DNA 損傷修復(fù)等途徑促進(jìn)HSCs 存活，或誘導(dǎo)受損過重的HSCs 進(jìn)入凋亡程序[4]。輻射誘導(dǎo)的活性氧水平升高會導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化，進(jìn)而導(dǎo)致HSCs 發(fā)生鐵死亡[5]。此外，線粒體作為輻射最敏感的細(xì)胞器之一，射線誘導(dǎo)HSCs 線粒體的損傷作用及機(jī)制也受到了普遍關(guān)注。研究結(jié)果表明，輻照后由于線粒體能量代謝功能發(fā)生紊亂，使細(xì)胞內(nèi)各種代謝產(chǎn)物的水平發(fā)生異常，導(dǎo)致HSCs 表觀遺傳狀態(tài)發(fā)生改變，從而影響HSCs 的自我更新和分化能力，如線粒體的中間代謝產(chǎn)物2-羥基戊二酸過度累積可導(dǎo)致DNA 高度甲基化，以抑制HSCs自我更新基因的表達(dá)[6]。其他方面如骨髓微環(huán)境受損、衰老進(jìn)程加速等也可導(dǎo)致HSCs 自我更新及淋巴系分化能力減弱、髓系分化增強(qiáng)。因此，靶向調(diào)控HSCs 鐵死亡、線粒體能量代謝、表觀遺傳狀態(tài)、骨髓微環(huán)境等有望成為輻射損傷防治的新策略。然而，由于HSCs 群體存在高度異質(zhì)性，不同亞群的細(xì)胞狀態(tài)、分化潛能、輻射敏感性、基因表達(dá)調(diào)控等方面均存在顯著差異，這也大大增加了研究的難度和復(fù)雜性。但隨著單細(xì)胞測序、表觀組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)等相關(guān)技術(shù)的不斷更新迭代，逐漸擺脫了過去技術(shù)落后對HSCs 研究的限制，加深或革新了對HSCs 的相關(guān)認(rèn)識，使突破大劑量輻射損傷防治的瓶頸成為了可能。

基于近年來的研究，筆者對本領(lǐng)域的發(fā)展提出了幾點(diǎn)展望：（1）利用新興分子生物學(xué)技術(shù)，繪制并完善大劑量輻照后不同時(shí)間點(diǎn)骨髓HSCs 的基因表達(dá)及代謝圖譜，闡明輻射誘導(dǎo)HSCs 損傷及穩(wěn)態(tài)失衡的效應(yīng)及特點(diǎn)；（2）系統(tǒng)全面地分析大劑量輻照后骨髓HSCs 中的關(guān)鍵分子和信號網(wǎng)絡(luò)變化，多角度揭示輻射誘導(dǎo)骨髓HSCs 池枯竭的發(fā)生機(jī)制，以進(jìn)一步深化研究者對造血功能衰竭的認(rèn)識；（3）積極推動(dòng)針對HSCs 損傷修復(fù)的抗輻射新藥研發(fā)，幫助制定相關(guān)干預(yù)措施及方案，更加科學(xué)地指導(dǎo)臨床進(jìn)行急性放射病防治。