張瑞琪 閆春芳 孫斌

1 山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，太原 030001；2 山西省眼科醫(yī)院眼眶眼腫瘤科，太原 030002

甲狀腺相關(guān)性眼病 （thyroid-associated ophthalmopathy,TAO）是成年人最常見(jiàn)的一種眼眶疾病，目前尚無(wú)直接有效的治療方法能夠改變其病程，臨床治療策略的制定與該病的活動(dòng)性密切相關(guān)。有關(guān)該病活動(dòng)期的診斷，目前臨床中廣泛采用歐洲Graves 眼病專家組指南中的臨床活動(dòng)性評(píng)分（clinical activity score，CAS）進(jìn)行評(píng)價(jià)[1]，但其在臨床應(yīng)用時(shí)存在一定的局限性。99Tcm-DTPA SPECT/CT 眼眶顯像融合了功能、代謝和解剖等多方面信息，提供了客觀的眼眶病變組織炎癥程度和解剖改變程度的信息，逐漸被證明是一種相對(duì)客觀的評(píng)價(jià)方法。我們對(duì)近年來(lái)該領(lǐng)域的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 TAO 的診療進(jìn)展

TAO 又稱Graves 眼病，是Graves 病中最常見(jiàn)的甲狀腺外臨床表現(xiàn)，其發(fā)病率在成年人眼眶病中居于首位。TAO主要與Graves 甲狀腺功能亢進(jìn)有關(guān)，少數(shù)也可能伴有甲狀腺功能正?；蚣谞钕俟δ軠p退[2]。目前，TAO 具體的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能與甲狀腺上皮細(xì)胞、眼眶前脂肪細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及眼外肌細(xì)胞表達(dá)共同靶抗原相關(guān)[3-4]，在環(huán)境、遺傳等危險(xiǎn)因素影響下觸發(fā)自身免疫反應(yīng)，產(chǎn)生多種促炎性細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子和趨化劑，造成眼外肌、眼眶脂肪及其他結(jié)締組織的炎性水腫、增生和纖維化。

TAO 對(duì)患者的生活質(zhì)量、心理健康以及社會(huì)經(jīng)濟(jì)都造成了嚴(yán)重的負(fù)面影響[5-6]，一經(jīng)確診應(yīng)立即開(kāi)始治療。但由于對(duì)該病發(fā)病機(jī)制的了解有限，目前治療上主要依據(jù)對(duì)TAO 的臨床活動(dòng)性和嚴(yán)重程度的評(píng)估，以及對(duì)病程持續(xù)時(shí)間和患者生活質(zhì)量的評(píng)估，治療的目的是抑制眼眶炎癥，減少永久性眼眶重塑。

TAO 的自然病程遵循“Rundle 曲線”，包括早期炎癥活動(dòng)期、中期持續(xù)平臺(tái)期、晚期非活動(dòng)緩解期[7]。在疾病的早期炎癥活動(dòng)期應(yīng)給予免疫抑制治療，療效通常較好，可明顯縮短病程并減輕TAO 的嚴(yán)重程度，而晚期非活動(dòng)緩解期給予抗炎和（或）免疫抑制治療的效果明顯較差，一般應(yīng)在病情至少穩(wěn)定6 個(gè)月以上時(shí)，考慮行康復(fù)手術(shù)[1]。早期干預(yù)有助于改善TAO 患者的預(yù)后，減少重癥患者的比例和提高患者的生活質(zhì)量。

由此可見(jiàn)，TAO 的病程分期對(duì)臨床治療具有關(guān)鍵的指導(dǎo)作用，目前TAO 活動(dòng)性分期主要采用CAS 評(píng)分進(jìn)行評(píng)價(jià)。CAS 評(píng)分中有7 項(xiàng)指標(biāo)與炎癥的主要特征相關(guān)（表1中1～7 項(xiàng)），3 項(xiàng)與嚴(yán)重程度隨著時(shí)間的推移變化相關(guān)（表1中8～10 項(xiàng)）。CAS 評(píng)分是最便捷和最常用的評(píng)估TAO 活動(dòng)性的工具，但由于其主要基于患者的主訴和臨床醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)和觀察來(lái)進(jìn)行評(píng)分，主觀性較強(qiáng)[8]，而且對(duì)炎癥特征進(jìn)行二元評(píng)分，難以精確衡量炎癥的變化過(guò)程，較易受到眼前節(jié)變化的影響，高估或低估疾病的活動(dòng)性，這使得CAS評(píng)分結(jié)果雖然特異度高，但靈敏度低，較低的CAS 評(píng)分并不能斷定使用免疫抑制治療不能獲得良好的治療效果[9]。另外，活動(dòng)期和非活動(dòng)期TAO 都可能伴隨嚴(yán)重的眼部癥狀，因此，為了彌補(bǔ)CAS 評(píng)分的不足，需要采用更準(zhǔn)確的成像技術(shù)，以便更有效地區(qū)分TAO 患者所處的疾病階段與狀態(tài)，作出正確的臨床決策。

表1 甲狀腺相關(guān)性眼病臨床活動(dòng)性評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)Table 1 Clinical activity score for thyroid-associated ophthalmopathy

較早應(yīng)用于TAO 的輔助檢查方法是超聲探查，通過(guò)測(cè)量眼外肌的厚度、肌肉內(nèi)回聲或反射、眼動(dòng)脈流速等判斷TAO 的活動(dòng)性，但由于精確度不高，其臨床使用受限。CT 掃描能夠從多層面成像，較好地分辨眼眶組織的解剖結(jié)構(gòu)，分析各條眼外肌的厚度和密度、眼眶脂肪含量、淚腺大小、視神經(jīng)受壓情況等改變，檢查速度快，價(jià)格相對(duì)低，但其較難顯示炎癥過(guò)程的變化。MRI 可以比CT 更精細(xì)地顯示眼眶內(nèi)軟組織的解剖結(jié)構(gòu)，不僅可以顯示眼瞼、淚腺等軟組織增厚、內(nèi)部結(jié)構(gòu)改變和水腫情況，還可以定量研究T1 和T2 成像的改變，對(duì)炎癥活動(dòng)性和組織纖維化程度都能提供良好的信息，并且無(wú)輻射危害，因此得到了越來(lái)越多的關(guān)注。但其由于操作時(shí)間長(zhǎng)、圖像分析較為復(fù)雜、需要經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師進(jìn)行判讀、檢查價(jià)格昂貴等，在臨床中的應(yīng)用也受到一定的限制。光學(xué)相干斷層掃描技術(shù)在TAO 引起的視神經(jīng)病變的早期診斷中具有一定的價(jià)值，其血流成像技術(shù)還能進(jìn)一步監(jiān)測(cè)TAO 患者血管密度的定量變化，反映疾病進(jìn)程。眼眶核素顯像采用67Ga 、99Tcm、111In 等標(biāo)記的顯像劑，不僅能提供眼眶組織大小、位置、形態(tài)和結(jié)構(gòu)方面的信息，還能提供血流、功能及代謝情況的信息，顯像設(shè)備由原始的掃描儀發(fā)展到今天的SPECT、PET 及融合設(shè)備SPECT/CT、PET/CT，大大提高了局部病變的分辨率和定量診斷的準(zhǔn)確性，是一種無(wú)創(chuàng)、易被患者接受的檢查方法，其中放射性核素99Tcm兼具良好的顯像物理性能和較易獲得的優(yōu)勢(shì)，應(yīng)用前景更加廣闊。

2 99Tcm-DTPA SPECT/CT 眼眶顯像的研究現(xiàn)狀

1983 年，Alevizaki-Harhalaki 等[10]首次觀察到TAO 活動(dòng)期患者眼眶和脛骨前黏液水腫部位的99Tcm-DTPA 累積。眼眶顯像于2002 年開(kāi)始被應(yīng)用于TAO 的臨床研究[11]。99Tcm-DTPA 是一種靈敏的炎癥活動(dòng)標(biāo)志物，能檢測(cè)炎癥部位的高毛細(xì)血管化，并且可以通過(guò)受損的毛細(xì)血管壁離開(kāi)血管床滲漏到間質(zhì)液中，與細(xì)胞外多肽和氨基聚糖結(jié)合[12]。因此，99Tcm-DTPA 在眼眶周的集聚不是細(xì)胞或受體特異性的，它可能是一種“過(guò)程特異性顯像”，與眼眶周活動(dòng)性炎癥的增加相關(guān)，其應(yīng)用于SPECT/CT 不僅能夠獲取解剖部位的視覺(jué)信息，還能了解有關(guān)疾病活動(dòng)性的定量信息[13]。近年來(lái)，99Tcm-DTPA SPECT/CT 眼眶顯像在TAO 診斷與治療中的應(yīng)用取得了重大進(jìn)展，為臨床醫(yī)師選擇治療決策提供了更好的參考。

3 99Tcm-DTPA SPECT/CT 眼眶顯像在TAO 診斷中的應(yīng)用

早期眼眶顯像研究普遍采用定性的視覺(jué)評(píng)估法，如果TAO 患者檢查圖像顯示眼外肌放射性核素的濃聚與背景相比增多，則為陽(yáng)性結(jié)果，提示眼眶內(nèi)存在局部炎癥，即TAO 處于活動(dòng)期。單純SPECT 顯像時(shí)，陽(yáng)性結(jié)果只能說(shuō)明眼眶后區(qū)域存在炎癥活動(dòng)，而不能精確地定位哪些部位受到炎癥的影響。此外，由于放射性核素會(huì)生理性濃聚在鄰近眼眶的鼻竇黏膜中，因此常常導(dǎo)致假陽(yáng)性結(jié)果。SPECT/CT融合技術(shù)的出現(xiàn)提高了圖像的精確度，能夠更加精準(zhǔn)有效地定位TAO 患者眼部炎癥病變部位。與MRI 的對(duì)比研究結(jié)果顯示，99Tcm-DTPA SPECT/CT 眼眶顯像在評(píng)估TAO 活動(dòng)性方面的靈敏度與MRI 相近，但特異度更高[14]，原因可能是99Tcm-DTPA SPECT/CT 檢測(cè)物質(zhì)的數(shù)量能達(dá)到皮摩爾級(jí)別，而其他顯像方法（CT、MRI）只能檢測(cè)到毫摩爾級(jí)別[15]。眼眶顯像的分析方法包括定量測(cè)算攝取活性（uptake activities，UA）法及半定量測(cè)算攝取比值（uptake ratio，UR）法。Galuska 等[16]通過(guò)將99Tcm-DTPA SPECT 眼眶顯像UA值與MRI 和CAS 評(píng)分進(jìn)行比較，結(jié)果顯示活動(dòng)期組比非活動(dòng)期組TAO 患者的UA 值高，UA 值與MRI 結(jié)果呈正相關(guān)，與MRI 具有同樣的診斷效能，能夠?yàn)閭鹘y(tǒng)的CAS 評(píng)分提供必要的補(bǔ)充信息。UR 法常采用眼眶與本底R(shí)OI 內(nèi)攝取計(jì)數(shù)的比值進(jìn)行計(jì)算比較。郭悅等[17]對(duì)比了99Tcm-DTPA SPECT/CT、MRI 與CAS 評(píng)分對(duì)TAO 活動(dòng)性診斷的價(jià)值，在SPECT/CT 橫斷面圖像上選取眼眶后區(qū)攝取最高的層面及同層枕部勾畫(huà)ROI 并計(jì)算UR，結(jié)果顯示UR 與CAS 評(píng)分呈中度相關(guān)性，與MRI 結(jié)果呈顯著相關(guān)性，證明了99Tcm-DTPA SPECT/CT 的臨床有效性。劉丹等[18]以99Tcm-DTPA SPECT/CT 中眼直肌肌腹增粗并有99Tcm-DTPA 放射性攝取增高作為TAO 活動(dòng)期的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估，計(jì)算各增粗的眼外肌ROI 與顯示視神經(jīng)最佳橫斷面的枕葉腦組織UR，結(jié)果顯示UR 與CAS 評(píng)分具有一致性，此外，由于99Tcm-DTPA SPECT/CT 眼眶顯像可以更精準(zhǔn)、更直接地顯示每一條眼外肌的炎癥反應(yīng)，因此其對(duì)TAO 活動(dòng)性的評(píng)價(jià)比CAS 評(píng)分更加客觀、準(zhǔn)確。

在TAO 淚腺病變的診斷中，99Tcm-DTPA SPECT/CT 眼眶顯像也顯示出重要的診斷價(jià)值。有研究者在TAO 患者99Tcm-DTPA SPECT/CT 圖像中的淚腺和枕葉選取ROI 進(jìn)行分析，結(jié)果顯示活動(dòng)期TAO 患者的淚腺最大攝取值與枕葉比值遠(yuǎn)高于非活動(dòng)期患者，二者的臨界值為1.735，且淚腺的放射性攝取水平與促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）水平相關(guān)，因此99Tcm-DTPA SPECT/CT 圖像可以作為評(píng)估TAO 患者淚腺炎癥和疾病活動(dòng)性的良好工具[19]。蔣承志等[20]基于99Tcm-DTPA SPECT/CT 顯像對(duì)淚腺進(jìn)行定量分析，結(jié)果顯示，評(píng)估參數(shù)中淚腺體積與CAS 評(píng)分的相關(guān)性最好，更能準(zhǔn)確反映淚腺的炎癥程度，但其測(cè)量過(guò)程較復(fù)雜，在臨床測(cè)算中可以選取橫斷面淚腺放射性攝取最高的層面與枕葉腦組織勾畫(huà)ROI，計(jì)算比值，結(jié)果同樣有效且更方便獲取[20]。

隨著核醫(yī)學(xué)設(shè)備和技術(shù)的不斷更新，近年來(lái)SUVmax開(kāi)始作為TAO 患者99Tcm-DTPA SPECT/CT 眼眶顯像的定量分析指標(biāo)，在評(píng)估TAO 臨床活動(dòng)性方面，SUVmax與CAS 評(píng)分呈良好的相關(guān)性[21]。有研究者同時(shí)測(cè)量并計(jì)算SUVmax和UR，結(jié)果顯示二者均與CAS 評(píng)分呈正相關(guān)，在診斷效能上無(wú)明顯差別，均可作為評(píng)價(jià)TAO 活動(dòng)性的有效指標(biāo)，但SUVmax在不同測(cè)量者之間的重復(fù)性更好，能更準(zhǔn)確地定量分析眼外肌炎癥反應(yīng)程度[22]。

但也有研究結(jié)果顯示99Tcm-DTPA SPECT/CT 眼眶顯像結(jié)果與CAS 評(píng)分不一致，提示二者并無(wú)相關(guān)性[16]，劉丹等的研究結(jié)果證明了99Tcm-DTPA SPECT/CT 眼眶顯像更準(zhǔn)確[18]。在1 例病例報(bào)道中，TAO 患者CAS 評(píng)分（7 分）為活動(dòng)期，而99Tcm-DTPA SPECT/CT 眼眶顯像顯示為非活動(dòng)期，患者行眼眶減壓術(shù)后隨訪結(jié)果顯示癥狀改善良好[23]，分析CAS評(píng)分和99Tcm-DTPA SPECT/CT 眼眶顯像出現(xiàn)診斷差異的原因可能是由于眼眶免疫活動(dòng)停止后，眼球突出和角膜暴露仍然持續(xù)存在，導(dǎo)致眼前節(jié)體征和主觀感受的異常，而CAS 評(píng)分中有5 項(xiàng)（表1 中3～7 項(xiàng)）依據(jù)眼前節(jié)的表現(xiàn)，2項(xiàng)（表1 中1～2 項(xiàng)）依據(jù)主觀感受來(lái)進(jìn)行評(píng)分，所以CAS 評(píng)分將其誤判為處于活動(dòng)期，而99Tcm-DTPA SPECT/CT 眼眶顯像可以直接顯示每一條眼外肌的攝取程度，判斷出患者處于非活動(dòng)期，較CAS 評(píng)分的靈敏度更高、客觀性更好。

4 99Tcm-DTPA SPECT/CT 眼眶顯像在TAO 治療決策及隨訪中的應(yīng)用

判斷TAO 是否處于活動(dòng)期對(duì)于治療方案的選擇至關(guān)重要，對(duì)后續(xù)監(jiān)測(cè)和判斷治療方案是否有效同樣也很重要。Galuska 等[24]推薦根據(jù)99Tcm-DTPA SPECT/CT 眼眶顯像建立TAO 患者管理方案，用于進(jìn)行患者的選擇、分期和隨訪，并提供合理的治療決策。Liu 等[25]評(píng)估了活動(dòng)期TAO 患者對(duì)局部免疫抑制治療的反應(yīng)，結(jié)果顯示接受治療的患者眼周對(duì)99Tcm-DTPA 的攝取明顯低于未治療的患者，部分患者CAS 評(píng)分為非活動(dòng)期但99Tcm-DTPA SPECT/CT 眼眶顯像提示為活動(dòng)期，通過(guò)在眼球周注射曲安奈德后癥狀可得到改善，因此99Tcm-DTPA SPECT/CT 眼眶顯像提高了對(duì)免疫活動(dòng)較輕患者檢測(cè)的靈敏度；另外，他們還發(fā)現(xiàn)99Tcm-DTPA SPECT/CT眼眶顯像還可指導(dǎo)注射部位的選擇，可選取攝取增高部位對(duì)應(yīng)的象限進(jìn)行注射。另有研究者發(fā)現(xiàn)，99Tcm-DTPA 攝取高于12.28 MBq/cm3的TAO 患者對(duì)糖皮質(zhì)激素治療有更良好的反應(yīng)，治療后99Tcm-DTPA 攝取下降幅度更大，通過(guò)99Tcm-DTPA SPECT 眼眶顯像可預(yù)測(cè)糖皮質(zhì)激素治療的有效性[26]。Jiang 等[27]的研究得出了相似的結(jié)論，對(duì)于初次治療時(shí)眼外肌炎癥反應(yīng)較為嚴(yán)重的患者，治療后癥狀會(huì)有更顯著的改善。此外，眼眶99Tcm-DTPA 攝取量還可預(yù)測(cè)TAO 患者進(jìn)行放療后的治療效果，攝取高的患者放療顯現(xiàn)出良好的療效，而在攝取正常或升高不明顯的患者中，放療不僅沒(méi)有有效的效果，甚至可能激活炎癥，因此，對(duì)于活動(dòng)性不明顯的TAO 患者，應(yīng)考慮其他治療方案[28]。

5 小結(jié)與展望

TAO 的早期診斷和管理至關(guān)重要，需要內(nèi)分泌科和眼科醫(yī)師的共同重視。研究結(jié)果顯示，TAO 發(fā)病早期（1 年內(nèi)）接受治療的效果通常會(huì)更好，治療持續(xù)時(shí)間超過(guò)16 個(gè)月常提示患者對(duì)治療無(wú)反應(yīng)，在病程18 個(gè)月后行抗炎或免疫抑制治療的效果明顯較差，晚期視神經(jīng)病變或角膜暴露患者的轉(zhuǎn)診和治療的延遲可能會(huì)導(dǎo)致視力喪失[29-30]。因此，較早地識(shí)別和診斷對(duì)活動(dòng)期TAO 患者，特別是那些為搶救視力需要緊急治療的患者十分重要。25%～50%的Graves 患者中會(huì)發(fā)生TAO，眼部癥狀和甲狀腺功能亢進(jìn)常同時(shí)出現(xiàn)或在18 個(gè)月內(nèi)先后出現(xiàn)[31]，而目前還沒(méi)有可靠的預(yù)測(cè)因素來(lái)判斷未出現(xiàn)眼部癥狀的Graves 患者后期的發(fā)展方向。一項(xiàng)前瞻性病例對(duì)照研究結(jié)果顯示，在無(wú)TAO 的Graves 患者中，無(wú)論后期是否發(fā)展為TAO，99Tcm-DTPA 攝取均升高，提示所有Graves 患者都存在亞臨床的眼眶免疫活動(dòng)[32]。99Tcm-DTPA SPECT/CT 眼眶顯像有望用于預(yù)測(cè)Graves 患者是否會(huì)出現(xiàn)早期TAO。

近年來(lái)，人工智能技術(shù)結(jié)合眼科臨床的研究開(kāi)展得如火如荼，Song 等[33]通過(guò)TAO 患者和健康人的眼眶CT 數(shù)據(jù)，建立了TAO 患者眼眶CT 的人工智能篩查模型。Lin等[34]建立了TAO 患者的眼眶MRI 醫(yī)學(xué)圖像數(shù)據(jù)庫(kù)，提出了基于識(shí)別眼眶MRI 圖像的智能TAO 分期系統(tǒng)。綜上所述，99Tcm-DTPA SPECT/CT 眼眶顯像在TAO 診療中的應(yīng)用前景廣闊，在TAO 的早期診斷、治療、隨訪中都顯示出重要價(jià)值。然而，目前其檢查流程、圖像分析及結(jié)果判定仍然缺少統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，如何確定放射性顯像劑的注射劑量和給藥后的檢查時(shí)間，如何選取ROI 及更有代表性和可重復(fù)性的數(shù)據(jù)還有待明確，需要開(kāi)展更多的研究，以期建立標(biāo)準(zhǔn)化的采集和結(jié)果分析共識(shí)，將99Tcm-DTPA SPECT/CT 眼眶顯像與人工智能技術(shù)相結(jié)合，提供一種新的TAO 篩選工具，更加有力地指導(dǎo)臨床，提供更加精準(zhǔn)及個(gè)性化的診療方案。

利益沖突 所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明 張瑞琪負(fù)責(zé)綜述的撰寫與修改；閆春芳負(fù)責(zé)綜述的審閱與修訂； 孫斌負(fù)責(zé)綜述命題的提出、綜述的審閱