陳夢夢，張炳強，周 陽，欒延松

1.青島瑞思德生物科技有限公司，山東 青島 266000；2.青島市腫瘤與免疫細(xì)胞重點實驗室，山東 青島 266000

原發(fā)性肝癌（Primary hepatic carcinoma）是臨床上常見的、最具侵襲性的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，是中國目前第4 個常見的惡性腫瘤，也是腫瘤相關(guān)致死的第2 個病因。肝細(xì)胞癌（HCC）占原發(fā)性肝癌的85%～90%以上，大多發(fā)生在有潛在肝病的患者身上，慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染是HCC 主要病因。早期診斷率低是HCC 預(yù)后不佳的關(guān)鍵因素。靶向藥物主要通過抑制腫瘤血管的生成發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)，是晚期肝癌的標(biāo)準(zhǔn)治療。然而，僅有30%的HCC 患者對靶向藥物治療敏感，且多伴有復(fù)發(fā)耐藥[1]。

微小RNA（microRNA，miRNA）是不具有翻譯功能的非編碼RNA，通常包含18～22 個核苷酸序列，特異miRNA 主要通過靶向結(jié)合到特定基因的3’-非編碼區(qū)（UTRs）上參與機體對各類病理生理過程的調(diào)控。近年研究顯示，特異miRNA 通過影響多類信號傳導(dǎo)通路來參與HCC 靶向藥物耐藥性的調(diào)控[2]。HCC 目前主要采用的分子靶向藥物有索拉非尼、樂伐替尼、蒂凡替尼和瑞戈非尼等[3]。

本文對miRNA 調(diào)控HCC 耐藥性的最新研究進(jìn)行綜述，以期為解決HCC 分子靶向藥物耐藥性問題找到新的生物標(biāo)志物和治療靶點。

1 miRNA 在HCC 靶向藥物索拉非尼耐藥性中的作用

索拉非尼是一種口服酪氨酸激酶抑制劑，主要通過靶向Raf-1、VEGFR 1-3、血小板衍生生長因子受體-β（PDGFR-β）、c-Kit、Fms 相關(guān)受體酪氨酸激酶3（FLT-3）和p38 酪氨酸激酶來抑制增殖和血管生成。作為FDA 批準(zhǔn)的HCC 標(biāo)準(zhǔn)靶向治療，已經(jīng)證明索拉非尼可以提高晚期HCC 患者的生存率。然而，大多數(shù)患者在治療過程中都容易出現(xiàn)索拉非尼耐藥，導(dǎo)致預(yù)后不佳。Wei 等[4]發(fā)現(xiàn)索拉非尼耐藥與miRNA 的異常表達(dá)高度相關(guān)。

1.1 miRNA 可促進(jìn)HCC 靶向藥索拉非尼的耐藥性

目前的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有多種miRNA 可以促進(jìn)索拉非尼耐藥[5]。Huang 等[6]發(fā)現(xiàn)在肝臟腫瘤起始細(xì)胞（TIC）中，miRNA-96 通過下調(diào)腫瘤蛋白P53 誘導(dǎo)的核蛋白-1（TP53INP1）抑制HCC 凋亡并促進(jìn)HCC細(xì)胞對索拉非尼的耐藥性。Han 等[7]發(fā)現(xiàn)miRNA-552 通過靶向影響被AKT 活化的PTEN 來降低HCC 對索拉非尼的敏感性，并改善肝臟TICs 增殖。Zhou 等[8]的一項研究表明內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）應(yīng)激可通過miRNA-188-5p/異質(zhì)性胞核核糖核蛋白A2/B1（hnRNPA2B1）上調(diào)PKM2 來促進(jìn)索拉非尼耐藥，因此，靶向miRNA-188-5p、hnRNPA2B1、PKM2 通路和ER 應(yīng)激可能有助于降低HCC 治療中的索拉非尼耐藥性。Ohta 等[9]發(fā)現(xiàn)miRNA-93 可以通過靶向細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶1A（CDKN1A）和修飾TGF-β 信號傳導(dǎo)和細(xì)胞凋亡來誘導(dǎo)索拉非尼耐藥性。Pollutri 等[5]發(fā)現(xiàn)miRNA-494 可以通過直接靶向PTEN 和刺激mTOR 信號來增加HCC 細(xì)胞對索拉非尼的抗性。

1.2 miRNA 可減少HCC 靶向藥索拉非尼的耐藥性

相比之下，一些TS miRNA 能夠逆轉(zhuǎn)HCC 索拉非尼耐藥性。Lin 等[10]發(fā)現(xiàn)miRNA-378a 在HCC 中下調(diào)，并通過靶向IGF1R 和抑制EMT 來抑制索拉非尼耐藥性。Shao 等[11]發(fā)現(xiàn)miRNA-3609 通過調(diào)節(jié)內(nèi)皮PAS 結(jié)構(gòu)域蛋白-1（EPAS-1）和阻止妊娠激素X 受體通路的激活來延長HCC 細(xì)胞中索拉非尼的半衰期。Wang 等[12]發(fā)現(xiàn)miRNA-145-5p 的低表達(dá)和啟動子低甲基化介導(dǎo)的組蛋白去乙酰化酶11（HDAC11）過度表達(dá)可以改變HCC 細(xì)胞和組織的代謝，增強HCC 細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力和對索拉非尼的耐藥性；在正常肝臟中發(fā)現(xiàn)了miRNA-122 的過度表達(dá)，在HCC 索拉非尼耐藥細(xì)胞中異常減少。Kabir 等的研究表明miRNA-7 通過沉默酪氨酸蛋白激酶受體（TYRO3）的表達(dá)來促進(jìn)HCC 細(xì)胞對索拉非尼的敏感性。Reinkens 等發(fā)現(xiàn)miRNA-449a-5p 通過介導(dǎo)PEA15、PPP1CA 和TUFT1 基因的低表達(dá)來增強索拉非尼在HCC 細(xì)胞中的功效，抑制細(xì)胞增殖和血管生成，加速細(xì)胞凋亡。

2 miRNA 在HCC 靶向藥物蒂凡替尼、西妥昔單抗和瑞戈非尼中的作用

2.1 miRNA 可促進(jìn)HCC 靶向藥蒂凡替尼的耐藥性

miRNAs 也參與了對新型靶向藥物蒂凡替尼耐藥性的研究。蒂凡替尼是一種選擇性c-Met 受體酪氨酸激酶抑制劑，常作為二線治療應(yīng)用于臨床中，用于索拉非尼治療失敗或不耐受的晚期HCC 患者。Ohta 等[9]研究發(fā)現(xiàn)致癌miRNA-93 可通過抑制PTEN 和CDKN1A 發(fā)揮對蒂凡替尼的抗性。同時，miR-93 是HCC 中致癌c-Met/PI3K/Akt 途徑的一種新調(diào)節(jié)因子，抑制miR-93 會阻礙腫瘤生成，并提高對酪氨酸激酶抑制劑治療的敏感性[13]。

2.2 miRNA 可降低HCC 靶向藥西妥昔單抗的耐藥性

西妥昔單抗是一種與表皮生長因子受體（EGFR）特異結(jié)合的單克隆抗體，靶向EGFR 的胞外結(jié)構(gòu)域，用于治療多種癌癥。真核翻譯起始因子-5A-2（EIF-5A-2）在細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移和凋亡等過程中發(fā)揮著重要作用，被認(rèn)為是一種新的癌基因。Xue等[14]的研究表明過度表達(dá)miR-9 下調(diào)了EIF-5A-2的表達(dá)，并增強了上皮表型HCC 對西妥昔單抗的敏感性，也就是說，miR-9 的使用可能在未來會成為解決HCC 耐藥的潛在治療方法。

2.3 miRNA 可降低HCC 靶向藥瑞戈非尼的耐藥性

作為晚期HCC 的二線治療藥物瑞戈非尼，是一種多激酶抑制劑，其通過抑制細(xì)胞周期蛋白D1 的表達(dá)來抑制細(xì)胞周期，從而發(fā)揮抗腫瘤功能。Takuma 等[3]發(fā)現(xiàn)，瑞戈非尼通過改變HCC 中的細(xì)胞內(nèi)和外泌體miRNA，降低細(xì)胞周期蛋白D1，從而抑制HCC 細(xì)胞增殖和HCC 腫瘤生長，并通過在體外和體內(nèi)誘導(dǎo)瑞戈非尼敏感HCC 細(xì)胞周期停滯而發(fā)揮抗腫瘤作用。

3 問題與展望

綜上所述，HCC 的耐藥性問題是困擾臨床治療和影響患者預(yù)后的重要原因。通過靶向調(diào)節(jié)特定miRNA 的表達(dá)，有望找到改善耐藥的方法，從而提高針對HCC 的臨床療效。下一步的研究仍需更深入地探討miRNA 參與HCC 耐藥性的相關(guān)機制，并嘗試通過改進(jìn)藥物合成技術(shù)來開發(fā)更加安全有效的靶向miRNA 治療方法，從而為降低HCC 耐藥性提供安全有效的方法，使更多的患者從中獲益。