劉冠雄，朱風(fēng)俊，徐明超，樊書領(lǐng)，金 鑫，賈東佩

南陽市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（康復(fù)醫(yī)學(xué)科）（河南南陽 473000）

腦梗死為臨床常見腦血管病，多發(fā)于中老年人群，臨床癥狀主要為腦組織缺氧、缺血，隨著病情進(jìn)展可出現(xiàn)神經(jīng)功能及肢體功能障礙，嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡，給家庭和社會帶來沉重負(fù)擔(dān)[1]。對于腦梗死患者可給予靜脈溶栓治療，但受醫(yī)院醫(yī)療水平、就診時間等的限制，效果不甚理想。丁苯酞可增加腦部血流灌注，改善微循環(huán)，促進(jìn)腦代謝，從而降低腦組織受損程度，改善腦梗死[2-3]。曲克蘆丁具有抑制血小板聚集、下調(diào)血液黏度、促進(jìn)微循環(huán)的作用，是治療腦梗死的有效藥物[4]。理論上，丁苯酞、曲克蘆丁聯(lián)用能在不同層面上保護(hù)腦組織，減少梗死面積，縮短恢復(fù)期。但臨床上兩藥聯(lián)合應(yīng)用于腦梗死的報道少見。本文擬探討曲克蘆丁聯(lián)合丁苯酞治療腦梗死患者的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2020年2月至2022年4月南陽市中心醫(yī)院收治的98 例腦梗死患者作為研究對象，按是否聯(lián)合曲克蘆丁治療分成對照組（47 例）、觀察組（51 例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《缺血性卒中基層診療指南（實踐版·2021)》[5]腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)頭顱核磁共振檢查證實；②首次發(fā)??；③發(fā)病時間＜24 h；④依從性較好；⑤臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有自身免疫性疾病、心肝腎功能異常、嚴(yán)重感染、嚴(yán)重營養(yǎng)不良、惡性腫瘤、嚴(yán)重精神疾?。虎趯ρ芯恐兴盟幬锍煞诌^敏；③腦出血；④近期使用過影響凝血功能的藥物；⑤合并其他類型顱內(nèi)病變。本研究經(jīng)南陽市中心醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)（HJB2023312）。

1.2 方法

兩組均予以營養(yǎng)腦神經(jīng)、平衡水電解質(zhì)、改善微循環(huán)、降顱內(nèi)壓、抗感染、鎮(zhèn)靜、控制血壓與血糖等常規(guī)干預(yù)。對照組予以丁苯酞治療，口服，1 粒/次，早晚各一次。觀察組予以曲克蘆丁聯(lián)合丁苯酞治療，丁苯酞用量與用法同對照組，取10 mg 曲克蘆丁加入生理鹽水中混勻，靜脈滴注，1 次/d。兩組均連續(xù)治療14 d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1.療效

采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評估兩組療效。無病殘，NIHSS 評分下降＞95%為治愈；病殘級別1～3 級，NIHSS 評分下降90%～95%為顯效；病殘級別下降1 級，NIHSS 評分下降46%～89%為有效；病殘級別無變化，NIHSS 評分下降＜46%為無效[6]。治愈、顯效與有效計入總有效。

1.3.2 神經(jīng)功能、日常生活能力

以NIHSS、巴塞爾指數(shù)（Basel Index，BI）評估兩組治療前后神經(jīng)功能與日常生活能力，NIHSS 包括面癱、感覺、意識等11 個條目，總分0～42 分。21～42 分為重度、16～20 分為中重度、5～15 分為中度、1～4 分為輕度、0 分為正常，分值高低與神經(jīng)缺損程度成正比[7]。BI 包括進(jìn)食、如廁、洗澡等10 個條目，總分0～100 分?！?0分為重度功能障礙，41～60 分為中度功能障礙，61～99 分為輕度功能障礙，100 分為生活自理，分值高低與日常生活能力成正比[8]。由同一評定者根據(jù)量表每個項目的評定標(biāo)準(zhǔn)評判，總分為各項目得分之和，在患者治療前1 d、治療14 d 后分別評定1 次。

1.3.3 凝血功能

包括D-二聚體（D-D）、凝血酶原時間（PT）、纖維蛋白原（FIB）等。于治療前后取2 組患者晨起空腹肘靜脈血，以全自動凝血分析儀（SEKISUI公司，型號：CP3000）測定凝血功能指標(biāo)。

1.3.4 一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素-1（ET-1）、血管性假血友病因子（vWF）水平

于治療前后各采集5 mL 晨起空腹靜脈血，離心（2 000 r/min，20 min）取血清，保存于-80℃下備用。以硝酸還原酶法測定NO 水平，選擇南京建成生物工程研究所生產(chǎn)的試劑盒，以酶聯(lián)免疫吸附法檢測ET-1、vWF 水平，選擇上海心語生物科技有限公司生產(chǎn)的試劑盒，均依照試劑盒要求開展實驗。

1.3.5 安全性指標(biāo)

嚴(yán)密監(jiān)測患者各項生命體征（心率、血氧飽和度等），檢測血常規(guī)（血小板、白細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白等）、尿常規(guī)（尿蛋白、尿白細(xì)胞等）、肝腎功能（血清肌酐、血尿素氮等），行心電圖監(jiān)測，并觀察可能出現(xiàn)的不良事件，包括惡心嘔吐、皮疹、頭痛頭暈等。

1.4 統(tǒng)計分析

數(shù)據(jù)經(jīng)SPSS 22.0 軟件分析，正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)與標(biāo)準(zhǔn)差（±s）描述，采用t 檢驗，偏態(tài)分布的定量資料用中位數(shù)和四分位數(shù)間距[M，（P25，P75）]表達(dá)，采用Wilcoxon 秩和檢驗方法檢驗，計數(shù)資料用頻數(shù)與百分比（n，%）描述，采用χ2檢驗。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

觀察組51 例，其中男性34 例、女性17 例；年齡50～69 歲，平均（58.67±4.23）歲；發(fā)病至就診時間5～16 h，平均（10.06±2.44）h；體質(zhì)量指數(shù)18.19～28.34 kg·m-2，平均（23.02±2.26）kg·m-2；基礎(chǔ)疾?。?0 例高血壓、21 例冠心病、15 例糖尿?。话l(fā)病部位：4 例腦橋、9 例小腦、11例腦葉、27例基底節(jié)。對照組47例，其中男性25例、女性22 例；年齡50～70 歲，平均（60.18±4.60）歲；發(fā)病至就診時間5～18 h，平均（10.85±2.79）h；體質(zhì)量指數(shù)18.03～29.22 kg·m-2，平均（23.83±2.59）kg·m-2；基礎(chǔ)疾?。?7 例高血壓、23 例冠心病、13 例糖尿?。话l(fā)病部位：3 例腦橋、7例小腦、14 例腦葉、23 例基底節(jié)。兩組間一般資料（年齡、發(fā)病至就診時間、體質(zhì)量指數(shù)、性別、基礎(chǔ)疾病、發(fā)病部位）無明顯差異（P ＞0.05）。

2.2 療效

兩組臨床療效比較，觀察組總有效率較對照組高（98.04% vs.76.60%，P ＜0.001），見表1。

表1 兩組臨床療效比較（n，%）Table 1.Comparison of clinical efficacy between two groups (n,%)

2.3 神經(jīng)功能、日常生活能力

治療前，兩組NIHSS 與BI 評分均無明顯差異（P ＞0.05）；治療后，兩組NIHSS 評分下降，觀察組較對照組低（7.38±2.33 vs.12.78±2.75，P＜0.001），兩組BI 評分升高，觀察組較對照組高（58.01±10.72 vs.46.45±8.35，P ＜0.001），見表2。

表2 兩組神經(jīng)功能、日常生活能力比較（±s）Table 2.Comparison of neurological function and daily living ability between two groups (±s)

表2 兩組神經(jīng)功能、日常生活能力比較（±s）Table 2.Comparison of neurological function and daily living ability between two groups (±s)

組別NIHSSt值P值BIt值P值治療前治療后治療前治療后觀察組（n=51）18.67±3.597.38±2.3318.84＜0.001 22.30±4.1758.01±10.72 22.17＜0.001對照組（n=47）17.93±3.1212.78±2.75 8.49＜0.001 23.66±4.6346.45±8.3516.36＜0.001 t值1.0910.521.535.92 P值0.281＜0.0010.129＜0.001

2.4 凝血功能

治療前，兩組D-D、PT、FIB水平無明顯差異（P＞0.05）；治療后，兩組D-D、PT、FIB 水平均改善，觀察組優(yōu)于對照組（P ＜0.001），見表3。

表3 兩組凝血功能比較（±s）Table 3.Comparison of coagulation function between two groups (±s)

表3 兩組凝血功能比較（±s）Table 3.Comparison of coagulation function between two groups (±s)

組別D-D（μg/L）t值P值PT（s）t值P值FIB（g/L）t值P值治療前治療后治療前 治療后治療前 治療后觀察組（n=51）781.22±94.31 337.75±55.3428.96 ＜0.00113.47±1.86 18.65±2.8910.76 ＜0.0015.06±0.68 2.24±0.4125.36 ＜0.001對照組（n=47）754.61±89.56 470.32±64.9017.62 ＜0.00114.03±2.04 16.52±2.34 5.50 ＜0.0014.89±0.57 3.45±0.4713.36 ＜0.001 t值1.4310.911.423.991.3413.61 P值0.156＜0.0010.158＜0.0010.185＜0.001

2.5 NO、ET-1、vWF水平

兩組治療前NO、ET-1、vWF 水平比較無明顯差異（P ＞0.05）；兩組治療后NO、ET-1、vWF 水平均較治療前下降，且觀察組低于對照組（P ＜0.001），見表4。

表4 兩組NO、ET-1、vWF水平比較（±s）Table 4.Comparison of levels of NO,ET-1 and vWF between two groups (±s)

表4 兩組NO、ET-1、vWF水平比較（±s）Table 4.Comparison of levels of NO,ET-1 and vWF between two groups (±s)

組別NO（U/mL）t值P值ET-1（ng/L）t值P值vWF（%）t值P值治療前 治療后治療前治療后治療前治療后觀察組（n=51）91.41±8.64 33.90±4.0143.12 ＜0.001153.49±13.45 78.32±7.6634.68 ＜0.001236.71±23.06 118.25±9.8633.73 ＜0.001對照組（n=47）88.56±8.13 52.33±6.5323.82 ＜0.001149.22±11.98 112.56±9.2716.59 ＜0.001228.34±21.69 153.46±15.4219.29 ＜0.001 t值1.6816.981.6519.991.8513.57 P值0.097＜0.0010.101＜0.0010.068＜0.001

2.6 不良反應(yīng)

觀察組中有6 例發(fā)生不良反應(yīng)，對照組中共4 例發(fā)生不良反應(yīng)，兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較無明顯差異（11.76% vs.8.51%，P=0.843），見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)比較（n，%）Table 5.Comparison of adverse events between two groups (n,%)

3 討論

近年來，腦梗死發(fā)生率不斷升高，發(fā)病年齡趨于年輕化，已成為影響公眾健康的重要疾病之一。既往研究指出，腦梗死病因復(fù)雜，與腦動脈狹窄、血液粘稠度上升、斑塊不穩(wěn)定等多種因素有關(guān)，促進(jìn)腦組織血液循環(huán)十分重要[9]。雖然介入治療與溶栓治療能快速恢復(fù)血流，但部分腦梗死患者易喪失最佳治療時間。本研究嘗試使用曲克蘆丁、丁苯酞聯(lián)合治療方案，以為臨床醫(yī)師制訂治療方案提供參考。

丁苯酞提取自芹菜籽，可穿透血腦屏障發(fā)揮作用。研究發(fā)現(xiàn)，丁苯酞一方面能提升腦細(xì)胞線粒體功能，增加腦組織血流灌注，為腦細(xì)胞存活提供良好條件；另一方面，可清除自由基與興奮性氨基酸，從而減輕腦細(xì)胞損傷[10]。朱新嶺等指出，丁苯酞能改善急性腦梗死患者血管內(nèi)皮功能，利于恢復(fù)神經(jīng)功能[11]。曲克蘆丁可抗血小板聚集，減少血栓形成；能降低毛細(xì)血管的通透性，增強血管防御力，從而減輕血管損傷；還可提高血氧、血糖利用率，促進(jìn)腦細(xì)胞攝取谷氨酸，減少興奮性氨基酸合成，達(dá)到保護(hù)神經(jīng)功能的目的[12]。張克飛等研究結(jié)果顯示，對帕金森患者在多奈哌齊基礎(chǔ)上采用曲克蘆丁治療，可有效促進(jìn)神經(jīng)功能改善[13]。本研究結(jié)果表明，給予腦梗死患者曲克蘆丁聯(lián)合丁苯酞治療有助于改善神經(jīng)功能、日常生活能力，與上述研究結(jié)果相似。這可能是由于兩種藥物聯(lián)用能有效溶解血栓，疏通閉塞血管，恢復(fù)血液循環(huán)，阻止神經(jīng)細(xì)胞大范圍壞死，從而降低神經(jīng)功能缺損程度。腦梗死發(fā)生時患者凝血功能主要表現(xiàn)為血小板活化異常、血液高凝、局部血栓形成等特征[14]。D-D 作為纖維蛋白降解物，可用于判斷機體是否形成血栓與血液是否處于高凝狀態(tài)；PT 能直接反映機體凝血功能，處于高凝狀態(tài)時其明顯縮短；FIB 是一種由肝臟合成的蛋白質(zhì)，具有凝血功能，與血小板共同促進(jìn)血栓形成，是缺血性腦血管病的獨立危險因素[15-16]。本研究觀察治療前后D-D、PT、FIB水平的變化情況，發(fā)現(xiàn)治療后三者水平均改善，觀察組優(yōu)于對照組，提示曲克蘆丁聯(lián)合丁苯酞治療腦梗死患者可能有助于改善凝血功能。曲克蘆丁、丁苯酞聯(lián)合應(yīng)用可增強血小板細(xì)胞膜上的腺苷載體蛋白的可逆反應(yīng)，在抗血細(xì)胞聚集、降低血液粘稠度方面具有較好效果。

血管內(nèi)皮功能受損是腦梗死始發(fā)原因，該功能損傷會造成動脈粥樣硬化，使得凝血和纖溶系統(tǒng)功能異常，形成斑塊，在多種因素作用下出現(xiàn)血管平滑肌功能障礙，血管抵御血栓功能減弱，隨著血栓形成、斑塊脫落，最終引發(fā)腦梗死[17]。NO、ET-1 分別是血管內(nèi)皮舒張、收縮因子，二者相互作用，達(dá)到調(diào)節(jié)血管舒縮的目的；vWF 是血管內(nèi)皮功能標(biāo)志物，可反映腦梗死患者內(nèi)皮功能受損狀況，一旦血管損傷，內(nèi)皮細(xì)胞可釋放大量vWF，造成血小板聚集[18-20]。本研究比較不同治療方案對NO、ET-1、vWF 水平的影響，結(jié)果顯示兩組治療后NO、ET-1、vWF 水平均較治療前下降，且觀察組低于對照組，提示曲克蘆丁與丁苯酞聯(lián)用可更好地調(diào)節(jié)以上因子表達(dá)。此外，本研究中觀察組與對照組不良反應(yīng)發(fā)生率對比無明顯差異，曲克蘆丁聯(lián)合丁苯酞較單獨應(yīng)用丁苯酞未明顯增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險。本研究仍存在一定局限性，未來有待進(jìn)行設(shè)計更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)母哔|(zhì)量研究探討聯(lián)合用藥的作用。

綜上所述，曲克蘆丁聯(lián)合丁苯酞可能有助于改善腦梗死患者神經(jīng)功能與日常生活能力，可能與改善凝血功能、調(diào)節(jié)NO、ET-1、vWF 水平有關(guān)，可為臨床腦梗死的治療提供一定參考依據(jù)。