李安琪，全家欣，王麗寒，王 銳，楊 婧

（黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040）

非酒精性脂肪型肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是以組織學(xué)或影像學(xué)證實(shí)的肝臟脂肪變性為特征、與代謝因素有關(guān)異質(zhì)性疾病。NAFLD 是一種慢性肝臟疾病，包括非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver，NAFL）和非酒精性脂肪型肝炎（nonalcoholic fatty steatohepatitis，NASH），而NASH 是肝硬化、肝細(xì)胞癌（hepatocellular carci‐noma，HCC）的風(fēng)險(xiǎn)因素，尤其是在纖維化階段，其進(jìn)展會(huì)成倍增加肝臟相關(guān)死亡率的風(fēng)險(xiǎn)［1，2］。值得注意的是，盡管HCC 大多是在肝硬化的基礎(chǔ)上發(fā)展的，但也可以在非肝硬化的病理狀態(tài)下形成。NAFLD 與代謝、遺傳與表觀遺傳和應(yīng)激等因素有關(guān)，對肝外器官及調(diào)節(jié)途徑都有影響［3］。鑒于代謝障礙在NAFLD 中的重要作用，國際專家小組于2020 年提出將其更名為“代謝相關(guān)脂肪性肝?。╩etabolic dysfunction‐associated fatty liver disease，MAFLD）”［4］。更名后MAFLD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)已從之前的排他性診斷變?yōu)楦鼮榉e極的肯定性診斷。由于MAFLD 術(shù)語未得到世界范圍的認(rèn)可，具體診斷也未建立，故本文仍沿用NAFLD。

NAFLD 患者通常具有代謝綜合征的一個(gè)或多個(gè)特征，如肥胖、高血壓、高脂血癥、胰島素抵抗或糖尿病，這些疾病也是NAFLD 的高危因素［5］。目前NAFLD 臨床治療主要依靠改變生活方式、糾正與NAFLD 相關(guān)的代謝紊亂以及治療肝損傷。然而，這些治療方案往往具有副作用并且療效有限?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)已經(jīng)從分子和蛋白質(zhì)組學(xué)的層面對NAFLD 進(jìn)行了深入的研究，相關(guān)新藥的研發(fā)和臨床應(yīng)用也已經(jīng)取得長足的進(jìn)步，但依然缺乏理想的有效藥物［6］。越來越多的藥理學(xué)證據(jù)表明，中藥可通過抑制肝臟脂肪變性和炎癥的發(fā)展來防治NAFLD［7，8］。中藥具有多靶點(diǎn)、價(jià)格低廉、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，對NAFLD 的治療效果在臨床實(shí)踐過程中得到了廣泛認(rèn)可。膈下逐瘀湯選自王清任所著《醫(yī)林改錯(cuò)》，是一種經(jīng)典的中藥復(fù)方，具有活血化瘀的功效，臨床已經(jīng)用于預(yù)防和治療NAFLD，并顯示出治療潛力。但是多數(shù)研究報(bào)道都存在樣本量少、評價(jià)臨床療效的標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一等問題，很難客觀判斷其臨床療效。本文對NAFLD 用于膈下逐瘀湯臨床治療的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行Meta 分析，以期提供合理的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

利用計(jì)算機(jī)檢索英文數(shù)據(jù)庫PubMed、EM‐base、The Cochrane Library、MEDLINE；中文數(shù)據(jù)庫：中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、維普期刊數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫。此外，還在世界衛(wèi)生組織國際臨床試驗(yàn)注冊平臺(tái)和臨床試驗(yàn)網(wǎng)站（Clini‐cal Trials.gov）上檢索中國正在進(jìn)行的與本研究相關(guān)的試驗(yàn)和隨機(jī)對照試驗(yàn)。檢索時(shí)限為各數(shù)據(jù)庫自建庫至2023 年3 月15 日，檢索語種為中、英文，根據(jù) PICO 原則并采取主題詞和自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索。中文檢索詞：膈下逐瘀湯、膈下逐瘀湯加減、非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、代謝相關(guān)脂肪性肝病、隨機(jī)對照試驗(yàn)；英文檢索詞：Gexia Zhuyu decoction、modified Gexia Zhuyu decoction、GexiaZhuyu Tang、Nonalco‐holic fatty liver、Nonalcoholic fatty liver disease、non‐alcoholic steatohepatitis、metabolic associated fatty liverdisease、randomized controlled trial、placebo。通過審讀標(biāo)題和摘要，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)對文獻(xiàn)進(jìn)行初篩，然后閱讀整篇文章復(fù)篩文獻(xiàn)，并在此基礎(chǔ)上檢索關(guān)聯(lián)文獻(xiàn)作為補(bǔ)充。本研究已在國際前瞻性系統(tǒng)評價(jià)注冊中心PROSPERO 上進(jìn)行注冊，注冊號(hào)為CRD42022377283。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類型：膈下逐瘀湯治療NAFLD 的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)；（2）研究對象：原始研究中診斷為NAFLD 的患者，不限制患者的性別、年齡、種族、國籍和合并癥。檢索結(jié)果符合中國倫理學(xué)學(xué)會(huì)相關(guān)制度；（3）干預(yù)措施：治療組為單純予以膈下逐瘀湯或其他藥物聯(lián)合使用，對照組為除膈下逐瘀湯以外的任何治療方法（允許有多個(gè)）；（4）結(jié)局指標(biāo)：臨床總有效率、肝功能指標(biāo)（ASL、ALT、GGT）、血脂指標(biāo)（TC、TG 等）、肝纖維化指標(biāo)（HA、PCⅢ、IV‐C、LN）、體重指數(shù)（BMI）、超聲影像學(xué)變化，并對以上指標(biāo)進(jìn)行了治療前和治療后的數(shù)據(jù)比較。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、病例報(bào)告、非隨機(jī)對照試驗(yàn)、綜述；（2）診斷標(biāo)準(zhǔn)和（或）療效判定標(biāo)準(zhǔn)不明確的患者；（3）其他可導(dǎo)致肝脂肪變的原因，如酒精性肝病、基因3 型丙肝病毒感染、自身免疫性肝炎、肝豆?fàn)詈俗冃院退幬镄愿窝椎?，并判斷是否合并慢性乙肝等肝臟疾病。肝硬化、肝癌、需要肝移植的嚴(yán)重肝病及其他病情復(fù)雜和嚴(yán)重的患者；（4）不能提供有效結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)或?qū)嶒?yàn)設(shè)計(jì)方案不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯俊?/p>

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

由2 位研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取。首先把檢索出的參考文獻(xiàn)導(dǎo)入到EndNote X9 軟件中提出重復(fù)文獻(xiàn)，再結(jié)合基于人工智能研發(fā)的循證醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)篩選管理系統(tǒng)（EBMAI‐Reviewer），閱讀所有文獻(xiàn)的標(biāo)題及摘要，剔除不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。其次，全篇閱讀可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)以確定是否納入。若出現(xiàn)不同意見，由第3 位研究者共同參與討論。最后提取納入文獻(xiàn)中的相關(guān)數(shù)據(jù)，具體內(nèi)容包括：文獻(xiàn)基本信息（標(biāo)題、期刊、作者、出版日期）、患者基本信息（基線水平、病例數(shù)等）、干預(yù)措施信息（治療組和對照組的治療方式、療程等）、臨床指標(biāo)信息（臨床總有效率、臨床療效指標(biāo)、藥物不良事件）。所有數(shù)據(jù)均記錄在預(yù)先設(shè)計(jì)的表格中，同時(shí)提取偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估的關(guān)鍵因素。

在納入研究中同時(shí)包含2 個(gè)或2 個(gè)以上干預(yù)組的情況下采用多臂實(shí)驗(yàn)資料提取方法。選擇Co‐chrane 評估手冊推薦的處理方法：（1）納入一組與研究相關(guān)的干預(yù)組，排除其他干預(yù)組；（2）當(dāng)干預(yù)組均與研究相關(guān)時(shí)，將被納入干預(yù)組公用的對照組拆分并分別編入2 個(gè)或2 個(gè)以上的干預(yù)組，再加以分析比較。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

參照Cochrane Handbook 中的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估”工具，2 位研究者“背對背”為納入的文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行評估，評價(jià)指標(biāo)涵蓋以下7 個(gè)方面：隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、研究者與受試者盲法、結(jié)局評價(jià)者盲法、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果和其他偏倚來源。每個(gè)項(xiàng)目都可以描述為“低偏倚風(fēng)險(xiǎn)”、“高偏倚風(fēng)險(xiǎn)”、“未知”，最終綜合以上條目評價(jià)，得出偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)圖，初步得出每篇文獻(xiàn)的質(zhì)量結(jié)果。如2 名研究者出現(xiàn)分歧，再由第3 名研究者單獨(dú)評定，并由3 位研究者共同協(xié)商決定評定結(jié)果。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

Meta 分析采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的Rev‐men5.4.1 軟件，將提取的結(jié)局指標(biāo)分門別類錄入相應(yīng)組別進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和分析。二分類變量被描述為相對危險(xiǎn)度（RR）及其95%置信區(qū)間（CI），連續(xù)變量被描述為加權(quán)均數(shù)差（WMD）或標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（SMD）及其95%CI（因RevMan5.4.1 自動(dòng)加權(quán)，所以軟件中的MD就代表WMD）。采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，結(jié)果用I2表示（檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1）。（1）若各項(xiàng)研究之間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P≥0.1，I2<50%），選擇固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。（2）若各項(xiàng)研究之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.1，I2≥50%），可采用亞組分析，盡可能探究異質(zhì)性來源。如果無法消除異質(zhì)性，則用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。Meta 分析的結(jié)果用森林圖表示，納入文獻(xiàn)數(shù)≥10 的研究同時(shí)觀察漏斗圖以判斷文獻(xiàn)是否存在發(fā)表偏倚。此外，統(tǒng)計(jì)指標(biāo)為連續(xù)型變量的研究必須有均數(shù)及其標(biāo)準(zhǔn)差，若未給出則使用既定的方法來估算未報(bào)告的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差［9］。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果和基本特征

通過檢索數(shù)據(jù)庫，初次檢索出475 篇相關(guān)文獻(xiàn)，閱讀標(biāo)題、摘要和全文后最終納入11 篇文獻(xiàn)［10‐20］，均為隨機(jī)對照試驗(yàn)。納入研究對象993 例，其中治療組499 例，對照組494 例，各組基線水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性（P>0.05）。納入文獻(xiàn)的篩選流程以及基本特征見圖1、表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig 1 Flowchart of the study selection process

表1 納入文獻(xiàn)基本信息Tab 1 Basic characteristics of included articles

2.2 納入研究質(zhì)量評價(jià)

對全部納入的文獻(xiàn)進(jìn)行Cochrane 風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估，結(jié)果見圖2、3。所有研究都沒用提及研究者和受試者盲法、結(jié)局評價(jià)者盲法以及其他偏倚來源。

圖2 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)Fig 2 Rsk of bias in included literature

圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)Fig 3 Bias of risk summary

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 臨床總有效率 對于 NAFLD 的保肝治療目前尚缺乏統(tǒng)一的療效評估標(biāo)準(zhǔn)，本研究由所納入的試驗(yàn)自行定義治療是否有效的判斷標(biāo)準(zhǔn)，整體有效指標(biāo)包括原始研究中歸為的治愈、顯效和有效，整體無效指標(biāo)即原始研究中歸為的無效。

共9 項(xiàng)研究［10，12‐18，20］報(bào)告了臨床總有效率。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果（P>0.1，I2=0%）說明各項(xiàng)研究間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。結(jié)果顯示，RR=1.23，95%CI（1.16，1.31），Z=6.58（P<0.05），表明兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，膈下逐瘀湯能明顯提高治療NAFLD 的臨床總有效率。見圖4。

圖4 臨床總有效率的森林圖Fig 4 Forest plot of total clinical effective rate

2.3.2 肝功能指標(biāo)ALT 的Meta 分析 共有10 項(xiàng)研 究［10，11，13‐20］報(bào) 告 了 治 療 前 后 患 者 丙 氨 酸 氨 基 轉(zhuǎn) 移酶（ALT）水平的變化情況。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果（P<0.1，I2=91%）提示各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，逐個(gè)剔除各項(xiàng)試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)在排除徐水根等［13］的文獻(xiàn)后，仍表現(xiàn)出明顯異質(zhì)性（P<0.1，I2=87%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。依據(jù)納入研究中對照組采用中藥或西藥將其分為（1）“膈下逐瘀湯組vs.西藥組”和（2）“膈下逐瘀湯組vs.中藥組”。結(jié) 果 顯 示，［亞 組①WMD= ?14.93，95%CI（?18.66，?11.20），Z=7.84（P<0.05）；亞 組②WMD=?3.97，95%CI（?8.01，0.07），Z=1.93（P=0.05）］，表明膈下逐瘀湯組降低ALT 的水平明顯優(yōu)于西藥組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖5。

圖5 治療后治療組與對照組ALT 比較的森林圖Fig 5 Forest plot of ALT comparison between the treatment group and the control group after treatment

2.3.3 肝功能指標(biāo)AST 的Meta 分析 共有9 項(xiàng)研究［10，11，13‐16，18‐20］報(bào) 告 了 治 療 前 后 患 者 天 冬 氨 酸 氨 基 轉(zhuǎn)移酶（AST）水平的變化情況。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果（P<0.1，I2=94%）提示各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，逐一剔除各項(xiàng)試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)在排除徐水根等［13］的文獻(xiàn)后，仍表現(xiàn)出明顯異質(zhì)性（P<0.1，I2=79%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。結(jié)果顯示，WMD=?10.89，95%CI（?15.41，?6.37），Z=4.72（P<0.05），表明治療組降低AST水平的療效明顯優(yōu)于對照組，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。亞組分析表明，與西藥相比，膈下逐瘀湯降低AST的療效更為明顯：［亞組①WMD=?13.25，95%CI（?18.10，?8.41），Z=5.36（P<0.05）；亞組②WMD=?2.70，95%CI（?6.94，1.54），Z=1.25（P>0.05）］。見圖6。

圖6 治療后治療組與對照組AST 比較的森林圖Fig 6 Forest plot of AST comparison between the treatment group and the control group after treatment

2.3.4 肝功能指標(biāo)GGT 的Meta 分析 共有5 項(xiàng)研究［10，14‐16，19］報(bào) 告 了 治 療 前 后 患 者 谷 氨 酰 轉(zhuǎn) 肽 酶（GGT）水平的變化情況。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果（P<0.1，I2=98%）提示各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，逐一剔除各項(xiàng)試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)在排除鄧芳等［16］的文獻(xiàn)后，仍表現(xiàn)出明顯異質(zhì)性（P<0.1，I2=79%）故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。結(jié)果顯示，WMD=?14.29，95%CI（?26.53，?2.05），Z=2.29（P<0.05），表明治療組降低GGT 水平明顯優(yōu)于對照組，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。亞組分析表明，與西藥相比，膈下逐瘀湯能顯著降低GGT 的水平：WMD=?9.30，95%CI（?15.78，?2.81），Z=2.81（P<0.05）。見圖7。

圖7 治療后治療組與對照組GGT 比較的森林圖Fig 7 Forest plot of GGT comparison between the treatment group and the control group after treatment

2.3.5 血脂指標(biāo)TC 的Meta 分析 共有8 項(xiàng)研究［10，13，14，16‐20］報(bào)告了治療前后患者總膽固醇（TC）水平的變化情況。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果（P<0.1，I2=99%）提示各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，逐一剔除各項(xiàng)試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)在排除易小琴等［14］的文獻(xiàn)后，仍表現(xiàn)出明顯異質(zhì)性（P<0.1，I2=71%）故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。結(jié)果顯示，WMD=?0.88，95%CI［?1.88，0.11］，Z=1.74（P>0.05），表明治療組相較于對照組降低TC 水平的療效相當(dāng)，沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異。見圖8。

圖8 治療后治療組與對照組TC 的森林圖Fig 8 Forest plot of TC comparison between the treatment group and the control group after treatment

2.3.6 血脂指標(biāo)TG 的Meta 分析 共有8 項(xiàng)研究［10，13，14，16‐20］報(bào)告了治療前后患者三酰甘油（TG）水平的變化情況。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果（P<0.1，I2=99%）提示各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，逐一剔除各項(xiàng)試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)在排除易小琴等［14］的文獻(xiàn)后，仍表現(xiàn)出明顯異質(zhì)性（P<0.1，I2=84%）故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。結(jié)果顯示，WMD=?0.50，95%CI［?1.05，0.06］，Z=1.76（P>0.05），表明治療組較對照組降低TG 水平療效不明顯，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖9。

圖9 治療后治療組與對照組TG 的森林圖Fig 9 Forest plot of TG comparison between the treatment group and the control group after treatment

2.3.7 血脂其他指標(biāo)的Meta 分析 陳珺明等［20］的研究的報(bào)道了膈下逐瘀湯可降低低密度脂蛋白（LDL）水平。與同組治療前及對照組治療后相比，治療組治療后LDL 水平均明顯降低，且差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

共有2 項(xiàng)研究［18，19］報(bào)告了治療前后患者低密度脂蛋白膽固醇（LDL‐C）水平的變化情況。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果（P>0.1，I2=0%）提示各研究間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。結(jié) 果 顯 示，WMD= ?0.30，95%CI［?0.54，?0.06］，Z=2.48（P<0.05），表明治療組比對照組更能顯著降低LDL‐C 水平，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖10。

圖10 治療后治療組與對照組LDL‐C 的森林圖Fig 10 Forest plot of LDL-C comparison between the treatment group and the control group after treatment

2.3.8 肝纖維化指標(biāo)的Meta 分析 王希等［15］的研究報(bào)道了膈下逐瘀湯可降低透明質(zhì)酸（HA）和Ⅲ型前膠原（PCⅢ）水平。與同組治療前和對照組治療后相比，治療組治療后HA 和PCⅢ水平均明顯降低，且差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

共有2 項(xiàng)研究［11，15］報(bào)告了治療前后患者Ⅳ型膠原（Ⅳ‐C）水平的變化情況。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果（P>0.1，I2=0%）提示各研究間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。結(jié)果顯示，SMD=?1.15，95%CI［?1.48，?0.81］，Z=6.77（P<0.05）（因2 項(xiàng)研究采用不同的測量單位，所以選擇SMD作為效應(yīng)量），表明治療組在降低Ⅳ‐C 方面效果優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖11。

圖11 治療后治療組與對照組IV‐C 的森林圖Fig 11 Forest plot of IV-C comparison between the treatment group and the control group after treatment

共有2 項(xiàng)研究［11，15］報(bào)告了治療前后患者層粘連蛋白（LN）水平的變情況。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果（P<0.1，I2=77%）提示各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。結(jié)果顯示，SMD=?1.49，95%CI（?2.23，?0.75），Z=3.97（P<0.05）（因2 項(xiàng)研究采用不同的測量單位，所以選擇SMD作為效應(yīng)量），表明治療組與對照組相比可顯著降低LN水平，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖12。

圖12 治療后治療組與對照組LN 的森林圖Fig 12 Forest plot of IV-C comparison between the treatment group and the control group after treatment

2.3.9 BMI 值 的Meta 分 析 共 有2 項(xiàng) 研 究［17，18］報(bào)告了治療前后患者BMI 值的變化情況。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果（P<0.1，I2=86%）提示各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。結(jié)果顯示，WMD=?1.61，95%CI（?4.77，1.54），Z=1.00（P>0.05），表明治療組較對照組降低BMI 值療效不明顯，兩組間差異比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖13。

圖13 治療后治療組與對照組BMI 的森林圖Fig 13 Forest plot of LDL-C comparison between the treatment group and the control group after treatment

2.3.10 超聲影像學(xué)的Meta分析 共納入了3 項(xiàng)研究，但鄭娜等［17］的研究結(jié)局指標(biāo)與其他2 項(xiàng)不一致，無法對其進(jìn)行Meta 分析，僅對其進(jìn)行描述性分析，結(jié)果表明，治療組治療后的肝臟B 超積分低于同組治療前和對照組治療后，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。

共有2 項(xiàng)研究［18，20］報(bào)告了超聲復(fù)常率。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果（P>0.1，I2=0%）提示各研究間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。結(jié)果顯示，RR=1.94，95%CI（1.45，2.60），Z=4.48（P<0.05），表明治療組與對照組相比可顯著改善肝臟脂肪變性，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且是有利的結(jié)果。見圖14。

圖14 治療后治療組與對照組超聲復(fù)常率的森林圖Fig 14 Forest plot of the rate of ultrasound renormalization comparison between the treatment group and the control group after treatment

2.4 發(fā)表偏倚

通過繪制橫坐標(biāo)為RR值，縱坐標(biāo)為LogRR值的標(biāo)準(zhǔn)誤的漏斗圖對本研究的主要結(jié)局指標(biāo)臨床總有效率進(jìn)行發(fā)表偏倚分析（圖15）。結(jié)果顯示漏斗圖左右不完全對稱，表明可能存在一定的發(fā)表偏倚，在一定程度上會(huì)影響合并效應(yīng)量?？赡芘c一些研究納入研究對象例數(shù)較少、藥物組成復(fù)雜、NAFLD病情進(jìn)展程度不一致以及陰性結(jié)果未發(fā)表等因素有關(guān)。

圖15 臨床總有效率的Meta 分析漏斗圖Fig 15 Funnel plot of total clinical effective rate

3 討論

NAFLD 在全球范圍內(nèi)發(fā)病形勢日益嚴(yán)峻，在臨床上通常是無癥狀，但隨著時(shí)間推移可發(fā)展為肝硬化，并且患HCC 的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)大大增加［21］。對于NAFLD 病理、生理機(jī)制的研究數(shù)十年來從未停歇，尤其是近年來在分子層面上代謝組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)等技術(shù)掀起的陣陣熱潮，將NAFLD 的機(jī)制從“雙重打擊”學(xué)說延伸到“多重打擊”學(xué)說［22］。目前NAFLD 藥物治療主要包括抗氧化劑、代謝修飾劑、胰島素增敏劑、抗纖維化藥物、肝細(xì)胞保護(hù)劑等，我國指南推薦患有NASH 特別是合并嚴(yán)重纖維化患者選擇保肝藥物單藥治療，療程需1 年以上，但目前尚無被批準(zhǔn)用于治療的有效藥物［23］。在中醫(yī)理論中，NAFLD 屬于脅痛、痞滿、積聚等范疇，其病機(jī)多為情志失調(diào)、飲食不節(jié)導(dǎo)致脾失健運(yùn)，最終因氣滯血瘀而傷肝損脾［24］。目前中醫(yī)和西醫(yī)對于治療NAFLD 均沒有明確療效的藥物，因此二者之間需各取所長、取長棄短。

本文對膈下逐瘀湯治療NAFLD 的臨床療效進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果表明，在NAFLD 患者中，用膈下逐瘀湯治療可以更有效地減輕肝細(xì)胞的損害，改善肝功能和肝臟脂肪變形程度，提高治療總有效率。

在實(shí)驗(yàn)研究方面，已有多項(xiàng)研究顯示膈下逐瘀湯具有改善脂質(zhì)代謝、減少肝細(xì)胞脂質(zhì)內(nèi)沉積的作用。Zhao 等［25］研究顯示，膈下逐瘀湯能改善高脂蛋氨酸膽堿缺乏飲食誘導(dǎo)的NAFLD 小鼠模型的脂質(zhì)代謝紊亂，可降低肝臟TG 水平，升高血清TG 水平。朱曉松等［26］研究表明，膈下逐瘀湯可降低高脂飲食誘導(dǎo)的NAFLD 模型大鼠肝組織和血清中的TC、TG 水平，機(jī)制可能是通過減少CD62P 的表達(dá)從而促進(jìn)肝臟脂質(zhì)代謝。但本研究顯示，膈下逐瘀湯與其他治療方法相比降低TC 和TG 水平作用不明顯，差異比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具體原因及機(jī)制尚不清楚。而且也沒有顯著的降低BMI 值的效果，可能與病例較少和療程較短有關(guān)。納入文獻(xiàn)中未見膈下逐瘀湯發(fā)生藥物不良事件，提示膈下逐瘀湯可安全用于NAFLD 的肝損傷的治療。

本研究的局限及不足之處如下（1）此次納入的文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，且數(shù)量受限；（2）Meta 分析HA、PCⅢ、肝臟B 超評分時(shí)納入的文獻(xiàn)均僅有1 篇，分析BMI、LDL‐C、Ⅳ‐V、LN 及超聲復(fù)常率時(shí)納入的文獻(xiàn)均僅有2 篇，病例數(shù)太少，在結(jié)論的可信度上可能會(huì)存在爭議。本研究通過對國內(nèi)外權(quán)威數(shù)據(jù)庫進(jìn)行全面檢索，依然未能納入國外的研究，說明國外研究仍較缺乏，這可能是由于膈下逐瘀湯為古方，組成復(fù)雜，作用機(jī)制及靶點(diǎn)尚未明確，國外的醫(yī)生及科研人員尚未認(rèn)同其臨床療效；（3）納入文獻(xiàn)中只有4 篇提及了具體方法。陳珺明等［20］隨機(jī)分配患者的方法是按臨床醫(yī)師的判斷分配；鄭娜等［17］隨機(jī)分配患者是按照入院順序，存在不盡合理的分配方式。特別是納入的所有文獻(xiàn)中都沒有說明盲法及分配隱藏，這很容易導(dǎo)致偏倚產(chǎn)生，從而影響Me‐ta 分析的可信度；（4）本研究所納入的文獻(xiàn)均缺乏對肝臟進(jìn)行活檢的組織學(xué)證據(jù)，可能會(huì)在一定程度上限制對膈下逐瘀湯療效方面的深入研究，影響臨床療效的總體評價(jià)；（5）納入文獻(xiàn)均缺少對患者長期隨訪的記錄，且較少提及藥物不良反應(yīng)，缺乏數(shù)據(jù)來支撐膈下逐瘀湯對NAFLD 的長期療效及安全性，不利于膈下逐瘀湯在臨床上的廣泛應(yīng)用；（6）在所有參與評價(jià)的指標(biāo)中，除了臨床總有效率，超聲復(fù)常率、LDL‐C、Ⅳ‐C、LN 外，其余的研究均存在較大的異質(zhì)性，且通過分析異質(zhì)性來源仍不能消除。

膈下逐瘀湯治療NAFLD 在國內(nèi)、國外的認(rèn)可度，目前亟需規(guī)范相關(guān)臨床試驗(yàn)，提高整體研究質(zhì)量。為此提出以下建議：（1）在進(jìn)行膈下逐瘀湯治療NAFLD 的臨床隨機(jī)對照研究時(shí)，應(yīng)重點(diǎn)考慮各種可能會(huì)導(dǎo)致研究發(fā)生偏倚的因素并詳細(xì)記錄，盡量減少偏倚的發(fā)生；（2）加強(qiáng)對患者的隨訪記錄并且準(zhǔn)確記錄治療過程中的不良事件；（3）肝纖維化為NAFLD 的主要病理過程之一，其發(fā)展程度是預(yù)測NAFLD 不良預(yù)后的最重要危險(xiǎn)因素［27］。肝纖維化早期有希望得到改善甚至逆轉(zhuǎn)其進(jìn)展，檢測肝纖維化相關(guān)指標(biāo)對指導(dǎo)臨床意義重大。眾所周知2 型糖尿病也與NAFLD 密切相關(guān)，對于NAFLD 患者需常規(guī)檢測空腹血糖（FBG）或糖化血紅蛋白（HbA1c）。但大部分研究對肝纖維化和血糖相關(guān)指標(biāo)的檢測尚有欠缺，應(yīng)引起更高的重視。

綜上所述，未來需更多治療NAFLD 患者的高質(zhì)量、前瞻性、多中心的臨床試驗(yàn)，為膈下逐瘀湯進(jìn)一步在臨床上推廣提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

作者貢度說明：

李安琪：負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，撰寫論文；王銳：負(fù)責(zé)修改論文；全家欣、王麗寒：負(fù)責(zé)收集資料、進(jìn)行文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理及數(shù)據(jù)分析；楊婧：負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。

所有作者聲明不存在利益沖突關(guān)系。