王田田 徐偉 趙敏 張雅雅 王運航 劉剛 郝婷婷 敬曉棋 李河林

摘 要 為了簡化免疫程序，提高工作效率，降低勞動成本，將4種不同疫苗組合聯(lián)合免疫陜北白絨山羊，單獨免疫組作對照。免疫接種后，觀測疫苗聯(lián)合使用的安全性，同時采用商品化試劑盒檢測免疫后不同時間的抗體水平。結(jié)果顯示，聯(lián)合免疫組中所有試驗羊在免疫后7 d觀察期內(nèi)，均未觀察到任何不良反應(yīng)，不論是2 種疫苗聯(lián)合免疫組（口蹄疫滅活疫苗和羊快疫-猝狙-羔羊痢疾-腸毒血癥四聯(lián)干粉滅活疫苗與山羊痘活疫苗和山羊傳染性胸膜肺炎滅活疫苗）、4 種疫苗聯(lián)合免疫組（口蹄疫滅活疫苗、羊快疫-猝狙-羔羊痢疾-腸毒血癥四聯(lián)干粉滅活疫苗、山羊痘活疫苗和山羊傳染性胸膜肺炎滅活疫苗）還是5種疫苗聯(lián)合免疫組（口蹄疫滅活疫苗、小反芻獸疫活疫苗、羊快疫-猝狙-羔羊痢疾-腸毒血癥四聯(lián)干粉滅活疫苗、山羊痘活疫苗和山羊傳染性胸膜肺炎滅活疫苗），組內(nèi)每種疫苗免疫后不同時間抗體水平在檢測期內(nèi)與單獨免疫每種疫苗的對照組所產(chǎn)生的抗體水平無顯著差異，同時聯(lián)合免疫組內(nèi)每種疫苗之間未發(fā)現(xiàn)互相干擾現(xiàn)象。因此，聯(lián)合免疫是安全有效的，結(jié)果可為羊場免疫程序的優(yōu)化提供參考。

關(guān)鍵詞 山羊；疫苗；聯(lián)合免疫；免疫程序

當(dāng)前羊產(chǎn)業(yè)正處于轉(zhuǎn)型升級的巨大變革之中，正在從傳統(tǒng)的放牧轉(zhuǎn)向舍飼，從小規(guī)模散養(yǎng)轉(zhuǎn)向規(guī)?；?、集約化養(yǎng)殖，從傳統(tǒng)的粗放式管理轉(zhuǎn)向科學(xué)、精細(xì)化管理，隨之而來的則是疫病防控的壓力劇增。免疫疫苗是防控疫病的主要手段，現(xiàn)開發(fā)的疫苗多以單苗為主，為了確保疫苗使用后的免疫保護效果，每種疫苗需單獨免疫。羊場需防控的主要疫病有口蹄疫、小反芻獸疫、羊傳染性胸膜肺炎、羊痘和羊梭菌病等[1-2]，至少需要使用前述5種疫病相應(yīng)的疫苗，但由于不同疫苗的免疫保護期不同，如口蹄疫滅活疫苗（以下簡稱“口蹄疫疫苗”）和羊快疫、猝狙、羔羊痢疾和腸毒血癥四聯(lián)干粉滅活疫苗（以下簡稱“三聯(lián)四防”）的免疫期均為6個月，山羊痘活疫苗和山羊傳染性胸膜肺炎滅活疫苗（以下簡稱“傳胸苗”）的免疫期均為12個月，而小反芻獸疫活疫苗（以下簡稱“小反芻獸疫疫苗”）的免疫期為3 a，為有效防控上述疫病，常規(guī)情況下，羊場需每隔6個月免疫1 次口蹄疫疫苗和三聯(lián)四防（尤其是羔羊），每隔12個月免疫1 次山羊痘活疫苗和傳胸苗，為了確保小反芻獸疫疫苗的免疫效果，臨床應(yīng)用時一般每2 a免疫1 次，故羊群尤其是新生羔羊，每年至少需要免疫7次。多數(shù)羊場執(zhí)行的免疫程序均包含上述5種疫苗，且每次免疫需間隔一段時間（一般7～10 d），免疫次數(shù)多，工作時間長，勞動強度大，也增加羊的應(yīng)激和人力成本，進而影響?zhàn)B殖場經(jīng)濟效益，尤其是規(guī)模化羊場更是如此。

為簡化免疫過程，提高免疫工作效率，降低勞動成本，本試驗依據(jù)不同疫苗的免疫期，并結(jié)合臨床實際生產(chǎn)周期，將相似免疫期的疫苗進行組合，研究多種疫苗聯(lián)合免疫后的免疫保護情況，以期優(yōu)化免疫程序。

1 材料與方法

1.1 試驗動物

健康成年陜北白絨山羊（布魯氏菌病抗體陰性）70只，來自榆林學(xué)院陜西省陜北絨山羊工程技術(shù)研究中心試驗動物場。

1.2 主要試劑

口蹄疫O型滅活疫苗（OJSM株）（批號：19138018），金宇保靈生物藥品有限公司產(chǎn)品；小反芻獸疫活疫苗（Clone 9株）（批號：2019012-1），天康生物股份有限公司產(chǎn)品；山羊傳染性胸膜肺炎滅活疫苗（C87-1株）（批號：201907）及羊快疫、猝狙、羔羊痢疾和腸毒血癥四聯(lián)干粉滅活疫苗（批號：202012），哈藥集團生物疫苗有限公司產(chǎn)品；山羊痘活疫苗（批號：2019012），吉林正業(yè)生物制品股份有限公司產(chǎn)品；山羊傳染性胸膜肺炎間接血凝診斷試劑盒（批號：20200911206）、山羊痘間接ELISA抗體檢測試劑盒（批號：20200721118）、口蹄疫O型抗體液相阻斷ELISA檢測試劑盒（批號：20200507101-1），均購自中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院蘭州獸醫(yī)研究所；小反芻獸疫病毒阻斷ELISA抗體檢測試劑盒（批號：020172010），購自青島立見診斷技術(shù)發(fā)展中心。

1.3 試驗方案

免疫試驗方案見表1。將試驗羊隨機分成5組，A、B、C和D組，15只/組，E組10只。A組首次分點同時免疫口蹄疫疫苗和三聯(lián)四防，7 d后分點同時免疫山羊痘活疫苗和傳胸苗，14 d后免疫小反芻獸疫疫苗；B組首次分點同時免疫山羊痘活疫苗和傳胸苗，7 d后分點同時免疫口蹄疫疫苗和三聯(lián)四防，14 d后免疫小反芻獸疫活疫苗；C組首次分點同時免疫口蹄疫疫苗、三聯(lián)四防、山羊痘活疫苗和傳胸苗4種疫苗，7 d后免疫小反芻獸疫活疫苗；D組同時分點免疫上述5種疫苗；E組為對照組，每隔7 d單獨免疫每種疫苗。免疫劑量及免疫途徑均按各疫苗說明書要求進行。免疫后連續(xù)7 d觀測所有試驗羊是否有不良反應(yīng)，并于免疫前及免疫后7、14、21、28、35、42、60、90、120、150、180、210、360 d經(jīng)頸靜脈采血，分離血清，分別檢測各種疫苗免疫前及免疫后不同時間抗體水平。

1.4 免疫后安全性觀測

所有試驗羊在每次免疫疫苗后均觀測7 d，觀測羊只的精神狀況、采食量、體溫及是否有其他嚴(yán)重不良反應(yīng)、死亡等。

1.5 抗體檢測

按照商品化試劑盒說明書操作，檢測免疫前及免疫后不同時間口蹄疫、羊痘、山羊傳染性胸膜肺炎以及小反芻獸疫的抗體水平。

口蹄疫免疫抗體檢測：采用口蹄疫O型抗體液相阻斷ELISA測定，抗體效價（log2）≥7，抗體陽性，99%以上保護；抗體效價（log2）≤4 為陰性，不保護；4<抗體效價（log2）<7，為可疑，需重測，重測樣品抗體效價（log2）≥7，抗體陽性，＜7則為陰性。

小反芻獸疫抗體檢測采用阻斷ELISA測定，在試驗成立的前提下，被檢樣品阻斷率（PBs）＞50，判為陽性，而≤50為陰性。

山羊傳染性胸膜肺炎抗體檢測采用間接血凝法，被檢血清抗體效價（log2）≥3，判為陽性，而≤2為陰性。

羊痘抗體檢測采用間接ELISA測定，在試驗成立的前提下，被檢血清OD450≥0.25，抗體陽性，而OD450≤0.2抗體為陰性，中間為可疑需重復(fù)檢測，若重檢樣OD450≥0.23，抗體陽性，否則為陰性。

1.6 數(shù)據(jù)統(tǒng)計與分析

利用Microsoft Excel 2016和Graphpad Prism 9軟件進行數(shù)據(jù)處理、統(tǒng)計、分析，5%顯著水平，并用Microsoft Excel 2016制圖。

2 結(jié)果與分析

2.1 疫苗聯(lián)合免疫安全性觀測結(jié)果

疫苗免疫后24 h內(nèi)個別羊只出現(xiàn)精神沉郁、慢草不食、飲水減少、體溫略有升高等一過性副作用，后陸續(xù)恢復(fù)正常，7 d觀測期內(nèi)，均未觀測到其他嚴(yán)重的不良反應(yīng)，說明使用幾種疫苗（2種、4種、5種）同時分點聯(lián)合免疫成年陜北白絨山羊是安全的。

2.2 口蹄疫疫苗免疫后不同時間抗體水平

從圖1可見，疫苗免疫前抗體滴度（log2）均低于≤4，羊群處于未被保護狀態(tài)，免疫后，抗體水平上升較快，免疫后14 d 抗體滴度（log2）均為4～6，21 d抗體滴度（log2）≥7，99%以上保護，且抗體持續(xù)至免后5個月后開始下降，180 d則降至4以下，不能保護，再次免疫口蹄疫疫苗后1個月，抗體水平升至保護水平。同時各組間口蹄疫抗體水平基本無差異，說明各種組合下，同時免疫并不影響口蹄疫抗體水平的消長以及持續(xù)。

2.3 小反芻獸疫活疫苗免疫后不同時間抗體水平

試驗前小反芻獸疫抗體平均阻斷率（圖2-a）低于50%，陽性率（圖2-b）在60%左右，處于不能完全保護狀態(tài)，疫苗免疫后，抗體水平迅速上升，且在近1 a的檢測期，群體抗體阻斷率和陽性率均穩(wěn)定持續(xù)在較高水平，陽性率均在85%以上，遠高于國家要求的70%群體陽性率水平。同時各組間小反芻獸疫抗體水平基本無差異，說明4種疫苗組合聯(lián)合免疫并不影響小反芻獸疫抗體水平的消長以及持續(xù)。

2.4 山羊傳染性胸膜肺炎滅活疫苗免疫后不同時間抗體水平

從圖3結(jié)果可見，疫苗免疫前群體的抗體水平（log2）處于3以下，疫苗免疫后抗體水平上升較慢，21 d后100%陽轉(zhuǎn)，且抗體持續(xù)12個月后開始下降至未完全保護50%以下。同時各組間傳染性胸膜肺炎抗體水平基本無差異，說明各種組合下，同時免疫并不影響傳染性胸膜肺炎抗體水平的消長以及持續(xù)。

2.5 山羊痘活疫苗免疫后不同時間抗體水平

免疫前群體的陽性率低于70%（圖4-b），已處于未保護狀態(tài)，免疫疫苗后，抗體水平上升較快，免疫后14 d抗體100%陽性，檢測期內(nèi)抗體陽性率均維持在80%以上，至12個月后所有試驗組抗體水平均開始下降至80%左右，處于保護水平的臨界點。由于每批次檢測的差異，使得免疫后直接檢測的抗體滴度（OD450）起伏較大（圖4-a），但整體趨勢與陽性率一致。同時各組間羊痘抗體水平基本無差異，說明各種組合下，聯(lián)合免疫亦不影響羊痘抗體水平的消長以及持續(xù)。

3 討? 論

為了簡化免疫程序，降低勞動力成本，許多學(xué)者[1-3]探索了多種疫苗聯(lián)合免疫效果，尤其是口蹄疫和小反芻獸疫疫苗?？谔阋吆托》雌c獸疫是國際動物衛(wèi)生組織（Office International des Epizooties，OIE）規(guī)定的法定報告疫病，也是全球計劃根除的動物疫病，中國將其列為一類疫病，且均為強制免疫病種[4-5]。2020年國家動物疫病強制免疫計劃中要求，二者群體免疫密度應(yīng)常年保持在90%以上，其中應(yīng)免畜禽免疫密度應(yīng)達到100%，且免疫抗體合格率應(yīng)常年保持在70%以上。許多研究均表明[6-8]，口蹄疫、小反芻獸疫疫苗可同時分點免疫羊群，且抗體的合格率均達到規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)，與分別單獨免疫組相比，免疫效果差異不顯著，說明疫苗同時免疫不會干擾各自抗體水平的消長和持續(xù)。

就疫苗聯(lián)合免疫的安全性及是否存在干擾拮抗現(xiàn)象而言，目前已在山羊[8]、湖羊、細(xì)毛羊[1]、小尾寒羊[9]、藏羊[10]等多個品種試驗，僅許偉等[11]的研究中試驗羊（文中未標(biāo)明試驗羊種類）出現(xiàn)了過敏以及死亡案例，該試驗采用同時免疫小反芻獸疫和山羊支原體肺炎及口蹄疫、小反芻獸疫和羊痘3種疫苗2種方式，分析認(rèn)為是由于疫苗免疫劑量過大以及試驗動物個體差異所致。Zhang等[12]的研究結(jié)果表明，綿羊同時免疫小反芻獸疫疫苗和羊痘疫苗后，產(chǎn)生的小反芻獸疫抗體水平高于單獨免疫對照組，而羊痘抗體水平正好相反，低于對照組，說明同時免疫這兩種疫苗存在相互干擾現(xiàn)象，影響羊痘的免疫效果。本研究中選用兩種疫苗聯(lián)合免疫（A組、B組）的依據(jù)在于不同疫苗的免疫期不同，相同免疫期的兩兩組合，并交叉先后免疫，評價免后保護效果。試驗結(jié)果表明，不論哪兩種疫苗組合（口蹄疫疫苗和三聯(lián)四防與羊痘疫苗和傳胸苗），同時分點免疫羊只后均未觀測到任何臨床不良反應(yīng)，且免疫后抗體消長規(guī)律、陽轉(zhuǎn)率、持續(xù)期，均和對照組無差異，疫苗兩兩組合免疫不會互相影響彼此的抗體消長，且不同組合先后免疫亦未出現(xiàn)干擾現(xiàn)象，說明本試驗采用的疫苗組合可以同時免疫羊群，不僅安全，且可提供有效保護。進一步同時免疫此4種疫苗（C組），結(jié)果表明，試驗羊均未出現(xiàn)不良反應(yīng)，且同時免疫亦不影響免疫后抗體消長、陽轉(zhuǎn)率、持續(xù)期，相互之間并未出現(xiàn)干擾現(xiàn)象。祁廣儀等[13]與姚菊霞等[14]將口蹄疫、三聯(lián)四防、小反芻獸疫和羊痘4種疫苗分點同時注射，免疫羊產(chǎn)生的抗體水平與單苗免疫組相比差異均不顯著，疫苗免疫后產(chǎn)生的抗體效價相對較高且穩(wěn)定，不同疫苗之間相互干擾、拮抗作用不明顯，抗體合格率均在70%以上，與本研究結(jié)果基本一致。

從檢索到的文獻可知，聯(lián)合免疫試驗中很少涉及山羊傳染性胸膜肺炎滅活疫苗，僅許偉等[11]同時免疫小反芻獸疫和山羊支原體肺炎滅活疫苗，但臨床實踐中肺炎發(fā)病率很高，其中山羊傳染性胸膜肺炎（Contagious caprine pleuropneumonia，CCPP）引起的損失最大，亦已被OIE列入必須上報的疫病種類。Deeney等[15]對2005-2019年間英格蘭和威爾士的羊群進行流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，肺組織和上呼吸道中羊肺炎支原體陽性率分別為73% （n=449）和12%（n=72）。Zhao等[16]對新疆南部羊群流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，824份鼻拭子中肺炎支原體陽性率為40.78%，而3月齡內(nèi)羔羊的陽性率高達53.39%，說明肺炎支原體是造成羊呼吸道疾病的主要病原，故傳染性胸膜肺炎疫苗亦應(yīng)成為羊場必須免疫的疫苗之一。目前國內(nèi)商品化的傳染性胸膜肺炎疫苗有山羊傳染性胸膜肺炎滅活疫苗（C87-1株）和山羊支原體肺炎滅活疫苗（MoGH3-3株+M87-1株）2種，本研究中選用了前者，結(jié)果表明，傳染性胸膜肺炎疫苗聯(lián)合免疫安全且能如說明書所示有效保護1 a，同時本研究首次試驗了5種疫苗聯(lián)合免疫（D組），結(jié)果表明試驗羊均未出現(xiàn)不良反應(yīng)，同時免疫后各種抗體消長規(guī)律、陽轉(zhuǎn)率、持續(xù)期均和對照組無差異，且相互之間并未出現(xiàn)干擾現(xiàn)象，說明在生產(chǎn)實踐中，同時聯(lián)合免疫上述5種疫苗亦可行。

依據(jù)本研究結(jié)果，可初步形成羊場成年羊疫苗聯(lián)合免疫的免疫程序，即羊群免疫上述5種疫苗后6個月，同時分點免疫口蹄疫滅活疫苗和羊三聯(lián)四防滅活疫苗，12個月后，同時分點免疫口蹄疫滅活疫苗、羊三聯(lián)四防滅活疫苗、山羊痘活疫苗以及山羊傳染性胸膜肺炎滅活疫苗，18個月后，同時分點免疫口蹄疫滅活疫苗和羊三聯(lián)四防滅活疫苗，24個月后，同時分點免疫口蹄疫滅活疫苗、羊三聯(lián)四防滅活疫苗、山羊痘活疫苗、山羊傳染性胸膜肺炎滅活疫苗以及小反芻獸疫活疫苗，此后循環(huán)。該免疫程序?qū)⒁呙绲拿庖咂谂c生產(chǎn)周期有效銜接，多種疫苗組合聯(lián)合免疫，即契合實際生產(chǎn)周期中疫苗的免疫需求（需免疫的疫苗種類以及免疫次數(shù)），有效防控相應(yīng)疫病，又減少了免疫次數(shù)，顯著降低勞動量及勞動力成本，進而增加養(yǎng)殖效益。

當(dāng)前尚無針對三聯(lián)四防苗免疫后抗體水平監(jiān)測/檢測的商品化試劑盒，故本試驗未檢測該疫苗免疫后不同時間抗體水平，亦未采用其他方法（如血清中和法）進行抗體水平評價，此為本試驗不足之處之一。此外本次試驗樣本數(shù)較少，且僅在成年陜北白絨山羊上進行了試驗，故下一步擬擴大試驗樣本數(shù)量和試驗種類（綿羊），進一步驗證聯(lián)合免疫后疫苗的安全性和效力，以期推廣應(yīng)用至生產(chǎn)實踐中。同時，將聯(lián)合免疫方式拓展至羔羊及育肥羊免疫程序優(yōu)化上，進而形成覆蓋各生長階段的聯(lián)合免疫流程。

4 結(jié)? 論

與單獨免疫每種疫苗相比，5種疫苗聯(lián)合免疫不僅可提供與單獨免疫相當(dāng)?shù)呐R床保護效果，而且更高效、經(jīng)濟，據(jù)此形成的免疫程序利于羊場尤其是規(guī)模化羊場有效降低人力成本、減少應(yīng)激，提質(zhì)增效。

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Abstract In order to simplify the immunization procedure，improve work efficiency and reduce labor cost，with each immunome as control，four different vaccine combinations were simultaneously immunized to Shanbei white cashmere goats in this experiment.The safety of the combined vaccine was observed and the four types of antibody levels were detected by commercial kits at different times after immunization.The results showed that no adverse reactions in all goats were observed in the combined immunization group during the observation period of 7 days after immunization，which indicated that combined immunization was safe.No matter which combination immunization group，such as two types of vaccines（FMD inactivated vaccines（FMDiv） and Braxy-Struck-Lamb dysentery-enterotoxemia quadruple powder inactivated vaccines（BSLEiv） or goatpox live vaccine（Gplv） ， goat contagious pleuropneumonia inactivated vaccine（GCPiv）），four types vaccines（FMDiv-BSLEiv-GCPiv-Gplv） or five types of vaccines（FMDiv-BSLEiv-GCPiv-Gplv-PPRlv（Peste des pestis ruminants live vaccine）），there was no difference in antibody levels for each vaccine at different time after immunization between the group and the control group during the detection period? ?and there was no interference between each vaccine in the combined immunization group.Therefore，the results of combined immunization can provide a reference for optimizing immunization schedule for goat farms.

Key words Goat；Vaccine；Combined vaccination；Immunity program