張珍瑜,鄧 春,郭 智,劉 洋,齊恒鐸,李小軍

(1.西安醫(yī)學(xué)院,陜西 西安,710021;2.陜西省人民醫(yī)院普通外科)

胃癌是全球第五大最常見的惡性腫瘤,也是全球第四大癌癥相關(guān)死亡原因[1]。充分的淋巴結(jié)清掃利于胃癌的準(zhǔn)確分期,近年研究表明,更多數(shù)量的淋巴結(jié)清掃不僅利于準(zhǔn)確的胃癌分期,還能提高患者的遠(yuǎn)期預(yù)后[2-4]。與傳統(tǒng)腹腔鏡手術(shù)相比,達(dá)芬奇機(jī)器人胃癌根治術(shù)的解剖更加精細(xì),血管脈絡(luò)化更容易,淋巴清掃更徹底[5-6]。但因?yàn)槲傅慕馄蕪?fù)雜、血供豐富[7-9],如何進(jìn)行安全、充分的淋巴結(jié)清掃是機(jī)器人胃癌根治術(shù)的難點(diǎn)與熱點(diǎn)。吲哚菁綠(indocyanine green,ICG)是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的體內(nèi)使用的染料,近年ICG熒光成像技術(shù)得到廣泛應(yīng)用[10]。ICG具有更好的穿透性,更容易識(shí)別脂肪組織內(nèi)的淋巴結(jié),在可見光下的淋巴結(jié)顯影較其他染料更好[11-12]。ICG熒光成像已在多種腫瘤外科手術(shù)中顯示出優(yōu)越性[13-17]。機(jī)器人胃癌手術(shù)淋巴清掃過程中可采用熒光模式協(xié)助尋找正確解剖間隙進(jìn)行淋巴結(jié)清掃;難以鑒別血管與淋巴結(jié)時(shí),可使用熒光模式進(jìn)行甄別;清掃結(jié)束后,可使用熒光模式檢查有無遺漏淋巴結(jié);使淋巴結(jié)清掃更徹底,清掃過程更安全[18-19]。然而,ICG引導(dǎo)淋巴結(jié)清掃在機(jī)器人胃切除術(shù)中的應(yīng)用尚處于初步階段,文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)相關(guān)文章均為小樣本、單中心研究[18,20-23]。本研究目的是通過Meta分析的方法評(píng)估ICG近紅外熒光成像引導(dǎo)淋巴結(jié)清掃在機(jī)器人胃癌根治術(shù)中的安全性與有效性,主要指標(biāo)為淋巴結(jié)清掃數(shù)量,以評(píng)估ICG近紅外熒光成像引導(dǎo)淋巴結(jié)清掃的有效性;次要指標(biāo)為手術(shù)時(shí)間、術(shù)中失血量、術(shù)后并發(fā)癥,以評(píng)估安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 根據(jù)PRISMA指南要求[24]進(jìn)行系統(tǒng)的文獻(xiàn)回顧與Meta分析。開始本研究前,該方案已在INPLASY注冊(cè)(INPLASY2021110062)。檢索數(shù)據(jù)庫為Embase、Web of Science、PubMed、Cochrane Library、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國(guó)知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫。檢索時(shí)間截至2022年7月。英文數(shù)據(jù)庫檢索策略采用主題詞與自由詞相結(jié)合:(1)stomach neoplasms;(2)indocyanine green;中文數(shù)據(jù)庫檢索關(guān)鍵詞:(1)胃癌;(2)吲哚菁綠。對(duì)所檢出文獻(xiàn)進(jìn)行手工查閱與篩選,檢索過程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)診斷為胃癌;(2)ICG示蹤或無ICG示蹤劑引導(dǎo)的機(jī)器人胃切除術(shù);(3)具有完整數(shù)據(jù);(4)回顧性、前瞻性研究及隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)會(huì)議、概要、綜述、個(gè)案報(bào)道、動(dòng)物研究;(2)必須數(shù)據(jù)不全、缺失;(3)非對(duì)照研究;(4)同一單位或作者的重復(fù)研究。

1.3 數(shù)據(jù)提取及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 由兩位作者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)并提取數(shù)據(jù),如存在爭(zhēng)議時(shí),通過與第三位作者討論并解決分歧。收集的數(shù)據(jù)包括:第一作者、出版年份、國(guó)家、研究設(shè)計(jì)、研究的時(shí)間段、ICG組與非ICG組例數(shù)、淋巴結(jié)清掃數(shù)量、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中失血量、術(shù)后并發(fā)癥。納入的隊(duì)列研究質(zhì)量采用紐卡斯?fàn)?渥太華質(zhì)量評(píng)估量表評(píng)估[25],得分為6分或更高的研究被認(rèn)為是高質(zhì)量,可納入。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用R Studio 4.2.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用比值比(odds ratio,OR)分析二分類變量,加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference,WMD)及其95%可信區(qū)間(confidence interval,CI)評(píng)估連續(xù)性變量。對(duì)于僅提供中位數(shù)和極差的研究,采用McGrath等提出的方法將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為均值和標(biāo)準(zhǔn)差[26]。統(tǒng)計(jì)異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)、I2檢驗(yàn)進(jìn)行評(píng)估,P<0.10或I2>50%時(shí),認(rèn)為納入文獻(xiàn)存在明顯異質(zhì)性,采用隨機(jī)效應(yīng)模型;I2<50%時(shí),采用固定效應(yīng)模型;I2<50%說明各項(xiàng)研究間低異質(zhì)性,而50%～75%與≥75%分別表示中度與高度異質(zhì)性。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)于中度異質(zhì)性的淋巴結(jié)清掃數(shù)量使用敏感性分析進(jìn)行二次分析,以確定異質(zhì)性來源。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)的特征 根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)檢索與篩選后,共5篇英文論文納入Meta分析,Kwon等[18]、Romanzi等[20]、Cianchi等[22]的研究為前瞻性隊(duì)列研究,Lan等[21]、Tian等[23]的研究為回顧性隊(duì)列研究;共納入312例胃癌患者(ICG組128例,非ICG組184例),發(fā)表于2017～2022年,來自三個(gè)國(guó)家(韓國(guó)、意大利、中國(guó)),樣本量20～80。納入文獻(xiàn)的一般信息見表1。

表1 納入研究基本特征

2.2 ICG注射特征 多采用黏膜下注射,于術(shù)中或術(shù)前1 d進(jìn)行;研究中均未報(bào)道ICG相關(guān)并發(fā)癥。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 淋巴結(jié)清掃數(shù)量 5項(xiàng)研究均報(bào)道了淋巴結(jié)清掃數(shù)量,ICG組清掃淋巴結(jié)數(shù)量多于非ICG組(WMD=8.80,95%CI:4.37～13.23,P=0.001),具有中度異質(zhì)性(P=0.07,I2=53%),見圖2。

圖2 兩組淋巴結(jié)清掃數(shù)量的比較

2.3.2 手術(shù)時(shí)間 5項(xiàng)研究均報(bào)道了手術(shù)時(shí)間,兩組手術(shù)時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,ICG組手術(shù)時(shí)間短于非ICG組(WMD=-11.85,95%CI:-22.40～-1.30,P=0.028),異質(zhì)性低(P=0.39,I2=2%),見圖3。

圖3 兩組手術(shù)時(shí)間的比較

2.3.3 術(shù)中失血 3項(xiàng)研究報(bào)道了術(shù)中失血,Meta分析顯示,兩組術(shù)中失血量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=-3.82,95%CI:-11.25～3.61,P=0.314),無異質(zhì)性(P=0.94,I2=0),見圖4。

圖4 兩組術(shù)中出血量的比較

2.3.4 術(shù)后并發(fā)癥 4項(xiàng)研究報(bào)道了術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率。兩組并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.94,95%CI:0.43～2.06,P=0.879),無異質(zhì)性(P=0.92,I2=0),見圖5。

圖5 兩組術(shù)后并發(fā)癥的比較

2.4 敏感性分析 為評(píng)估單項(xiàng)研究的影響、分析淋巴結(jié)清掃數(shù)量的異質(zhì)性,我們進(jìn)行了敏感性分析,剔除單項(xiàng)研究后,統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果顯示,總的WMD與95%CI結(jié)果相似。因此說明結(jié)論相對(duì)可靠。

3 討 論

隨著精準(zhǔn)微創(chuàng)手術(shù)時(shí)代的到來,近年,機(jī)器人胃切除術(shù)中應(yīng)用ICG近紅外熒光成像技術(shù)成為新的探索。本研究結(jié)果顯示,ICG近紅外熒光成像引導(dǎo)下的機(jī)器人胃癌根治術(shù)可清掃更多的淋巴結(jié),并縮短手術(shù)時(shí)間,術(shù)中失血量、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率與無ICG引導(dǎo)的機(jī)器人胃癌根治術(shù)相似,這表明機(jī)器人胃癌根治術(shù)中應(yīng)用ICG近紅外熒光成像引導(dǎo)淋巴結(jié)清掃具有較好的安全性與有效性。

目前有多項(xiàng)關(guān)于腹腔鏡胃癌手術(shù)中應(yīng)用ICG近紅外熒光成像的研究[27-28],我們認(rèn)為,討論ICG近紅外熒光成像在機(jī)器人胃癌手術(shù)中的應(yīng)用也很有必要。自2002年Hashizume等[29]首次報(bào)道達(dá)芬奇機(jī)器人胃癌根治術(shù)以來,機(jī)器人胃切除術(shù)越來越受歡迎。達(dá)芬奇機(jī)器人手術(shù)系統(tǒng)由于去除手顫,并具有三維放大視野及操作靈活、精確、穩(wěn)定等優(yōu)勢(shì)更加有助于淋巴結(jié)清掃[30-32]。機(jī)器人手術(shù)雖具有優(yōu)勢(shì),但也存在一定的局限性,如缺乏觸覺反饋。作為達(dá)芬奇機(jī)器人手術(shù)系統(tǒng)的一部分,熒光成像技術(shù)有助于克服缺乏觸覺反饋的問題,并提高安全性。Cianchi等[5]、Pan等[33]的研究也證實(shí)了機(jī)器人手術(shù)在根治性胃切除淋巴結(jié)清掃術(shù)中的優(yōu)勢(shì)。

本研究中ICG近紅外熒光成像引導(dǎo)下檢出的淋巴結(jié)數(shù)量更多(WMD=8.80,95%CI:4.37～13.22,P=0.001),可能歸因于兩個(gè)方面:首先,ICG具有近紅外吸收與發(fā)射熒光的特性[34],在近紅外熒光模式下可清晰定位胃周淋巴結(jié)及邊界,在其引導(dǎo)下進(jìn)行淋巴結(jié)清掃,增加了術(shù)中淋巴結(jié)清掃數(shù)量[11,19]。第二,ICG近紅外熒光成像具有極高的靈敏度,即使微小的淋巴結(jié)也可識(shí)別[18,35],并且較長(zhǎng)的近紅外波長(zhǎng)能更好地穿透、識(shí)別脂肪組織內(nèi)的淋巴結(jié),從而清掃更多的淋巴結(jié)。最近發(fā)表的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),ICG熒光對(duì)于轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)識(shí)別的準(zhǔn)確性、靈敏度、特異性低于90%[22]。這表明使用ICG熒光成像檢測(cè)淋巴結(jié)時(shí),可能存在假陰性的可能,一定程度上與淋巴結(jié)被大量癌細(xì)胞浸潤(rùn)或淋巴管被癌栓阻塞導(dǎo)致陽性淋巴結(jié)不能顯影有關(guān)[36]。雖然ICG有其局限性,但仍具有一定的指導(dǎo)作用。既往研究發(fā)現(xiàn),充分的淋巴結(jié)清掃與胃癌患者更好的長(zhǎng)期生存有關(guān)[37-39]。因此,ICG引導(dǎo)下的機(jī)器人胃切除術(shù)可能預(yù)后更好。本Meta分析中納入的文章缺乏長(zhǎng)期隨訪內(nèi)容,未來需要通過更多、更高質(zhì)量的長(zhǎng)期生存證據(jù)進(jìn)一步證實(shí)。

術(shù)中失血量、手術(shù)時(shí)間、術(shù)后并發(fā)癥是評(píng)估手術(shù)安全性的重要因素。本Meta分析結(jié)果顯示,ICG組手術(shù)時(shí)間短于非ICG組,兩組術(shù)中出血量相似。Herrera-Almario等發(fā)現(xiàn)[19],ICG的應(yīng)用及紅外熒光評(píng)估的時(shí)間較短,對(duì)總的手術(shù)時(shí)間影響不大。Romanzi等[40]也發(fā)現(xiàn),對(duì)于使用熒光淋巴管造影造成的手術(shù)時(shí)間的延長(zhǎng)可以忽略不計(jì)。ICG組縮短手術(shù)時(shí)間的原因可能是:外科醫(yī)生可通過移動(dòng)手指在三維普通光成像與近紅外成像之間輕松切換,在ICG近紅外成像的實(shí)時(shí)指導(dǎo)下能快速定位腫瘤。此外,由于ICG被淋巴系統(tǒng)吸收并與白蛋白結(jié)合,可在淋巴結(jié)清掃過程中對(duì)淋巴引流途徑進(jìn)行清晰顯影,并根據(jù)不同組織的攝取率,有效區(qū)分淋巴組織與血管、胰腺等器官組織,從而在淋巴結(jié)清掃過程中避免損傷淋巴結(jié)、血管及鄰近器官組織,減少術(shù)中不必要的出血[30-31],尤其在清掃幽門下淋巴結(jié)這一具有挑戰(zhàn)性的操作時(shí);此外,在復(fù)雜的機(jī)器人手術(shù)中,即使少量出血也容易影響手術(shù)視野,導(dǎo)致止血操作更加頻繁,更少的出血能使手術(shù)進(jìn)程更加順利,手術(shù)時(shí)間也會(huì)相應(yīng)縮短。本研究結(jié)果顯示,兩組并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。上述均表明ICG熒光成像技術(shù)應(yīng)用于機(jī)器人胃癌根治術(shù)中是安全、可行的。

本研究的局限性:(1)本文納入的文獻(xiàn)3篇為前瞻性研究,2篇為回顧性臨床研究,與前瞻性研究相比,回顧性研究的結(jié)果并不那么令人信服。(2)淋巴結(jié)清掃總數(shù)方面的異質(zhì)性顯著,這一結(jié)果主要?dú)w因于選擇偏差、回顧性研究的固有缺陷及術(shù)者技術(shù)。因納入文章較少,無法進(jìn)行亞組分析。(3)部分文獻(xiàn)病例數(shù)較少,可能影響了兩組比較的可靠性。(4)因文獻(xiàn)研究時(shí)間均為近年,缺少術(shù)后長(zhǎng)期腫瘤學(xué)結(jié)果的相關(guān)數(shù)據(jù),這也是我們將來進(jìn)一步研究的重點(diǎn)。

本Meta分析表明,ICG近紅外熒光成像引導(dǎo)的機(jī)器人胃癌根治術(shù)是安全、有效的,可有效增加淋巴結(jié)清掃數(shù)量,縮短手術(shù)時(shí)間,且不會(huì)增加術(shù)中失血與術(shù)后并發(fā)癥。由于本研究納入的文獻(xiàn)數(shù)量及質(zhì)量有限,因此需要更多高質(zhì)量的證據(jù),尤其是大樣本、具有遠(yuǎn)期療效分析的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究。