曹竣植，童敏思，祝毛玲，王保才，史惠惠，臧意，馬靜，李力

同濟大學附屬楊浦醫(yī)院(上海市楊浦區(qū)中心醫(yī)院)消化科，上海 200090

潰瘍性結腸炎是消化內科的常見疾病，可導致患者出現腹痛以及腹瀉與便血等癥狀，病情具有易反復發(fā)作、遷延難愈的特點。多數研究認為，免疫失調、腸道黏膜屏障功能障礙在其中發(fā)揮著重要作用[1-2]。美沙拉嗪是其中較為常用的藥物，有助于減輕腸黏膜炎癥，改善病情，但總體療效仍有待提升。鹽酸小檗堿片在臨床上具有抗炎、免疫調節(jié)等功效，可緩解腸道損傷。近年來也有報道發(fā)現，鹽酸小檗堿片有助于加強美沙拉嗪的抗炎功效，進一步調節(jié)腸道菌群、機體免疫等，對潰瘍性結腸炎可能有增效作用[3]。因此，本研究將鹽酸小檗堿片、美沙拉嗪聯(lián)合用于潰瘍性結腸炎患者的治療，旨在探討其療效及其對T 淋巴細胞亞群、腸道黏膜屏障功能的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2021 年1 月至2022 年2 月同濟大學附屬楊浦醫(yī)院收治的90 例潰瘍性結腸炎患者展開研究。納入標準：(1)通過臨床癥狀、結腸鏡等檢查確診為潰瘍性結腸炎[4]；(2)年齡≥18 歲；(3)病情輕中度。排除標準：(1)合并腸道病毒感染、真菌感染等；(2)合并腸梗阻、結腸息肉、結腸癌等；(3)由于其余腸道疾病所致的腹痛、腹瀉等癥狀；(4)伴有重要臟器功能障礙；(5)近1個月激素類藥物、免疫抑制劑等；(6)對研究藥物成分有應用禁忌證；(7)妊娠期哺乳期。按照隨機數表法將患者分為觀察組與對照組，每組45例。兩組患者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究已通過本院醫(yī)學倫理委員會批準，且患者均簽署知情同意書。

表1 兩組患者的一般資料比較±s，例(%)]Table 1 Comparison of general data between the two groups[±s，n(%)]

表1 兩組患者的一般資料比較±s，例(%)]Table 1 Comparison of general data between the two groups[±s，n(%)]

組別例數性別年齡(歲)病程(年)患病部位觀察組對照組χ2/t值P值45 45男性26(57.78)24(53.33)女性19(42.22)21(46.67)0.180 0.671 42.78±9.13 43.60±8.52 0.440 0.661 3.30±0.55 3.26±0.61 0.327 0.745左半結腸21(46.67)23(51.11)乙狀結腸14(31.11)11(24.44)直腸10(22.22)11(24.44)0.499 0.779

1.2 治療方法 對照組患者給予美沙拉嗪(規(guī)格0.25 g，廠家：葵花藥業(yè)集團佳木斯鹿靈制藥有限公司，國藥準字H19980148)治療，1 g/次，3次/d。觀察組患者在對照組治療的基礎上聯(lián)合鹽酸小檗堿片(規(guī)格0.1 g，廠家：廣東華南藥業(yè)集團有限公司，國藥準字H44020757)治療，0.2 g/次，3次/d。兩組患者均持續(xù)治療3個月。

1.3 觀察指標與評價(檢測)方法 (1)臨床療效：比較兩組患者治療3個月后的臨床療效。療效評價標準參照文獻[5]，完全緩解：患者癥狀均完全消失，經結腸鏡檢查顯示腸黏膜得到正?；謴?；有效：患者癥狀疾病消失或者大部分緩解，結腸鏡檢查顯示腸黏膜炎癥反應得到明顯緩解或有假息肉形成；無效：未滿足以上標準?？傆行?顯效率+有效率。(2)癥狀改善時間：記錄并比較兩組患者腹痛、腹瀉、膿血便、里急后重癥狀的改善時間。(3)T淋巴細胞亞群、腸道黏膜屏障功能：采集治療前、治療3個月后兩組患者的空腹靜脈血，離心處理(轉速3 200 r/min，時間15 min)后提取血清，采用流式細胞儀測定T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+的表達，并采用酶聯(lián)免疫吸附法試劑盒測定腸道黏膜屏障功能指標二胺氧化酶(DAO)、D-乳酸(D-LA)的表達。(4)不良反應：比較兩組患者治療期間的不良發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法 應用SPSS26.0 軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料以均數±標準差(±s)表示，組間比較采用t 檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗。以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的臨床療效比較 治療后，觀察組患者的臨床治療總有效率為95.56%，明顯高于對照組的80.00%，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.075，P=0.024＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者的臨床療效比較(例)Table 2 Comparison of clinical efficacy between the two groups(n)

2.2 兩組患者的癥狀改善時間比較 觀察組患者的腹痛、腹瀉、膿血便、里急后重改善時間明顯短于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者的癥狀改善時間比較(±s，d)Table 3 Comparison of symptom improvement time between the two groups ±s，d)

表3 兩組患者的癥狀改善時間比較(±s，d)Table 3 Comparison of symptom improvement time between the two groups ±s，d)

組別觀察組對照組t 值P值例數45 45腹痛改善時間2.49±0.32 4.12±0.57 16.727 0.001腹瀉改善時間2.19±0.30 3.96±0.45 21.954 0.001膿血便改善時間2.01±0.36 4.07±0.52 24.850 0.001里急后重改善時間1.95±0.32 3.82±0.43 23.403 0.001

2.3 兩組患者治療前后的T淋巴細胞亞群比較 治療后，兩組患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+明顯高于治療前，且觀察組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的T淋巴細胞亞群比較±s)Table 4 Comparison of T lymphocyte subsets between the two groups ±s)

表4 兩組患者治療前后的T淋巴細胞亞群比較±s)Table 4 Comparison of T lymphocyte subsets between the two groups ±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with that before treatment in the same group,aP＜0.05.

組別例數CD3+(%) CD4+(%) CD4+/CD8+觀察組對照組t 值P值45 45治療前53.17±5.18 52.95±5.53 0.195 0.846治療后68.20±5.61a 62.67±5.25a 4.828 0.001治療前31.27±3.58 31.41±3.20 0.196 0.845治療后43.61±4.02a 38.43±3.64a 6.407 0.001治療前1.15±0.21 1.17±0.18 0.485 0.629治療后1.86±0.23a 1.51±0.20a 7.703 0.001

2.4 兩組患者治療前后的腸道黏膜屏障功能比較 治療后，兩組患者的血清DAO、D-LA水平明顯低于治療前，且觀察組患者的血清DAO、D-LA水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后的腸道黏膜屏障功能比較(±s)Table 5 Comparison of intestinal mucosal barrier function between the two groups(±s)

表5 兩組患者治療前后的腸道黏膜屏障功能比較(±s)Table 5 Comparison of intestinal mucosal barrier function between the two groups(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with that before treatment in the same group,aP＜0.05.

組別例數DAO(IU/mL) D-LA(mmol/L)觀察組對照組t值P值45 45治療前7.64±1.30 7.57±1.46 0.240 0.811治療后3.97±0.52a 5.38±0.61a 11.800 0.001治療前7.08±1.26 7.13±1.05 0.204 0.838治療后3.16±0.38a 4.47±0.59a 12.522 0.001

2.5 兩組患者的不良反應比較 兩組患者治療期間均未發(fā)生明顯不良反應。

3 討論

潰瘍性結腸炎是臨床上常見的炎癥性腸病，發(fā)病部位包括左半和乙狀結腸、直腸等，若患者得不到及時的治療，極易誘發(fā)腸穿孔、中毒性結腸擴張等，且有癌變風險，應引起臨床重視[6-7]。

美沙拉嗪是潰瘍性結腸炎患者常用的治療藥物之一，其作為新一代的5-氨基水楊酸藥物，主要作用是抗炎、鎮(zhèn)痛等，且能調節(jié)腸黏膜的炎癥及免疫狀態(tài)，改善病情，但單獨用藥療效欠佳[8]。鹽酸小檗堿片在臨床上具抗炎、免疫調節(jié)等作用，目前在腸道感染疾病、腹瀉疾病等治療中已取得較好成效。有動物研究顯示，鹽酸小檗堿能緩解潰瘍性結腸炎患者的結腸炎癥狀態(tài)，主要作用機制是由于其能抑制腸道干細胞、緊密鏈接蛋白的破壞過程，且能有效保護腸黏膜的機械屏障穩(wěn)態(tài)[9]。也有報道指出，鹽酸小檗堿有助于調節(jié)潰瘍性結腸炎患者的腸道菌群，促進黏膜屏障修復，從而對患者起到治療效果[10]。

由于潰瘍性結腸炎患者機體通常處于高水平的炎癥狀態(tài)，可直接導致細胞免疫功能失衡，削弱腸道的保護能力。有研究顯示，T 淋巴細胞亞群在炎癥性腸病的發(fā)生及發(fā)展過程中占據著重要地位，而通過改善機體免疫，有助于加強腸黏膜的免疫功能，促進疾病恢復[11-12]。除此之外，維持正常的腸道黏膜屏障功能也有助于保護腸道內環(huán)境。DAO 的主要分泌于腸黏膜絨毛細胞中細胞內酶之中，D-LA 則是腸道乳酸菌等固有細菌的重要產物，在腸黏膜屏障遭受損傷后，DAO、D-LA 可大量釋放入血，對其的檢測可了解潰瘍性結腸炎患者的腸黏膜損傷程度，而在腸黏膜得到修復后，血清DAO、D-LA水平可隨之降低[13-14]。

本研究結果顯示，聯(lián)合鹽酸小檗堿片治療的患者T 淋巴細胞亞群及血清DAO、D-LA 水平的改善程度更明顯，同時腹痛、腹瀉、膿血便、里急后重改善時間更短，臨床療效總有效率更高，體現出更好的應用優(yōu)勢。主要原因是：(1)單純使用美沙拉嗪僅具有抗炎效果，修復腸黏膜功能方面效果欠佳，而鹽酸小檗堿片主要成分提取自黃連、黃柏、三顆針，均具有抗炎效應，聯(lián)合鹽酸小檗堿能同時加強美沙拉嗪的抗炎作用，促進患者腸道炎癥進一步緩解，早期改善臨床癥狀；(2)鹽酸小檗堿片的成分中，黃連、黃柏等主要成分均對機體免疫失衡有著修復作用，能調節(jié)患者免疫功能，提高機體抗病能力；(3)鹽酸小檗堿片口服后可直接在腸道發(fā)揮作用，有助于加強腸壁通透性，產生修復腸道黏膜屏障功能的效果，減少DAO、D-LA 生成，降低血清DAO、D-LA水平，且患者腸道黏膜屏障功能得到有效恢復后，可保證腸道內環(huán)境正常，提高防御能力，避免炎癥因子的大量聚集，改善患者癥狀。由此可見，聯(lián)合用藥更有益于潰瘍性結腸炎患者的治療。崔文娟等[15]研究也顯示，鹽酸小檗堿能積極降低潰瘍性結腸炎患者血清DAO、D-LA水平，對腸道黏膜屏障功能的改善作用顯著，與本研究結果相似。但是，潰瘍性結腸炎有一定復發(fā)率。本研究由于時間限制，未能持續(xù)隨訪患者長期的復發(fā)情況等，今后仍有待開展更高質量的研究探討。

綜上所述，鹽酸小檗堿片聯(lián)合美沙拉嗪治療潰瘍性結腸炎的療效明顯，且能有效改善T淋巴細胞亞群、腸道黏膜屏障功能，值得臨床推廣應用。