李琪 周志強(qiáng) 楊棟 梁小麗 王強(qiáng) 石璐 楊萍 劉學(xué)軍

〔摘要〕 目的 分析精神分裂癥（schizophrenia， SZ）患者不同證型的代謝物差異性，研究其不同中醫(yī)證型潛在標(biāo)志物，為其辨證分型提供依據(jù)。方法 納入2019年10月至2020年10月在湖南省腦科醫(yī)院精神科住院的不同證型SZ患者53例，分為痰氣郁結(jié)組（n=24）、陰虛火旺組（n=15）、心脾兩虛組（n=14）；同時納入20例健康者為對照組。使用陽性與陰性癥狀量表（positive and negative syndrome scale， PANSS）評定癥狀程度，采用超高效液相色譜-高分辨質(zhì)譜聯(lián)用（ultra-high performance liquid chromatography-high resolution mass spectrometry， UPLC-MS）技術(shù)分析SZ痰氣郁結(jié)、陰虛火旺、心脾兩虛證患者血漿代謝產(chǎn)物差異，進(jìn)行多維統(tǒng)計(jì)分析，篩選差異代謝物。結(jié)果 與對照組比較，SZ患者差異代謝物主要涉及氨基酸及脂類等代謝通路。與陰虛火旺組比較，痰氣郁結(jié)組3-羥基丁酸、天冬酰胺表達(dá)上調(diào)，心脾兩虛組別膽酸、膽酸表達(dá)下調(diào)（P<0.05）。結(jié)論 SZ患者氨基酸及脂類的代謝存在異常。3-羥基丁酸、天冬酰胺、膽酸、別膽酸表達(dá)水平可作為陰虛火旺證的診斷分型指標(biāo)。

〔關(guān)鍵詞〕 精神分裂癥；證型；超高效液相色譜-高分辨質(zhì)譜聯(lián)用；代謝組學(xué)；差異代謝物

〔中圖分類號〕R25 ? ? ? 〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A ? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674－070X.２０23.03.024

Analysis of biomarkers of different pattern types of schizophrenia based on metabonomics

LI Qi1， ZHOU Zhiqiang2， YANG Dong2， LIANG Xiaoli2， WANG Qiang2， SHI Lu2， YANG Ping2*， LIU Xuejun2*

1. The Third Hospital of Quzhou， Quzhou， Zhejiang 324003， China; 2. Hunan Provincial Brain Hospital， Changsha，

Hunan 410000， China

〔Ａｂｓｔｒａｃｔ〕 Objective To analyze metabolite differences of different pattern types in patients with schizophrenia （SZ） and to identify the potential markers of different TCM pattern types， and to provide scientific basis for pattern identification. Methods A total of 53 participants with schizophrenia hospitalized from October 2019 to October 2020 in Psychiatry Department of Hunan Provincial Brain Hospital were divided into phlegm-qi stagnation group （n=24）， yin deficiency leading to fire hyperactivity group （n=15）， and heart-spleen deficiency group （n=14）. The control group included 20 healthy participants. The degree of symptoms was evaluated by positive and negative symptom scale （PANSS）， and ultra-high performance liquid chromatography-high resolution mass spectrometry （UPLC-MS） was used to analyze the differences of plasma metabolites of the phlegm-qi stagnation group， yin deficiency leading to fire hyperactivity group， and heart-spleen deficiency group. Multidimensional statistical analysis was performed to screen differential metabolites. Results Compared with the control group， the differential metabolites of SZ patients mainly include the metabolic pathways involving amino acids and lipids. Compared with the yin deficiency and fire excess group， the expression of 3-hydroxybutyric acid and asparagine in the phlegm-qi stagnation group was up-regulated， and the expression of cholic acid and allocholic acid in the heart-spleen deficiency group was down-regulated （P<0.05）. Conclusion The metabolism of amino acids and lipids in SZ patients is abnormal. The expression levels of 3-hydroxybutyric acid， valyl-asparagine， cholic acid and allocholic acid can be used as the diagnostic classification index of yin deficiency leading to fire hyperactivity pattern.

〔Ｋｅｙｗｏｒｄｓ〕 schizophrenia; pattern type; ultra-high performance liquid chromatography-high resolution mass spectrometry; metabolomics; differential metabolites

精神分裂癥（schizophrenia， SZ）是一種以幻覺、妄想等陽性癥狀，以情感淡漠等陰性癥狀及行為怪異紊亂為主要表現(xiàn)的精神障礙[1]。有研究提示，SZ的終生患病率約為1％，且SZ患者的平均預(yù)期壽命比普通人群約短15年，終身自殺死亡風(fēng)險為5％～10％[2]。

SZ在中醫(yī)學(xué)歸屬于“癲狂”范疇，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為SZ發(fā)病主要因氣機(jī)逆亂，神機(jī)失用所致，癲狂分為癲證及狂證，癲則以精神抑郁、表情淡漠、沉默癡呆、靜而少動等陰性癥狀為主，狂則以躁動不安、喧擾不寧、毀物打罵、動而多怒等陽性癥狀為主要表現(xiàn)[3]。SZ的中醫(yī)辨證主要以接診醫(yī)師的個人判斷為準(zhǔn)，鮮有可量化的客觀指標(biāo)作為證候判定標(biāo)準(zhǔn)，不利于該領(lǐng)域中醫(yī)藥科研的發(fā)展和應(yīng)用。

代謝組學(xué)源自20世紀(jì)90年代，采用色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)、核磁共振等技術(shù)，對生物體內(nèi)源性代謝物進(jìn)行定性和定量分析，并篩選出具有特異性的生物標(biāo)志物，具有全面、高效等優(yōu)點(diǎn)，有利于對疾病進(jìn)行快速及精準(zhǔn)的診斷，并高度契合中醫(yī)證型在整體觀念層面的觀點(diǎn)，廣泛用于研究中醫(yī)辨證分型的本質(zhì)[4-5]。有研究提示，SZ的差異代謝物主要涉及糖代謝、氨基酸代謝和脂代謝，其通路主要與丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸代謝及三羧酸循環(huán)相關(guān)[6]。然而，關(guān)于中醫(yī)證型的代謝組學(xué)研究以消化道疾病、心血管疾病及內(nèi)分泌代謝疾病等較為常見，少有涉及精神類疾病[7]。因此，本研究使用代謝組學(xué)技術(shù)對SZ不同證型代謝物差異進(jìn)行分析，以期尋找SZ中醫(yī)辨證分型的客觀支持依據(jù)。

本研究采用多元變量統(tǒng)計(jì)分析法篩選出健康者與SZ不同證型患者的差異代謝物，并分析代謝通路變化規(guī)律，使用超高效液相色譜-高分辨質(zhì)譜聯(lián)用（ultra-high performance liquid chromatography-high resolution mass spectrometry， UPLC-MS）技術(shù)測定健康者及SZ不同證型患者血漿代謝組學(xué)數(shù)據(jù)[8]。探討SZ患者代謝機(jī)制，為臨床SZ患者診斷及辨證分型提供科學(xué)依據(jù)，探索代謝組學(xué)在精神疾病的辨證分型中的作用。

1 資料與方法

1.1 ?研究對象

納入2019年10月至2020年10月在湖南省腦科醫(yī)院精神科住院的53例SZ患者，分為痰氣郁結(jié)組（n=24）、陰虛火旺組（n=15）、心脾兩虛組（n=14）；同時納入湖南省腦科醫(yī)院體檢中心健康者20例為對照組。本研究已通過湖南省腦科醫(yī)院倫理審批，倫理編號為K2018020，已將試驗(yàn)情況告知所有參與者及其家屬并獲得同意。

所有受試者均為湖南人，均以谷類為主食，進(jìn)食中等量水果、蔬菜及少量肉類，食用植物油。近兩周否認(rèn)有藥物使用史，否認(rèn)煙、酒使用史。取樣前72 h避免劇烈運(yùn)動，避免熬夜等不規(guī)則的作息節(jié)律。取樣前24 h，禁果汁飲品、含有奶酪的食物、含咖啡因的食物或飲料。

1.2 ?診斷標(biāo)準(zhǔn)

（1）西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《疾病和有關(guān)健康問題的國際統(tǒng)計(jì)分類》第10次修訂本中關(guān)于SZ的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；（2）中醫(yī)診斷參照《中醫(yī)病癥診斷與療效標(biāo)準(zhǔn)》中癲病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]，中醫(yī)辨證分型為痰氣郁結(jié)證、陰虛火旺證、心脾兩虛證。

1.3 ?納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡18～60歲；（3）能配合完成所有量表；（4）獲得法定監(jiān)護(hù)人的書面知情同意。

1.4 ?排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）伴腦器質(zhì)性疾病或伴有精神發(fā)育遲滯及其他嚴(yán)重軀體疾病者；（2）社會功能嚴(yán)重衰退或因精神病性癥狀不能合作者；（3）伴有高脂血癥、糖尿病、甲狀腺疾病及其他內(nèi)分泌疾病者；（4）正在進(jìn)行心理治療者。

1.5 ?主要試劑及儀器

甲醇、乙腈（德國CNW科技公司，批號：67-56-1、75-05-8）；乙酸銨（美國Sigma Aldrich試劑公司，批號：631-61-8）；氨水（賽默飛世爾科技有限公司，批號：1336-21-6）。

超高效液相色譜儀、高分辨質(zhì)譜、離心機(jī)（賽默飛世爾科技有限公司，型號：Vanquish、Q Exactive HFX、Heraeus Fresco17）；超聲儀（深圳市雷德邦電子有限公司，型號：PS-60AL）。

1.6 ?指標(biāo)檢測

1.6.1 ?行為學(xué)觀察 ?使用陽性與陰性癥狀量表（positive and negative syndrome scale， PANSS）評估SZ患者精神癥狀的嚴(yán)重程度，包括陽性量表7項(xiàng)、陰性量表7項(xiàng)、一般癥狀量表16項(xiàng)，按1～7級評分，總分為210分，分?jǐn)?shù)越高代表癥狀越重[11]。

1.6.2 ?樣品采集及處理 ?進(jìn)行中醫(yī)辨證分型后第2天早晨6：00收集患者空腹靜脈血，對照組入組后采集空腹靜脈血進(jìn)行代謝組學(xué)檢測。具體步驟：EDTA采血管取受試者肘靜脈血5 mL，立即離心（4 ℃、3500 r/min，離心半徑8.6 cm）15 min。移取樣品至EP管中，于-80 ℃保存。樣品制備：樣品解凍后移取100 μL至EP管中，加入甲醇-乙腈（1∶1）400 μL，混勻30 s，予超聲冰水浴持續(xù)10 min，完成后于

-40 ℃靜置1 h。檢測品制備：將制備好的樣品取出解凍，4 ℃、12 000 r/min離心15 min（離心半徑8.6 cm）后取上清液上機(jī)檢測，同時等量吸取所有樣品上清液混合成質(zhì)控（quality control， QC）樣品上機(jī)檢測[12]。

1.6.3 ?樣品檢測 ?通過Waters ACQUITY UPLCBEH Amide（2.1 mm×100 mm，1.7 μm）液相色譜柱對目標(biāo)化合物進(jìn)行色譜分離。液相色譜A相為水相，含25 mmol/L乙酸銨和25 mmol/L氨水，B相為乙腈。樣品盤溫度4 ℃，進(jìn)樣體積2 μL，樣本流速0.5 mL/min。

用質(zhì)譜儀在控制軟件的控制下進(jìn)行一級、二級質(zhì)譜數(shù)據(jù)的采集[13]。詳細(xì)參數(shù)如下：鞘氣為30 Arb；輔助氣為25 Arb；離子傳輸管溫度為350 ℃；全掃分辨率為60 000；二級分辨率為7500；NCE模式下碰撞能為10、30、60 eV；電離電壓為3.6 kV（正極）或-3.2 kV（負(fù)極）。

1.7 ?數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用自主編寫的R程序包（內(nèi)核為XCMS）進(jìn)行峰識別、峰提取、峰對齊和積分等處理，數(shù)據(jù)處理后，進(jìn)行中心化格式化處理及自動建模分析，包括無監(jiān)督主成分分析（PCA）、有監(jiān)督正交偏最小二乘法判別分析（OPLS-DA）、單維統(tǒng)計(jì)分析，然后與BiotreeDB（V2.1）自建二級質(zhì)譜數(shù)據(jù)庫匹配進(jìn)行物質(zhì)注釋，Cutoff值設(shè)為0.3[12，14]。

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以“ｘ±s”表示，滿足正態(tài)性及方差齊性者采用單因素方差分析及多重比較，不滿足正態(tài)性者，采用多樣本秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ?各組一般情況及PANSS量表評分比較

與對照組相比，SZ各組年齡、病程及PANSS評分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表1。

2.2 ?各組血清樣本總離子圖比較

結(jié)果提示儀器保留時間重現(xiàn)性較好，從離子流圖可以看出不同組別之間的差異，但具體差異仍需進(jìn)一步分析。詳見圖1—2。

2.3 ?質(zhì)量監(jiān)測

在樣品檢測中實(shí)時對QC樣品進(jìn)行檢測，以評價分析系統(tǒng)的穩(wěn)定性，確保數(shù)據(jù)的質(zhì)量。結(jié)果提示，QC樣本緊密聚集，表明分析方法穩(wěn)定，具有良好的可重復(fù)性。詳見圖3。

2.4 ?多元變量統(tǒng)計(jì)分析

各組血漿樣品經(jīng)LC-MS分析得到數(shù)據(jù)，采用PCA分析各組血漿的代謝譜圖，獲得散點(diǎn)分布圖，對照組與痰氣郁結(jié)組、陰虛火旺組、心脾兩虛組樣本之間表現(xiàn)出一定的分離趨勢。詳見圖4。

基于PCA模型及PLS模型分析，因結(jié)果可能會受到相關(guān)變量影響，導(dǎo)致其有差異的變量會分散至其他主成分之上，故使用OPLS-DA方法行進(jìn)一步分析。結(jié)果提示OPLS-DA模型對受試者代謝物差異的預(yù)測能力較好。從OPLS-DA得分圖橫坐標(biāo)可看出組間的差異。詳見圖5。

通過7折交叉驗(yàn)證得到R2Y（模型對分類變量Y的可解釋性）、R2X（模型對分類變量X的可解釋性）和Q2（模型的可預(yù)測性），用置換檢驗(yàn)方法可隨機(jī)改變分類變量Y的排列順序，多次（200次）建立對應(yīng)的OPLS-DA模型以獲取隨機(jī)模型的R2和Q2值。此方法在避免檢驗(yàn)?zāi)Ｐ偷倪^擬合以及評價模型的統(tǒng)計(jì)顯著性上有重要作用[8，15]。對照組與SZ各組對比模型圖及其R2值和Q2值表明該模型不存在過擬合，可靠性良好。詳見圖6、表2。

2.5 ?單變量統(tǒng)計(jì)分析

采用學(xué)生t檢驗(yàn)P<0.05的標(biāo)準(zhǔn)，同時滿足OPLS-DA模型中第一主成分的變量投影重要度（VIP）大于1的條件，選出不同組別間差異代謝物（即同時滿足VIP＞１，P＜0.05）[13]。以各組間樣本代謝物濃度的差異倍數(shù)（fold change， FC）來評價SZ患者痰氣郁結(jié)組、陰虛火旺組、心脾兩虛組與對照組間代謝物變化的顯著性。FC>1說明代謝物顯著上調(diào)（火山圖紅色圈），反之，則提示代謝物顯著下調(diào)（火山圖藍(lán)色圈）。詳見圖7。

通過分析提示所得到的差異代謝物在不同組間存在相似或相反的表達(dá)特征，并對所得到的差異代謝物進(jìn)行聚類分析，分別得到對照組與SZ不同組別的熱圖（見圖8）。結(jié)果表明，對照組與痰氣郁結(jié)組、陰虛火旺組、心脾兩虛組分兩類聚集，代謝物篩選合理。

2.6 ?差異代謝物篩選

以VIP>2、P<0.001、FC>2或<0.2為篩選條件，與對照組比較，SZ患者血漿中共篩選出8個差異代謝物（正離子模式6個，負(fù)離子模式2個）。苯乙酰甘氨酸、N-乙?；?D-絲氨酸、甘油-L-脯氨酸、N-亞硝基-L-脯氨酸、L-阿拉伯糖醇、甘氨酰-L-丙氨酰代謝物均上調(diào)，牛磺酸下調(diào)。詳見表3。

2.7 ?差異代謝物的代謝通路分析

被篩選出的差異代謝物在PubChem、KEGG等相關(guān)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行映射，在成功匹配差異代謝物信息后，搜索對應(yīng)物種Homo sapiens（human）通路數(shù)據(jù)庫，進(jìn)一步分析其代謝通路。通過對對照組與SZ患者差異代謝物通路的富集、拓?fù)浞治觯^而對差異代謝物的通路行進(jìn)一步挑選，選出與差異代謝物具有相關(guān)性的代謝通路。

以P<0.05且impact值>0.1為條件，篩選出6條與對照組及SZ患者之間差異代謝物相關(guān)性較高的代謝通路。負(fù)離子模式主要有苯丙氨酸代謝、D-谷氨酰胺和D-谷氨酸代謝、?；撬岷痛闻；撬岽x以及丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代謝通路，正離子模式下主要有精氨酸和脯氨酸代謝及亞油酸代謝通路。詳見圖9。

2.8 ?組間差異代謝物篩選結(jié)果

以P<0.05為篩選條件，將痰氣郁結(jié)組與陰虛火旺組對比，正離子模式下有12個差異代謝物，負(fù)離子模式下有16個差異代謝物；將痰氣郁結(jié)組與心脾兩虛組對比，正離子模式下有21個差異代謝物，負(fù)離子模式下有17個差異代謝物；將陰虛火旺組與心脾兩虛組對比，正離子模式下有12個差異代謝物，負(fù)離子模式下有7個差異代謝物。3組之間的差異代謝物主要富集在煙酸和煙酰胺代謝、?；撬岷痛闻；撬岽x、甘油磷脂代謝、半乳糖代謝、脂肪酸和初級膽汁酸生物合成、半胱氨酸和蛋氨酸代謝及纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸生物合成通路上。詳見圖10。

以P<0.05、VIP>2、FC>2或<0.2為條件，對上述差異代謝物進(jìn)一步篩選，結(jié)果提示與陰虛火旺組比較，痰氣郁結(jié)組負(fù)離子模式下3-羥基丁酸上調(diào)，正離子模式下天冬酰胺上調(diào)；心脾兩虛組負(fù)離子模式下別膽酸下調(diào)，正離子模式下膽酸下調(diào)。

3 討論

SZ中醫(yī)辨證分型主要依靠臨床經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行四診合參，尚缺乏具有客觀依據(jù)的中醫(yī)分型標(biāo)準(zhǔn)，但中藥在精神疾病的治療上獨(dú)具優(yōu)勢和特色。經(jīng)專家討論，癲證最常見的證型為陰虛火旺證、心脾兩虛證、痰氣郁結(jié)證[15]，故本研究通過代謝組學(xué)的方法，分析健康者與SZ陰虛火旺證、心脾兩虛證、痰氣郁結(jié)證患者差異代謝物，以期為SZ診斷及分型提供客觀的依據(jù)。

本研究從正離子和負(fù)離子模式下系統(tǒng)全面地分析健康者和SZ患者差異代謝物，篩選出8個差異代謝物，并對差異代謝物通路進(jìn)行進(jìn)一步分析。健康者與SZ患者差異代謝物主要涉及各類氨基酸代謝、亞油酸代謝以及牛磺酸和次?；撬岽x通路。有研究表明，各類氨基酸在SZ發(fā)展的大多數(shù)途徑（如線粒體功能障礙、炎癥、脂質(zhì)氧化、氧化應(yīng)激和凋亡）中作為底物和中間產(chǎn)物起著重要作用[16]，SZ患者體內(nèi)天冬酰胺、谷氨酰胺、脯氨酸、鳥氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、牛磺酸等代謝有顯著改變[17]。SZ的發(fā)生與脂質(zhì)代謝紊亂相關(guān)，研究提示磷脂等可通過影響乙酰膽堿對SZ患者的認(rèn)知功能障礙、陽性癥狀及陰性癥狀的發(fā)生產(chǎn)生影響[18-19]。亞油酸是一種不飽和脂肪酸，在體內(nèi)代謝可產(chǎn)生長鏈脂肪酸。研究證實(shí)，SZ患者血漿中的活性長鏈脂肪酸通過參與脂類代謝影響SZ的病理過程[20]。

通過對不同證型SZ患者代謝物比較發(fā)現(xiàn)，與陰虛火旺組相比，心脾兩虛組患者膽酸、別膽酸下調(diào)（P<0.05）。膽酸、別膽酸、甘膽酸參與膽汁的生成，是體內(nèi)多種脂質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)和吸收不可或缺的物質(zhì)，研究提示，滋陰清熱法可調(diào)節(jié)甘膽酸治療陰虛火旺證[21]。此結(jié)果也驗(yàn)證了SZ患者脂類代謝異常及陰虛火旺證患者膽酸類物質(zhì)的代謝異常。與陰虛火旺組比較，痰氣郁結(jié)組患者天冬酰胺、3-羥基丁酸表達(dá)上調(diào)（P<0.05），而將痰氣郁結(jié)組與心脾兩虛組比較，二者代謝物則無顯著差異。天冬酰胺與天冬氨酸相關(guān)，是一種非必需氨基酸，是動物體內(nèi)氮代謝的參與者。而天冬氨酸作為腦內(nèi)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，與大腦的識別、記憶、智能、情緒和警覺性有關(guān)[22]。3-羥基丁酸是由肝臟代謝長鏈脂肪酸產(chǎn)生，作為酮體大量存在外周血中，與代謝性疾病有密切關(guān)系，與認(rèn)知功能、記憶力紊亂等癥狀有關(guān)[23]。研究提示，肝郁以肌酸、乳酸、3-羥基丁酸、谷氨酸等物質(zhì)改變?yōu)榇x組學(xué)特征，脾虛則以纈氨酸、亮氨酸、甘氨酸等氨基酸代謝改變?yōu)橹鱗24]。而肝郁氣滯，久郁傷脾，脾失健運(yùn)則生痰，痰氣相互郁結(jié)，故痰氣郁結(jié)及心脾兩虛證皆以脾虛為機(jī)制，或可解釋為何二者代謝物無顯著差異。

本研究將SZ的中醫(yī)證型與代謝組學(xué)技術(shù)結(jié)合，通過對比分析篩選出不同證型中具有普遍性及顯著性差異的代謝物及其通路，為SZ診斷及辨證分型提供可能的客觀依據(jù)。同時，本研究也存在一定的局限性，如目前試驗(yàn)各組樣本量有限，下一步需擴(kuò)大樣本量，對不同證型分組差異代謝物進(jìn)行定量研究。

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〔收稿日期〕2022-12-05

〔基金項(xiàng)目〕湖南省衛(wèi)生健康委科研計(jì)劃項(xiàng)目（20201050，D202319017874，20200599）；湖南省自然科學(xué)基金科衛(wèi)聯(lián)合項(xiàng)目（2019JJ80025）；湖南省中醫(yī)藥科研計(jì)劃項(xiàng)目（202032）；湖南省創(chuàng)新研發(fā)項(xiàng)目（2019875-25）；湖南省重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目（2020SK2123）。

〔第一作者〕李 ?琪，女，碩士研究生，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合精神病學(xué)。

〔通信作者〕*楊 ?萍，女，博士研究生，碩士研究生導(dǎo)師，副主任醫(yī)師，E-mail：cuteping12384@126.com；劉學(xué)軍，女，碩士，碩士研究生導(dǎo)師，主任醫(yī)師，E-mail：707151907@qq.com。