巴志偉?趙文?劉傳苗

【摘要】目的 探討胱抑素C估算腎小球?yàn)V過率（eGFR-CysC）聯(lián)合血栓彈力圖（TEG）對(duì)慢加急性肝衰竭（ACLF）患者臨床預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。方法 選擇34例ACLF患者（ACLF組）、26例慢性肝炎患者（慢性肝炎組）及30例肝硬化患者（肝硬化組），收集患者的入院24 h內(nèi)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)、TEG參數(shù)及eGFR-CysC結(jié)果，比較3組患者的各指標(biāo)差異。對(duì)ACLF患者根據(jù)是否發(fā)生并發(fā)癥及預(yù)后分組，利用二元logistic回歸分析影響ACLF患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素，并通過受試者操作特征（ROC）曲線分析相關(guān)因素對(duì)ACLF患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)果 3組患者的白細(xì)胞、ALT、總膽紅素、白蛋白、CRP、凝血酶原活動(dòng)度、凝血酶原時(shí)間、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值以及TEG的反應(yīng)時(shí)間（R）、最大振幅（MA）和eGFR-CysC比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均< 0.05）。ACLF組內(nèi)分析顯示，MA和eGFR-CysC在有無急性腎損傷組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均< 0.05），R和MA在有無上消化道出血組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均< 0.05）；死亡組與生存組間MA、eGFR-CysC比較差異亦均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均< 0.05），二元logistic回歸提示MA（OR=0.439，95%CI 0.231～0.833，P = 0.012）和eGFR-CysC（OR=0.931，95%CI 0.878～0.988，P = 0.018）是ACLF短期預(yù)后的危險(xiǎn)因素。MA聯(lián)合eGFR-CysC對(duì)ACLF患者臨床預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值（AUC=0.933，95%CI 0.792～0.990）與終末期肝病模型（AUC=0.839，95%CI 0.672～0.942）相近（P > 0.05）。結(jié)論 MA、eGFR-CysC可預(yù)測(cè)ACLF患者臨床預(yù)后，其預(yù)測(cè)價(jià)值與終末期肝病模型相近。

【關(guān)鍵詞】慢加急性肝衰竭；胱抑素C估算腎小球?yàn)V過率；血栓彈力圖；終末期肝病模型；預(yù)后

Predictive value of cystatin C-based estimated glomerular filtration rate combined with thromboelastogram for clinical prognosis of acute-on-chronic liver failure Ba Zhiwei，Zhao Wen，Liu Chuanmiao. Department of Infectious Diseases， the First Affiliated Hospital of Bengbu Medical College， Bengbu 233004， China

Corresponding author， Liu Chuanmiao， E-mail： 2240758802@qq.com

【Abstract】Objective To investigate the value of cystatin C-based estimated glomerular filtration rate （eGFR-CysC） combined with thromboelastogram （TEG） to predict clinical prognosis of patients with acute-on-chronic liver failure （ACLF）. Methods 34 patients with ACLF （ACLF group）， 26 patients with chronic hepatitis （chronic hepatitis group） and 30 patients with cirrhosis （cirrhosis group） were selected. Laboratory parameters within 24 h after admission， TEG parameters and eGFR-CysC value were collected and compared among three groups. All patients were divided into different groups according to the incidence of complications and prognosis. The risk factors affecting clinical prognosis of ACLF patients were analyzed by binary logistic regression analysis. The predictive value of these risk factors for clinical prognosis of ACLF patients was assessed by the receiver operating characteristic （ROC）curve. Results There were significant differences in the white blood cell count （WBC）， alanine aminotransferase （ALT）， total bilirubin （TBIL）， albumin （ALB）， C-reactive protein （CRP）， prothrombin time activity （PTA）， prothrombin time （PT）， international normalized ratio （INR）， reaction time of TEG （R）， maximum amplitude （MA） and eGFR-CysC among different groups （all P < 0.05）. ACLF intra-group analysis showed that MA and eGFR-CysC were significantly different between patients with or without acute renal injury （both P < 0.05）， R and MA were significantly different between patients with or without upper gastrointestinal bleeding （both P < 0.05）， MA and eGFR-CysC significantly differed between the death and survival groups （both P < 0.05）. Binary logistic regression analysis suggested that MA （OR=0.439， 95%CI 0.231-0.833， P = 0.012） and eGFR-CysC （OR=0.931， 95%CI 0.878-0.988， P = 0.018） were the risk factors affecting short-term prognosis of ACLF. MA combined with eGFR-CysC yielded similar prognostic value in patients with ACLF （AUC=0.933， 95%CI 0.792-0.990） compared with Model for End-Stage Liver Disease （MELD） （AUC=0.839， 95%CI 0.672-0.942） （P > 0.05）. Conclusion MA and eGFR-CysC can predict clinical prognosis of ACLF patients. MA combined with eGFR-CysC yield similar predictive value for ACLF compared with MELD.

【Key words】Acute-on-chronic liver failure； Cystatin C-based estimated glomerular filtration rate； Thromboelastogram；

MELD； Prognosis

慢加急性肝衰竭（ACLF）是一種由多種原因?qū)е碌母喂δ車?yán)重?fù)p害的臨床綜合征，具有黃疸、凝血功能障礙、腹水、肝性腦病等一系列臨床表現(xiàn)，病程進(jìn)展迅速，短期內(nèi)有較高的病死率［1］。對(duì)于經(jīng)內(nèi)科積極治療等方法難以好轉(zhuǎn)者，肝移植是最佳的治療方案［2］。但不少ACLF患者在等待移植期間因病情加重死去，未能行肝移植術(shù)［3］。器官衰竭是ACLF患者主要特征之一，其中以腎衰竭最為常見［4］。有研究顯示，肝衰竭患者病情進(jìn)展時(shí)，胱抑素C（CysC）水平隨之升高，而CysC估算腎小球?yàn)V過率（eGFR-CysC）更是判斷急性失代償期肝硬化患者進(jìn)展為ACLF的重要預(yù)測(cè)因子［5］。另有研究表明，eGFR-CysC較肌酐估算腎小球?yàn)V過率（eGFR-Crea）能更準(zhǔn)確和少偏差地估算肝移植術(shù)后兒童的eGFR［6］。相比于常規(guī)凝血指標(biāo)，血栓彈力圖（TEG）更能反映血液凝固和溶解全過程，展示凝血全貌［7］。有研究者認(rèn)為，TEG可準(zhǔn)確評(píng)估圍術(shù)期肝移植患者凝血狀態(tài)，指導(dǎo)圍術(shù)期輸血［8］。ACLF患者普遍存在凝血功能異常，既往研究指出，TEG能夠準(zhǔn)確反映患者體內(nèi)存在的低水平“凝血再平衡狀態(tài)”，對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)較為敏感［9］。因此，本研究著重探討TEG聯(lián)合eGFR-CysC對(duì)ACLF患者臨床預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，以期為評(píng)估ACLF預(yù)后提供及時(shí)、準(zhǔn)確的理論支持。

對(duì)象與方法

一、 研究對(duì)象

選取2020年10月至2021年6月蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科收住的肝病患者，依據(jù)患者病情的不同，分為慢性肝炎組（26例）、肝硬化組（30例）、ACLF組（34例），病例的診斷均符合文獻(xiàn)［2， 10-12］的相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡>75歲或<18歲者，存在心腦血管疾病、慢性腎臟疾病、血液疾病或其他嚴(yán)重系統(tǒng)疾病者，合并惡性腫瘤者，先天凝血功能紊亂或1個(gè)月內(nèi)使用過抗凝藥物者，妊娠期及哺乳期者，隨訪期間死于其他原因或失訪者。本研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號(hào)：倫科批字［2022］第056號(hào)），患者或其授權(quán)家屬均已簽署知情同意書。

二、 觀察指標(biāo)

收集患者的一般臨床資料及入院24 h內(nèi)實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)，包括年齡、性別、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、ALT、總膽紅素、白蛋白、CRP、凝血酶原活動(dòng)度（PTA）、凝血酶原時(shí)間（PT）、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）、血清肌酐、TEG及eGFR-CysC等。TEG主要分析4種指標(biāo)，分別為反映凝血因子功能的反應(yīng)時(shí)間（R），反映纖維蛋白原功能的血塊形成時(shí)間（K）、角度（α），以及反映血小板聚集功能的最大振幅（MA）。隨訪時(shí)間為30 d，根據(jù)ACLF組患者在30 d內(nèi)是否并發(fā)急性腎損傷、感染、肝性腦病及上消化道出血分組分析；根據(jù)30 d后ACLF患者是否存活將分為生存組和死亡組，比較ACLF組內(nèi)不同預(yù)后患者的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及終末期肝病模型（MELD）評(píng)分，分析ACLF預(yù)后的影響因素，比較影響因素與MELD評(píng)分預(yù)測(cè)ACLF患者預(yù)后的價(jià)值。

三、 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 25.0進(jìn)行分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以? 表示，組間比較采用方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用LSD-t法；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，多組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)，2組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；使用二元logistic回歸（納入法）分析影響ACLF患者預(yù)后的因素，并將相關(guān)指標(biāo)聯(lián)合為新變量，繪制受試者操作特征（ROC）曲線，采用MedCalc 20.0.3比較各曲線下面積（AUC）差異。P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、3組患者的年齡及性別構(gòu)成比較

慢性肝炎組、肝硬化組和ACLF組患者的年齡、性別構(gòu)成接近（P均> 0.05）。見表1。

表1 3組患者的年齡及性別構(gòu)成比較

組 別 例數(shù) 年齡/歲 性別/例

男 女

慢性肝炎組 26 48.1±8.9 20 6

肝硬化組 30 48.9±12.0 27 3

ACLF組 34 52.4±11.6 31 3

F/ χ2值 1.291 3.023

P值 0.280 0.221

二、3組患者的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)、TEG參數(shù)及eGFR-CysC比較

慢性肝炎組、肝硬化組和ACLF組患者的白細(xì)胞、ALT、總膽紅素、白蛋白、CRP、PTA、PT、INR比較差異均有統(tǒng)計(jì)意義（P均< 0.05）。3組患者的R、MA和eGFR-CysC比較差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均< 0.05）。見表2。

三、ACLF組內(nèi)有無并發(fā)癥患者間的TEG參數(shù)及eGFR-CysC比較

ACLF組內(nèi)，MA和eGFR-CysC在有無急性腎損傷（AKI）組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，R和MA在有無上消化道出血組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均< 0.05）；有無感染和肝性腦病對(duì)TEG的影響相近（P均> 0.05）。見表3。

四、ACLF組內(nèi)不同預(yù)后患者的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)、TEG參數(shù)、eGFR-CysC及MELD評(píng)分比較

ACLF組內(nèi)，死亡組與生存組患者的MA、eGFR-CysC和MELD評(píng)分組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均< 0.05）；其余指標(biāo)在死亡組與生存組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均> 0.05）。見表4。

五、ACLF患者預(yù)后影響因素分析

將MA和eGFR-CysC納入二元logistic回歸分析，結(jié)果示MA（OR=0.439，95%CI 0.231～0.833，P = 0.012）和eGFR-CysC（OR=0.931，95%CI 0.878～ 0.988，P = 0.018）是ACLF預(yù)后的危險(xiǎn)因素。見表5。

六、MA聯(lián)合eGFR-CysC、MELD對(duì)ACLF患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值分析

運(yùn)用二元logistic回歸建立MA聯(lián)合eGFR-CysC的新模型（logit P = 43.313-0.824×MA-0.071×eGFR-CysC）。MA聯(lián)合eGFR-CysC與MELD評(píng)分預(yù)測(cè)ACLF患者預(yù)后的AUC比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z = 1.262，P = 0.207），見表6、圖1。

討論

急性腎損傷（AKI）是ACLF患者的常見并發(fā)癥，吳振平等［13］研究發(fā)現(xiàn)，AKI組ACLF患者近期（30 d）病死率高于無AKI組患者，亞太肝病學(xué)會(huì)（APASL）也提出AKI的發(fā)生、發(fā)展與ACLF患者近期預(yù)后相關(guān)［1］。因此，腎功能指標(biāo)可能對(duì)預(yù)測(cè)ACLF患者預(yù)后有一定價(jià)值。改善全球腎臟疾病預(yù)后組織（KDIGO）制定的AKI診斷及分期以肌酐水平為主要參考指標(biāo)［14］。eGFR也是依據(jù)肌酐水平計(jì)算而來，但多項(xiàng)因素均可影響肌酐水平，eGFR-Crea難以全面反映患者真實(shí)狀態(tài)［15］。CysC作為新型標(biāo)志物，不易受年齡、性別、種族、體重等因素影響［16］。在肝硬化患者中，eGFR-CysC對(duì)評(píng)估腎損傷及生存預(yù)測(cè)能力優(yōu)于eGFR-Crea［15］。目前eGFR-CysC在肝衰竭患者預(yù)后中的研究較少，值得探討。

本研究顯示，3組患者的eGFR-CysC比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這表明eGFR-CysC對(duì)判斷慢性肝病疾病進(jìn)展可能有一定的意義，且在ACLF患者中并發(fā)AKI組患者的eGFR-CysC低于未并發(fā)AKI組，說明基線eGFR-CysC對(duì)預(yù)測(cè)慢性肝病患者并發(fā)AKI能力較強(qiáng)，而在對(duì)ACLF患者生存預(yù)后的影響因素分析中，eGFR-CysC的P值小于0.05，OR值<1，進(jìn)一步提示基線eGFR-CysC與ACLF患者預(yù)后有關(guān)，eGFR-CysC越高，ACLF患者死亡可能性越小，王鷺等［17］的多因素Cox分析發(fā)現(xiàn)基線eGFR-CysC能夠預(yù)測(cè)HBV-ACLF患者短期（28 d）

預(yù)后，本研究與之一致。

本研究顯示ACLF患者的PT和INR高于慢性肝炎組及肝硬化組，臨床常用上述2種指標(biāo)判斷ACLF患者凝血功能異常、有無高出血風(fēng)險(xiǎn)，但納入的ACLF患者僅有5例出現(xiàn)上消化道出血?？紤]ACLF患者處于低出凝血平衡狀態(tài)，即使PT和INR明顯增加，患者并無較高出血風(fēng)險(xiǎn)。TEG僅需微量全血便可反映血液凝固動(dòng)態(tài)變化全貌，已應(yīng)用于多種疾病領(lǐng)域。本研究3組間TEG各指標(biāo)的對(duì)比中，3組的R、MA比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，R主要反映凝血因子在凝血過程中的綜合作用，R延長(zhǎng)表示凝血因子功能不佳；MA則反映血凝塊最大強(qiáng)度及形成的穩(wěn)定性，主要受血小板和纖維蛋白原影響，MA下降提示血小板功能減弱。

進(jìn)一步的ACLF患者組內(nèi)研究中，并發(fā)AKI組患者和死亡組患者M(jìn)A均低于對(duì)照組，而R在組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，既往研究提示MA下降和出血傾向升高密切相關(guān)［18］。肝臟合成和激活大量的凝血及抗凝血因子，同時(shí)也調(diào)節(jié)纖溶功能，ACLF患者因大范圍的肝細(xì)胞損傷，導(dǎo)致促凝血和抗凝血因子合成不足，纖溶系統(tǒng)紊亂以及血小板生成素合成不足和針對(duì)血小板的免疫破壞，造成不同程度的凝血功能障礙［19］。MA可判斷血小板質(zhì)量及纖維蛋白原活性，反映血小板和纖維蛋白原間的作用，甚至可以預(yù)測(cè)ACLF患者是否發(fā)生大出血［20-21］。本研究中，有上消化道出血組患者M(jìn)A低于無上消化道出血組患者，印證上述觀點(diǎn)。在對(duì)ACLF患者預(yù)后影響因素的分析中，得出MA是ACLF患者臨床預(yù)后的保護(hù)因素，即MA值下降，患者死亡風(fēng)險(xiǎn)升高。

MELD評(píng)分是目前應(yīng)用最廣泛的評(píng)價(jià)肝病嚴(yán)重程度及臨床預(yù)后的模型之一［22］。本研究聯(lián)合MA和eGFR-CysC，并引入MELD評(píng)分一同納入預(yù)后對(duì)比進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MA聯(lián)合eGFR-CysC對(duì)ACLF患者臨床預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值（AUC 0.933）略高于MELD評(píng)分（AUC 0.839），兩者AUC比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且MA聯(lián)合eGFR-CysC的約登指數(shù)、特異度優(yōu)于MELD評(píng)分，說明MA聯(lián)合eGFR-CysC對(duì)預(yù)測(cè)ACLF患者預(yù)后的價(jià)值較好，并且當(dāng)MA聯(lián)合eGFR-CysC > 0.052時(shí)，患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。

綜上所述，eGFR-CysC和MA是ACLF患者臨床預(yù)后的影響因素，2項(xiàng)指標(biāo)易獲取、計(jì)算簡(jiǎn)便，MA聯(lián)合 eGFR-CysC對(duì)ACLF患者臨床預(yù)后的預(yù)測(cè)能力略優(yōu)于MELD。但本研究?jī)H為單中心小樣本量回顧性分析，尚存在局限性，還需繼續(xù)擴(kuò)大樣本數(shù)據(jù)對(duì)結(jié)果加以驗(yàn)證。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2021-11-30）

（本文編輯：林燕薇）