燕江雪?丁霞?焦瓊杰?黃莉?曹囡囡?董信芳?倪倩

【摘要】目的 研究兒童重癥肺炎支原體肺炎（SMPP）中Toll樣受體7（TLR7）、TLR9和Ⅰ型IFN的變化及意義。方法 納入80例肺炎支原體肺炎（MPP）患兒，分為非重癥MPP組（MPP組）和重癥MPP組（SMPP組）；選擇同期于門診體檢的26名健康兒童為健康對(duì)照組。收集各組兒童血清，并收集SMPP組影像學(xué)檢查僅表現(xiàn)為單側(cè)肺實(shí)變、肺不張、肺膿腫或肺組織壞死的26例患兒患側(cè)和對(duì)側(cè)肺泡灌洗液（BALF），采用ELISA檢測(cè)血清及BALF中TLR7、TLR9、髓樣分化因子88（MyD88）、IFN-α、IFN-β的含量。結(jié)果 與健康對(duì)照組相比，SMPP組和MPP組血清中TLR7、TLR9、MyD88、IFN-α、IFN-β水平均升高，且SMPP組血清中各因子的水平均高于MPP組（P均< 0.05）。患側(cè)BALF中TLR7、TLR9、MyD88、IFN-α、IFN-β的水平均高于對(duì)側(cè)（P均< 0.01）。TLR7和MyD88水平預(yù)測(cè)SMPP的受試者操作特征曲線的曲線下面積分別為0.709、0.723。結(jié)論 過度誘導(dǎo)和生成的TLR7、TLR9、IFN-α和IFN-β可能是兒童SMPP發(fā)生及局部肺組織嚴(yán)重?fù)p傷的致病因素。TLR7、MyD88可以作為SMPP的預(yù)測(cè)指標(biāo)以指導(dǎo)臨床治療。

【關(guān)鍵詞】兒童；重癥肺炎支原體肺炎；Toll樣受體7；Toll樣受體9；干擾素-α；干擾素-β

Changes and significance of TLR7/9 and IFN-Ⅰ levels in children with severe mycoplasma pneumoniae pneumonia Yan Jiangxue△， Ding Xia， Jiao Qiongjie， Huang Li， Cao Nannan， Dong Xinfang， Ni Qian.△Pediatric Respiratory Department， Lanzhou University Second Hospital， Lanzhou 730030， China

Corresponding author， Ni Qian， E-mail： natelieniqian@yeah.net

【Abstract】Objective To investigate the changes and significance of Toll-like receptor 7 （TLR7）， TLR9 and type I interferon （IFN-Ⅰ） in children with severe mycoplasma pneumoniae pneumonia （SMPP）. Methods 80 children with mycoplasma pneumoniae pneumonia （MPP） were divided into the non-severe MPP （MPP group） and SMPP groups （SMPP group）. 26 healthy children who underwent outpatient physical examination were chosen as the control group. Serum samples in each group were collected. In the SMPP group， bronchoalveolar lavage fluid （BALF） on the affected and contralateral sides of 26 children with unilateral lung consolidation， atelectasis， lung abscess or lung tissue necrosis on imaging examination were collected. The levels of TLR7， TLR9， myeloid differentiation factor 88 （MyD88）， interferon-α （IFN-α） and IFN-β in the serum and BALF samples were determined by enzyme-linked immunosorbent assay （ELISA）. Results The serum levels of TLR7， TLR9， MyD88， IFN-α and IFN-β in the SMPP and MPP groups were significantly higher than those in the control group， and the levels of all cytokines in the SMPP group were significantly higher compared with those in the MPP group （all P < 0.05）. The levels of TLR7， TLR9， MyD88， IFN-α and IFN-β in the BALF on the affected side were significantly higher than those on the contralateral side （all P < 0.01）. The area under the receiver operating characteristic curve （AUC） of serum TLR7 and MyD88 levels for predicting SMPP was 0.709 and 0.723. Conclusions Over-induced and generated TLR7， TLR9， IFN-α and IFN-β may be pathogenic factors for the incidence of SMPP and severe local lung tissue injury in children with SMPP. TLR7 and MyD88 can be used as predictors of SMPP to guide clinical treatment.

【Key words】Children； Severe mycoplasma pneumoniae pneumonia； Toll-like receptor 7； Toll-like receptor 9；

Interferon-α； Interferon-β

肺炎支原體肺炎（MPP）是兒科呼吸系統(tǒng)的常見疾病，所有年齡段的兒童均易感，而部分重癥MPP（SMPP）患兒會(huì)發(fā)生呼吸衰竭或肺外組織損傷，甚至留下后遺癥［1-2］。因此，尋找SMPP的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)和新的治療靶點(diǎn)成為提高臨床治愈率、改善預(yù)后的關(guān)鍵?，F(xiàn)有研究認(rèn)為，免疫調(diào)節(jié)紊亂在SMPP發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用［1， 3］。Toll樣受體7（TLR7）和TLR9是先天性免疫系統(tǒng)中的細(xì)胞跨膜受體，兩者被激活后可活化髓樣分化因子88（MyD88）途徑，產(chǎn)生大量細(xì)胞因子，如IFN、TNF-α、IL-6、IL-12等，進(jìn)一步誘導(dǎo)適應(yīng)性免疫的發(fā)生［4-6］。IFN-α和IFN-β是Ⅰ型IFN（IFN-Ⅰ）家族的主要成員，具有抗病毒及免疫調(diào)節(jié)功能，而TLR7、TLR9/MyD88/IFN-Ⅰ信號(hào)通路是生成IFN-Ⅰ的主要通路［4， 7］。有報(bào)道當(dāng)負(fù)反饋調(diào)節(jié)失衡時(shí)，TLR過度激活，生成大量炎癥因子，進(jìn)一步導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生慢性感染、自身免疫紊亂等疾病［1］。目前國內(nèi)外罕見TLR7、TLR9和IFN-Ⅰ對(duì)兒童SMPP影響的相關(guān)研究。本研究通過檢測(cè)MPP患兒、SMPP患兒和健康兒童的血清，以及影像學(xué)檢查表現(xiàn)為單側(cè)肺組織病變的SMPP組患兒患側(cè)及對(duì)側(cè)肺泡灌洗液（BALF）中TLR7、TLR9、MyD88、IFN-α、IFN-β的含量，探討兒童SMPP中TLR7、TLR9、 IFN-Ⅰ的變化和意義，為尋找SMPP的治療靶點(diǎn)及預(yù)測(cè)指標(biāo)提供臨床依據(jù)。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

收集2020年10月至2021年10月本院收治的符合MPP或SMPP診斷標(biāo)準(zhǔn)80例患兒；其中MPP患兒45例，均收集血清；SMPP患兒35例，均收集血清，且選取26例影像學(xué)檢查僅表現(xiàn)為單側(cè)肺組織病變的患兒，收集患側(cè)和對(duì)側(cè)的BALF。根據(jù)MPP患兒入院后的病情進(jìn)展，將80例患兒分為非重癥MPP組（MPP組）和SMPP組。另選擇同期于本院門診體檢的26名健康兒童為健康對(duì)照組。3組患兒的性別、年齡比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均> 0.05），見表1。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號(hào)：2020A-207），征得入組兒童監(jiān)護(hù)人知情并簽署知情同意書。

二、診斷標(biāo)準(zhǔn)

參考《兒童肺炎支原體肺炎診治專家共識(shí)（2015年版）》及《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》（2002年）中的MPP診斷標(biāo)準(zhǔn)：①具有肺炎的臨床表現(xiàn)或影像學(xué)表現(xiàn)；②確定肺炎支原體（MP）感染的病原學(xué)證據(jù)；③青霉素、頭孢類抗菌藥物治療無效。

SMPP診斷標(biāo)準(zhǔn)：除符合MPP的診斷標(biāo)準(zhǔn)外需滿足以下任一標(biāo)準(zhǔn)：①一般狀況差，有拒食或脫水征；②意識(shí)障礙；③肺部浸潤呈現(xiàn)多肺葉的受累或≥2/3的一側(cè)肺；④呼吸頻率顯著增快、發(fā)紺、呼吸困難甚至呼吸衰竭；⑤胸腔積液、肺不張、肺膿腫、壞死性肺炎、肺栓塞等肺內(nèi)并發(fā)癥；⑥脈搏血氧飽和度≤92%；⑦心率明顯增快，甚至心力衰竭；⑧膿毒血癥，甚至感染性休克。

三、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

MPP組及SMPP組患兒的納入標(biāo)準(zhǔn)：①0～14歲，符合MPP及SMPP診斷標(biāo)準(zhǔn)；②病程在14 d以內(nèi)；③血培養(yǎng)和（或）痰培養(yǎng)陰性、無明確病毒感染證據(jù)者；④入組前未使用過糖皮質(zhì)激素和IFN治療。健康對(duì)照組的納入標(biāo)準(zhǔn)：0～14歲、入組前1個(gè)月內(nèi)無感染史的健康兒童。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有支氣管哮喘和慢性肺病等病史的患兒；②既往有血液系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重先天性心臟病、嚴(yán)重肝腎功能不全、先天性支氣管肺發(fā)育不良、遺傳代謝性疾病、免疫缺陷疾病等具有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的患兒。

收集BALF的SMPP患兒納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述SMPP納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，但是肺部CT僅存在單側(cè)肺部影像學(xué)改變，如單側(cè)肺不張、肺實(shí)變、肺膿腫、肺組織壞死等。

四、研究方法

1.標(biāo)本采集

患兒入院后次日清晨采集空腹靜脈血2 mL，對(duì)照組健康兒童清晨采集空腹靜脈血2 mL，在4℃以3000轉(zhuǎn)/分離心10 min后，分離血清于-80℃冰箱保存?zhèn)錂z。

2. BALF采集

按照文獻(xiàn)［8］技術(shù)要求，根據(jù)先對(duì)側(cè)后患側(cè)的原則行支氣管肺泡灌洗，并收集BALF各5 mL；對(duì)側(cè)選擇右肺中葉或左上葉舌段，患側(cè)選擇病變段，總回收率≥30%，紅細(xì)胞< 20%，且無大氣道分泌物混入為合格標(biāo)本；將新鮮BALF移取至15 mL

錐形離心管中，在相同條件下離心后，分離上清液置于-80℃冰箱保存?zhèn)錂z。

3.標(biāo)本檢測(cè)

采用ELISA檢測(cè)血清及BALF中TLR7、TLR9、MyD88、IFN-α、IFN-β的含量，試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司，具體操作步驟嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行，檢測(cè)儀器為賽默飛世爾Mulltiskan FC型酶標(biāo)儀。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS 25.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)或百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以? 表示。血清樣本數(shù)據(jù)若方差齊，通過單因素方差分析進(jìn)行多組間比較，組間兩兩比較采用Tukey-Kramer檢驗(yàn)；若方差不齊，通過Brown-Forsythe檢驗(yàn)進(jìn)行多組間比較，組間兩兩比較采用Tamhanes T2檢驗(yàn)。同一SMPP患兒患側(cè)及對(duì)側(cè)BALF的樣本數(shù)據(jù)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。采用Pearson相關(guān)分析檢驗(yàn)血清中各因子之間的相關(guān)性。繪制受試者操作特征（ROC）曲線得到曲線下面積（AUC），分析血清中各因子水平在SMPP預(yù)測(cè)中的價(jià)值。P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、3組血清TLR7、TLR9、MyD88、IFN-α、IFN-β水平的比較

與健康對(duì)照組相比，SMPP組和MPP組血清TLR7、TLR9、MyD88、IFN-α、IFN-β的水平均有所升高（P均< 0.05），且SMPP組的上述指標(biāo)水平均高于MPP組（P均< 0.05）。見表2。

二、3組血清TLR7、TLR9、MyD88、IFN-α和IFN-β的相關(guān)性分析

血清TLR7或TLR9與MyD88、IFN-α、IFN-β均呈正相關(guān)，MyD88與IFN-α、IFN-β也呈正相關(guān)（P均< 0.05）。見表3。

三、SMPP組患兒患側(cè)、對(duì)側(cè)BALF中的各因子水平比較

患側(cè)BALF中的TLR7、TLR9、MyD88、IFN-α、IFN-β水平均高于對(duì)側(cè)（P均< 0.01）。見表4。

四、血清TLR7、TLR9、MyD88、IFN-α、IFN-β

對(duì)SMPP的預(yù)測(cè)價(jià)值

TLR7和MyD88的AUC分別為0.709、0.723，其AUC均> 0.700，對(duì)SMPP的輔助診斷具有一定價(jià)值；TLR7的約登指數(shù)最大值為0.397，此時(shí)的截?cái)嘀禐?.08 μg/L，靈敏度為68.57%，特異度為71.11%；MyD88的約登指數(shù)最大值為0.390，此時(shí)的截?cái)嘀禐?3.61 μg/L，靈敏度為85.71%，特異度為53.33%。見圖1、表5。

討論

MP在感染機(jī)體后，可通過特殊的細(xì)胞器黏附于宿主呼吸道上皮細(xì)胞表面生長繁殖，產(chǎn)生過氧化物、毒素等毒性代謝產(chǎn)物，造成宿主細(xì)胞損傷，并進(jìn)一步激活先天性免疫系統(tǒng)，釋放細(xì)胞因子，觸發(fā)趨化及細(xì)胞毒作用；也可通過其頂端結(jié)構(gòu)侵入組織細(xì)胞后合成DNA而生長繁殖，導(dǎo)致慢性感染［9-10］。

TLR7和TLR9主要表達(dá)于漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞（pDC）的內(nèi)體表面，分別識(shí)別病毒RNA或細(xì)菌DNA；當(dāng)病原體入侵機(jī)體時(shí)，炎癥部位產(chǎn)生的趨化因子可趨化pDC至炎癥部位，此時(shí)病原體可通過受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進(jìn)入pDC的內(nèi)體溶酶體系統(tǒng)，同時(shí)TLR7和TLR9從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)沿分泌途徑也進(jìn)入內(nèi)體溶酶體系統(tǒng)，進(jìn)一步啟動(dòng)MyD88依賴信號(hào)通路，引導(dǎo)IFN調(diào)節(jié)因子7向細(xì)胞核易位，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞合成IFN-Ⅰ，生成的IFN-Ⅰ可與Ⅰ型IFN受體結(jié)合，啟動(dòng)多個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，調(diào)控多種免疫細(xì)胞的功能，如1型輔助性T淋巴細(xì)胞（Th1）、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）、自然殺傷細(xì)胞（NK）等，并釋放TNF-α、IL-1、IL-2、IL-3、IFN-γ 等細(xì)胞因子［8，11-14］。

TLR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及后續(xù)的功能必須受到嚴(yán)格的負(fù)調(diào)控，以控制過度的炎癥反應(yīng)，減輕宿主的組織損傷；大多數(shù)負(fù)調(diào)控因子的表達(dá)可由TLR的激活引起，并以負(fù)反饋的方式終止TLR的功能［15］。但是，當(dāng)負(fù)反饋調(diào)節(jié)失衡時(shí)，TLR通路的過度激活導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生慢性感染、自身免疫紊亂等相關(guān)疾病［1， 15］。例如在SLE中，TLR7促進(jìn)患者的pDC分泌大量IFN-α，這是SLE組織損傷的重要機(jī)制［14］。流行性感冒病毒感染后可激活TLR7，通過MyD88依賴途徑，誘導(dǎo)大量IFN-α生成，發(fā)揮抗病毒及免疫調(diào)節(jié)作用，但當(dāng)負(fù)反饋調(diào)節(jié)失衡時(shí)，IFN-α可通過誘導(dǎo)TNF-α、C-X-C基序趨化因子10 （CXCL10）等促炎及趨化因子的不當(dāng)表達(dá)，過度活化并募集中性粒細(xì)胞，導(dǎo)致免疫調(diào)節(jié)紊亂，造成急性肺損傷［16］。

本研究顯示，MPP組和SMPP組血清TLR7、TLR9、MyD88、IFN-α、IFN-β的水平均比對(duì)照組升高，且SMPP組患兒上述各因子的水平均高于MPP組。此外，本研究檢測(cè)了影像學(xué)檢查僅表現(xiàn)為單側(cè)肺組織病變的SMPP患兒患側(cè)和對(duì)側(cè)BALF

中TLR7、TLR9、MyD88、IFN-α和IFN-β水平，結(jié)

果顯示患側(cè)各因子水平均高于對(duì)側(cè)。上述結(jié)果表明MP感染機(jī)體后會(huì)促進(jìn)TLR7、TLR9的誘導(dǎo)和IFN-α、IFN-β的生成，且SMPP患兒外周血中和損傷肺組織局部TLR7、TLR9、IFN-α、IFN-β水平更高，說明過度活化的TLR7、TLR9和過度生成的IFN-α、IFN-β很有可能是SMPP的致病因素。尋找可以應(yīng)用于臨床的TLR7、TLR9抑制劑，有可能成為治療SMPP的新方法。Yang等［17］發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，IFN-α2水平在輕癥MPP患兒BALF中并無升高，但在SMPP患兒BALF中升高，與本研究一致。另有學(xué)者報(bào)道，新型冠狀病毒感染引起的重癥肺炎血管并發(fā)癥，依賴于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）的表達(dá)，而IFN-α或IFN-β可促進(jìn)ACE2的表達(dá)，并且IFN-α對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞血管形成、穩(wěn)態(tài)和屏障功能可產(chǎn)生不利影響［18］。過度表達(dá)的IFN-α、IFN-β和ACE2是否參與了SMPP的肺血管損傷機(jī)制，有待進(jìn)一步研究。

本研究中血清各因子的相關(guān)性分析顯示，血清TLR7或TLR9與MyD88、IFN-α、IFN-β水平之間均呈正相關(guān)。綜合以上結(jié)果，推測(cè)TLR7、TLR9/MyD88/IFN-Ⅰ信號(hào)通路可能是SMPP致病信號(hào)通路，該信號(hào)通路的過度活化很有可能是SMPP患兒局部肺組織急性損傷的致病機(jī)制。由于本研究為臨床試驗(yàn)，相較于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)而言，具有一定局限性，如不能嚴(yán)格控制發(fā)病時(shí)間來觀察上述因子的動(dòng)態(tài)變化等，所以仍需進(jìn)一步的研究來證實(shí)該信號(hào)通路在SMPP發(fā)病中的意義。

ROC曲線分析顯示，TLR7、MyD88的AUC >

0.700，對(duì)SMPP具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，其中以MyD88為診斷指標(biāo)時(shí)的AUC最大、靈敏度較高。IFN-α和IFN-β的AUC分別為0.666、0.694，十分接近0.700，筆者推測(cè)在后續(xù)加大研究的樣本量后，IFN-α和IFN-β也可能是預(yù)測(cè)SMPP的輔助指標(biāo)。

綜上所述，過度誘導(dǎo)和生成的TLR7、TLR9、IFN-α和IFN-β可能是兒童SMPP發(fā)生及SMPP肺組織嚴(yán)重?fù)p傷的致病因素之一。TLR7、MyD88可以作為SMPP的預(yù)測(cè)指標(biāo)輔助指導(dǎo)臨床治療。未來通過研究和使用TLR7、TLR9的拮抗劑來抑制其誘導(dǎo)活化，有可能減輕SMPP患兒的病情，阻止急性肺損傷。由于本研究納入的病例數(shù)較少，加之臨床研究有其局限性，后續(xù)研究將繼續(xù)加大樣本量，并進(jìn)一步完善TLR7、TLR9/MyD88/IFN-Ⅰ信號(hào)通路與SMPP致病機(jī)制相關(guān)研究，為SMPP的診治提供更為充分的依據(jù)。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2022-06-10）

（本文編輯：林燕薇）