曹萬龍，李由，韓華，馬勇，吳紅，鐘仕江，冷蔚

643000 四川 自貢，自貢市第一人民醫(yī)院 普通外科

結(jié)直腸癌（colorectal cancer， CRC）是常見的消化道惡性腫瘤［1］，據(jù)2020年全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示［2］，中國CRC的發(fā)病率和死亡率分別位居全球惡性腫瘤發(fā)病和死亡的第3位和第5位，且發(fā)病率和死亡率均呈持續(xù)上升趨勢［3］。這其中，結(jié)腸癌（colon cancer， CC）的發(fā)病率上升明顯，且有CC多于直腸癌的趨勢［4］。已有大量研究證實，腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移與機體的炎癥反應(yīng)關(guān)系密切［5-6］。近年來，外周血淋巴細胞與單核細胞比值（lymphocyte-to-monocyte ratio， LMR）、中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio， NLR）、血小板與淋巴細胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio， PLR）等系統(tǒng)性炎性指標(biāo)與CRC等實體腫瘤關(guān)系的相關(guān)研究日益成為熱點［7-9］。對于M0期CC患者首選根治性手術(shù)治療，而淋巴結(jié)狀態(tài)及是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響患者治療效果及預(yù)后的關(guān)鍵因素［10］。因此，通過簡單易獲取的LMR、NLR、PLR等術(shù)前炎性指標(biāo)來判斷CC患者的淋巴結(jié)狀態(tài)，具有重要的臨床意義。本研究擬探討LMR、NLR、PLR等炎性指標(biāo)與M0期CC患者術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的關(guān)系，旨在探討LMR、NLR、PLR預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險的潛在價值，為臨床選擇最佳治療方案提供相關(guān)參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

連續(xù)性選擇我院2017年1月至2019年12月期間行根治性手術(shù)切除的218例M0期（術(shù)前影像學(xué)診斷）CC患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前行腹部增強CT診斷證實為M0期（無遠處轉(zhuǎn)移）；（2）術(shù)后經(jīng)手術(shù)病理證實為CC；（3）初診、初治CC患者，入組前未進行任何相關(guān)抗腫瘤治療；（4）術(shù)前1個月內(nèi)，未進行任何輸血、升血、抗凝治療等影響血液指標(biāo)的相關(guān)治療；（5）血液標(biāo)本數(shù)據(jù)為術(shù)前1周內(nèi)獲得；（6）相關(guān)臨床病理資料完整可評價。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）急慢性感染者及免疫、血液系統(tǒng)疾病患者；（2）合并其他部位實體腫瘤者；（3）合并腸梗阻或腸穿孔或其他嚴(yán)重并發(fā)癥者。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 通過醫(yī)院電子病案系統(tǒng)回顧性收集患者臨床資料，由臨床醫(yī)師收集、匯總，主要包括：（1）一般人口學(xué)資料：性別、年齡、身高、體重、BMI、吸煙、飲酒、患基礎(chǔ)疾?。ㄌ悄虿?、高血壓等）等；（2）臨床資料：腫瘤直徑大小、腫瘤位置、術(shù)后病理類型、TNM分期（參照AJCC2010年第7版）、腫瘤分化程度、淋巴結(jié)狀態(tài)、淋巴結(jié)清掃數(shù)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率等；（3）實驗室檢查資料（術(shù)前7 d內(nèi)，最近一次）：包括白細胞計數(shù)（white blood cell count，WBC）、淋巴細胞計數(shù)（lymphocyte count，LYM）、單核細胞計數(shù)（monocyte count，MONO）、中性粒細胞計數(shù)（neutrophil count，NEU）、血 小 板 計 數(shù)（platelet，PLT）、白 蛋 白（albumin，ALB）、C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、CA19-9等。

1.2.2 炎性指標(biāo)比值比計算 LMR = LYM/MONO；NLR = NEU/LYM；PLR =PLT/LYM。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Excel 2010對數(shù)據(jù)進行清洗、整理，并導(dǎo)入SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，對服從或近似服從正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差統(tǒng)計描述，組間比較采用兩獨立樣本的t檢驗；對于非正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)四分位間距M（Q1，Q3）進行統(tǒng)計描述，組間比較采用Mann-Whitney U非參數(shù)秩和檢驗；對計數(shù)資料采用例數(shù)和率/百分比/構(gòu)成比［n（%）］表示，組間比較采用χ2檢驗；采用多因素Logistic回歸模型分析LMR、NLR、PLR與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系，計算相對危險度的比值比（OR）及95%置信區(qū)間，并擬合指數(shù)預(yù)測模型。以P ＜ 0.05作為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

本研究最終共入組符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)的M0期 CC患者 218例，其中，男性 116例（53.21%）、女性 102例（46.79%），男女性別比 1.14∶1；年齡38 ～ 79歲，平均年齡（55.24±8.16）歲；平均 BMI（21.22±2.05）kg/m2；腫瘤大?。ㄗ畲笾睆剑?＜ 5 cm者78例（35.78%）、≥5 cm者140例（64.22%）；腫瘤部位：左半結(jié)腸103例（47.25%）、右半結(jié)腸115例（52.75%）；浸潤深度T1～T2期56例（25.69%）、T3～T4期162例（74.31%）；腫瘤分化程度：中高分化153例（70.18%）、低分化65例（29.82%）；術(shù)后病理診斷為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（pN+）107例（49.08%）、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（pN0）111例（50.92%）。

2.2 術(shù)前炎性指標(biāo)水平與術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系

術(shù)后病理證實存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組（pN+組）CC患者的術(shù)前中性粒細胞計數(shù)、血小板計數(shù)、C反應(yīng)蛋白水平及NLR、PLR值明顯高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組（pN0組）患者，pN+組的單核細胞計數(shù)、LMR低于pN0 組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均 P ＜ 0.05）（表 1）。

表1 術(shù)前診斷M0期CC患者炎性指標(biāo)與術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系Table 1.Relationship between Inflammatory Indicators of Preoperatively Diagnosed M0 Stage Colon Cancer Patients and Postoperative Lymph Node Metastasis

2.3 不同LMR、NLR、PLR水平與術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系

分別依據(jù)患者術(shù)前LMR、NLR、PLR的總體中位數(shù)水平 3.16、2.17、140.70，分別將 218例 CC 患者分為低LMR組和高LMR組、低NLR組和高NLR組、低PLR組和高PLR組，結(jié)果顯示：不同術(shù)前LMR、NLR、PLR水平CC患者的淋巴結(jié)分期構(gòu)成之間存在差異（均P ＜ 0.05），術(shù)前低LMR組的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量高于術(shù)前高LMR組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜ 0.05）（表 2）。

表2 術(shù)前診斷M0期CC患者LMR、NLR、PLR水平與術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系Table 2.Relationship between the Levels of LMR， NLR and PLR in Preoperatively Diagnosed M0 Stage Colon Cancer Patients and Postoperative Lymph Node Metastasis

2.4 術(shù)前診斷M0期CC患者術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移影響因素的單因素分析

單因素分析顯示，腫瘤大小、浸潤深度、腫瘤分化程度、LMR、NLR、PLR與術(shù)前診斷為M0期CC患者術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)（均P ＜ 0.05），而性別、年齡、腫瘤部位與術(shù)前診斷為M0期CC患者患者術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無關(guān)（均 P ＞ 0.05）（表 3）。

表3 術(shù)前診斷M0期CC患者術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移影響因素的單因素分析Table 3.Univariate Analysis of Influencing Factors of Postoperative Lymph Node Metastasis in Preoperatively Diagnosed M0 Stage Colon Cancer Patients

2.5 術(shù)前診斷M0期CC患者術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移影響因素的多因素Logistic回歸分析

以術(shù)后病理診斷是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移作為因變量（pN+ ：Y = 1，pN0：Y = 0），將單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的變量引入模型作為自變量，進行多因素Logistic回歸分析（變量篩選方法：Forward為LR，變量入選標(biāo)準(zhǔn)α= 0.05，排除標(biāo)準(zhǔn)為0.1）。結(jié)果顯示：腫瘤大小、浸潤深度、LMR、NLR是術(shù)前診斷為M0期CC患者術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立影響因素，OR值分別為 1.576、6.299、0.646 和 1.516（表 4）。

表4 術(shù)前診斷M0期CC患者術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 4.Multivariate Logistic Regression Analysis of Factors Affecting Postoperative Lymph Node Metastasis in Preoperatively Diagnosed M0 Stage Colon Cancer Patients

2.6 術(shù)前診斷M0期CC患者術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的指數(shù)預(yù)測模型構(gòu)建

根據(jù)多因素Logistic回歸模型結(jié)果，擬合出術(shù)前診斷為M0期CC患者術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險函數(shù)模型為：h（t） = h0exp（1.576X1+6.299X2+0.646X3+1.516X4）。該函數(shù)指數(shù)部分取值越大，風(fēng)險函數(shù) h（t）也越大，術(shù)后出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險也越高。預(yù)后指數(shù)（prognostic index，PI）為：PI = 1.576X1+6.299X2+0.646X3+1.516X4。

3 討 論

眾所周知，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響CC患者治療效果及預(yù)后的重要影響因素，因此，術(shù)前準(zhǔn)確評估患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)對CC患者治療方案的制定及術(shù)中淋巴結(jié)清掃，提高患者預(yù)后至關(guān)重要［11］。目前臨床主要采用CT、MRI等影像學(xué)手段對患者術(shù)前淋巴結(jié)狀態(tài)進行評估，然而單純影像學(xué)檢查判定CC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況并不精準(zhǔn)［12］。而隨著分子生物學(xué)和高通量檢測技術(shù)的發(fā)展，血液學(xué)檢查指標(biāo)逐漸被應(yīng)用到腫瘤診斷及預(yù)后預(yù)測當(dāng)中，因此，以中性粒細胞、單核細胞、淋巴細胞為代表的血液炎性指標(biāo)與腫瘤的預(yù)后研究受到了廣泛關(guān)注。而本研究主要探索血液炎性指標(biāo)用于協(xié)助判斷CC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，擬為CC患者臨床最佳治療方案的選擇提供依據(jù)。

炎性反應(yīng)與CC的發(fā)生、進展及轉(zhuǎn)移過程都有著密切的關(guān)系，炎性過程驅(qū)使下，白細胞、中性粒細胞的增多、淋巴細胞的減少是癌性炎癥反應(yīng)的非特異性表現(xiàn)之一。LMR、NLR、PLR作為簡單、易獲取的血液學(xué)指標(biāo)，反映了患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)和免疫狀態(tài)綜合水平［13］。本研究結(jié)果顯示，與pN0組相比，反映機體系統(tǒng)性炎性反應(yīng)的指標(biāo)NLR、PLR以及炎癥指標(biāo)中性粒細胞計數(shù)、C反應(yīng)蛋白在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組CC患者中顯著升高；反映患者體內(nèi)抗腫瘤免疫作用的LMR指標(biāo)在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組患者中則顯著降低。進一步對不同術(shù)前炎性指標(biāo)水平（分為高水平組、低水平組）與術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)前LMR、NLR、PLR水平可以有效預(yù)測患者的淋巴結(jié)分期狀態(tài)，術(shù)前低LMR組的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量高于術(shù)前高LMR組。已有研究表明［14-15］，在非可控性的細胞惡性轉(zhuǎn)化過程，炎性細胞扮演了重要的角色，即CC患者體內(nèi)出現(xiàn)了腫瘤微環(huán)境的浸潤單核細胞增加和較低水平的淋巴細胞，高中性粒細胞、低淋巴細胞免疫應(yīng)答為主的免疫效應(yīng)，以及以血小板為介導(dǎo)的促腫瘤生長、低淋巴細胞表達的炎癥反應(yīng)現(xiàn)象。提示LMR、NLR、PLR指標(biāo)用于初步評估CC患者淋巴結(jié)狀態(tài)具有一定的臨床價值。

基于本組資料進一步進行了CC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移影響因素的單因素及多因素Logistic回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，術(shù)前LMR、NLR是術(shù)前診斷為M0期CC患者術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立影響因素，但術(shù)前PLR并不是CC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立影響因素，因此，LMR和NLR有望成為一種經(jīng)濟、簡單、易獲取的血液學(xué)檢查指標(biāo)，并結(jié)合術(shù)前影像學(xué)診斷，用于CC患者術(shù)前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測評估，可以有效的指導(dǎo)臨床選擇最佳的治療手段［16-17］。根據(jù)多因素Logistic回歸模型結(jié)果，本研究擬合了術(shù)前診斷為M0期CC患者術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的指數(shù)預(yù)測模型，在術(shù)前將患者的腫瘤大小、浸潤深度、LMR、NLR實測值帶入模型便可得出患者存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險值，這大大提高了術(shù)前影像學(xué)診斷N 分期的準(zhǔn)確性［18］。

綜上所述，術(shù)前LMR、NLR、PLR水平與CC患者淋巴結(jié)分期狀態(tài)密切相關(guān)，術(shù)前低LMR組的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量高于術(shù)前高LMR組，術(shù)前LMR、NLR是術(shù)前診斷為M0期CC患者術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立影響因素，擬合的指數(shù)預(yù)測模型能較準(zhǔn)確地預(yù)測M0期CC患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險。

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