丁婧，林桐榆

610041 成都，四川省腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科

惡性間皮瘤是一種罕見的惡性腫瘤，起源于肺（胸膜）、心臟、腹部和睪丸的漿膜外襯膜。其中，惡性胸膜間皮瘤（malignant pleural mesothelioma，MPM）是最常見的類型（81%）。大多數(shù)患者在發(fā)現(xiàn)時已處于晚期，中位總生存期約為1年，5年總生存率約為10%。MPM主要發(fā)生在暴露于石棉的老年男性（診斷時的中位年齡72歲）。雖然減少石棉使用的預(yù)防措施在一定程度上降低了MPM發(fā)病率，但發(fā)展中國家的MPM發(fā)病率和死亡率仍在上升。該疾病發(fā)展背后的確切發(fā)病機(jī)制仍不清楚。MPM對臨床醫(yī)生和科學(xué)家來說是一個巨大的挑戰(zhàn)，尚缺乏有效的治療方案。長期以來，培美曲塞聯(lián)合鉑類藥物化療是MPM治療的基石。隨著CheckMate 743臨床研究的公布，雙免疫治療有望使患者獲得更持久的生存獲益。隨著我們對MPM的遺傳學(xué)、生物學(xué)和基因組學(xué)理解的快速發(fā)展，更有效的新型治療手段將給患者帶來新的希望。本文詳細(xì)描述了MPM的治療現(xiàn)狀和最新進(jìn)展，并重點關(guān)注未來新型治療策略的探索，以期能夠更好指導(dǎo)臨床實踐。

1 局部治療

1.1 手術(shù)治療

總體而言，外科手術(shù)在MPM中的作用存在爭議，對于存在手術(shù)切除可能性的I ～ IIIA期MPM患者，經(jīng)多學(xué)科團(tuán)隊討論后，可進(jìn)行手術(shù)治療［1］。對于IIIB ～ IV期MPM患者，不推薦手術(shù)治療。對于I ～ III期肉瘤樣 MPM 患者，也不推薦手術(shù)治療［2］。MPM的主要手術(shù)切除方式有胸膜切除術(shù)或剝脫術(shù)（pleurectomy/decortication，P/D）和胸膜外全肺切除術(shù)（extrapleural pneumonectomy，EPP）。P/D 旨 在 徹底切除受累胸膜及所有腫瘤組織，而EPP旨在大范圍切除受累胸膜、肺、同側(cè)膈肌和心包，但二者均難以達(dá)到R0切除［3-4］。目前而言，由于EPP帶來更高的并發(fā)癥和致死率，在很大程度上已經(jīng)被P/D或擴(kuò)大P/D所取代。但對于不能進(jìn)行滿意的肺保留手術(shù)的高風(fēng)險患者，EPP仍然是一種治療選擇。最新研究數(shù)據(jù)表明，腫瘤T分期狀態(tài)可以區(qū)分哪些患者適宜行肺保留手術(shù)。在上皮性MPM患者中，T1和T2分期患者在P/D術(shù)后中位總生存率（overall survival，OS）可以達(dá)到69.8個月，而T3和T4分期患者并未取得相似的臨床預(yù)后結(jié)果［5］。

1.2 放射治療（radiation therapy， RT）

RT目前在MPM輔助和姑息治療階段發(fā)揮重要作用。P/D術(shù)后和EPP術(shù)后建議行輔助半胸調(diào)強(qiáng)放療（intensity-modulated radiation therapy， IMRT）聯(lián)合輔助化療。不常規(guī)推薦術(shù)后即刻預(yù)防性放療，但對于術(shù)后未行輔助化療的患者，建議預(yù)防性放療以降低腫瘤沿手術(shù)路徑轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。推薦放療劑量為45 ～ 60 Gy/1.8 ～ 2 Gy，對于 R2 切除的患者，可在相鄰組織耐受的情況下使用＞ 60 Gy的劑量。建議應(yīng)用3D適形放療、IMRT或質(zhì)子治療等先進(jìn)放療手段，以盡量減少對周圍正常組織的輻射劑量，特別是對心臟和對側(cè)肺的輻射劑量。

IMPRINT Ⅱ期臨床試驗評估了MPM患者誘導(dǎo)化療和手術(shù)后半側(cè)胸腔IMRT的安全性，該研究提示在保留胸膜切除術(shù)后，總劑量為50 ～ 60 Gy的半側(cè)胸腔IMRT是安全可行的［6］。一項比較姑息性放療和根治性半胸放療的單中心III期隨機(jī)試驗顯示，患 者 2年 OS從 28% 提 高 到 58%［7］。NRGLU-006（NCT04158141）是另外一項多中心III期隨機(jī)試驗，旨在評估在肺保留手術(shù)和全身治療后使用光子或質(zhì)子治療的IMPRINT生存獲益，該研究還在進(jìn)行當(dāng)中。術(shù)后放療是否可用于預(yù)防胸膜手術(shù)后沿手術(shù)路徑的復(fù)發(fā)一直存在爭議。多項臨床研究顯示術(shù)后放療未降低手術(shù)部位復(fù)發(fā)率，不能改善生活質(zhì)量［8-10］，但如果患者未接受術(shù)后化療，預(yù)防性放療則可降低手術(shù)路徑轉(zhuǎn)移的風(fēng)險［11］。

間皮瘤新輔助放療后手術(shù)切除的治療模式可以達(dá)到令人鼓舞的長期疾病控制，患者中位OS達(dá)到24.4個月，在部分上皮樣MPM患者中可以達(dá)到42.8 個月［12］，但是，該模式的 30 天圍手術(shù)期 3 ～ 4級毒性發(fā)生率高達(dá)49%。因此新輔助放療只適合部分MPM患者，并且需要專業(yè)MPM團(tuán)隊指導(dǎo)，暫未在指南中推薦。

放療可用于緩解疼痛，如腫瘤侵犯胸壁或脊柱、脊髓受壓、上腔靜脈綜合征和其他阻塞性癥狀。研究表明單次分割劑量≥4 Gy能更好緩解癥狀［13］。一項前瞻性單臂II期研究顯示，相對低劑量的20Gy/5f使疼痛改善了47%［14］。一項隨機(jī)研究（ISRCTN12698107）目前正在評估更高劑量36Gy/6f的姑息治療效果。

2 全身治療

2.1 可切除的MPM

對于手術(shù)可切除的MPM患者，標(biāo)準(zhǔn)治療方案為4周期新輔助或輔助順鉑聯(lián)合培美曲塞化療，不推薦在新輔助治療階段聯(lián)合貝伐珠單抗治療。最近的圍手術(shù)期研究主要集中在免疫治療和免疫治療聯(lián)合化療領(lǐng)域。SWOG1619（S1619）研究探索了新輔助順鉑+培美曲塞聯(lián)合阿替利珠單抗（atezolizumab）免疫治療對于初治可切除的I～I(xiàn)II期上皮樣或混合型MPM患者的安全性。25例患者接受了4個周期的新輔助順鉑+培美曲塞聯(lián)合阿替利珠單抗免疫治療，隨后接受手術(shù)治療和輔助放療（僅EPP病例），然后接受阿替利珠單抗1年維持治療。該研究有60%的入組患者完成所有治療并接受阿替利珠單抗維持治療，期待后線臨床療效和長期毒性結(jié)果評估［15］。此外，有幾項正在進(jìn)行的關(guān)于免疫治療用于新輔助治療的臨床研究［16］，其中一項臨床研究評估度伐利尤單抗（durvalumab）聯(lián)合抗CTLA-4抑制劑替西木單抗（tremelimumab）療效，此研究已完成入組。另一項新輔助納武利尤單抗和納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗的臨床研究（NCT03918252）也正在入組中。

2.2 不可切除的MPM

2.2.1 一線治療 鉑類藥物聯(lián)合培美曲塞化療±貝伐珠單抗治療，隨后接受貝伐珠單抗維持治療是不可切除MPM患者的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。IFCTGFPC-0701 MAPS III期臨床研究顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞＋順鉑組與單純化療組相比，患者中位OS延長2.7個月（18.8個月vs 16.1個月），該研究奠定了培美曲塞＋順鉑＋貝伐珠單抗方案的一線治療地位［17］。II期CALGB20901研究顯示，培美曲塞維持治療并不能給患者帶來生存獲益［18］。考慮到貝伐珠單抗很小的生存優(yōu)勢和聯(lián)合不良反應(yīng)增加［19］，除中國、美國和法國以外，許多國家并沒有采用貝伐珠單抗治療。LUME-Meso Ⅲ期臨床研究觀察一線抗血管生成酪氨酸激酶抑制劑尼達(dá)尼布（nintedanib）聯(lián)合化療的療效，未能改善患者 OS［20］。因此，抗血管生成藥物雖然為MPM患者帶來了一定的生存改善，但總體療效有限。多項Ⅲ期臨床試驗和擴(kuò)展用藥試驗顯示在無進(jìn)展生存率（progressionfree survival，PFS）和 OS 方面卡鉑與順鉑相似［21-22］，因此對于體能狀態(tài)（performance status，PS）評分較差、無法耐受順鉑治療的患者，可使用培美曲塞＋卡鉑治療。II期臨床試驗的結(jié)果顯示吉西他濱＋順鉑也能給患者帶來較好的生存改善（9.6 ～ 11.2個月）［23］，對于不耐受培美曲塞治療的患者可使用吉西他濱替代。MS01多中心隨機(jī)對照研究顯示，單藥長春瑞濱治療可用于不耐受鉑類的患者［24］。

NovoTTF-100L系統(tǒng)聯(lián)合培美曲塞+鉑類化療方案于2019年獲美國FDA批準(zhǔn)用于一線治療無法切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性MPM。NovoTTF-100L是一種非侵入性、抗有絲分裂的抗腫瘤治療方法，通過調(diào)整特定頻率的電場來破壞實體腫瘤的細(xì)胞有絲分裂，進(jìn)而達(dá)到治療的目的。STELLAR單臂臨床試驗顯示，80例MPM患者接受了一線NovoTTF-100L聯(lián)合化療［25］。結(jié)果表明，接受聯(lián)合療法治療患者的中位OS為18.2個月，62%的患者在接受組合療法后1年時仍然存活。在至少接受過一次CT掃描隨訪檢查的患者中，疾病控制率（disease control rate，DCR）達(dá)到 97%，其中部分緩解（partial response，PR）率為40%。所以，腫瘤電場療法可能是國內(nèi)針對MPM創(chuàng)新型療法的研發(fā)方向。

納武利尤單抗（nivolumab）聯(lián)合伊匹木單抗（ipilimumab）雙免治療方案也被國內(nèi)外指南推薦用于不可切除MPM患者的一線治療，尤其對于非上皮型MPM患者。CheckMate 743為一項開放標(biāo)簽、多中心的隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗，旨在評估納武利尤單抗＋伊匹木單抗對比標(biāo)準(zhǔn)化療用于未經(jīng)治療的MPM。結(jié)果顯示，無論細(xì)胞程序性死亡配體1（programmed death ligand 1，PD-L1）表達(dá)水平如何，相比于標(biāo)準(zhǔn)化療（培美曲塞聯(lián)合順鉑/卡鉑），納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗可以給患者帶來顯著OS獲益（中位OS 18.1個月 vs 14.1 個月；HR = 0.74，P = 0.002），3 年的總生存獲益分別為23%和15%，表明雙免聯(lián)合治療可以給患者帶來持久生存獲益。亞組分析顯示，混合型或肉瘤樣MPM患者從免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors， ICIs）中獲益最多，雙免疫治療組和單純化療組患者的中位OS分別為18.1個月和8.8個月（HR = 0.46）。PD-L1 ＞ 1% 的患者也獲益更多（HR = 0.69）［26-27］。CheckMate 743 研究首次證實了雙免疫聯(lián)合治療用于一線治療能夠改善不可切除MPM患者的生存。

2.2.2 二線及后線治療 對于一線治療未使用培美曲塞的患者，推薦二線治療使用。一線使用含培美曲塞的患者，治療失敗后，仍可再次使用培美曲塞，尤其是對于年輕、PS評分良好、一線治療后無進(jìn)展生存時間長的患者［28］。在無其他方案選擇時，可使用吉西他濱或長春瑞濱［29］。一項多中心、雙盲、隨機(jī)的II期臨床試驗（RAMES研究）［30］探索了在培美曲塞聯(lián)合鉑類方案后，將吉西他濱與雷莫蘆單抗（ramucirumab）聯(lián)合作為MPM患者二線治療方案的有效性和安全性。該研究結(jié)果顯示，不論患者的年齡、腫瘤組織學(xué)類型和一線治療后的疾病進(jìn)展時間，吉西他濱聯(lián)合雷莫蘆單抗對比單藥吉西他濱可以顯著改善 OS（13.8個月vs 7.5個月），且安全性良好，是一種二線治療晚期 MPM 的可行方案。另外，抗體-藥物偶聯(lián)物Anetumab ravtansine 對比長春瑞濱治療復(fù)發(fā)性間皮素陽性MPM的隨機(jī)、開放標(biāo)簽II期試驗 （ARCS-M）顯示，Anetumab ravtansine顯示出可控的安全性，但療效并不優(yōu)于長春瑞濱，需要進(jìn)一步的研究來確定其在復(fù)發(fā)性間皮素陽性MPM 的積極治療［31］。

帕博利珠單抗（pembolizumab）單藥、納武利尤單抗單藥或聯(lián)合伊匹木單抗為不可切除的MPM的后線免疫治療選擇。ICIs在MPM的探索首先在二線治療中進(jìn)行。KEYNOTE028非隨機(jī)IB期臨床研究首次報告了二線使用帕博利珠單抗單藥治療MPM的結(jié)果，該研究顯示患者中位OS和中位PFS分別為 18個月和5.4個月，1年生存率為62.6%［32］。隨后，PROMISE-meso一項開放標(biāo)簽的1∶1隨機(jī) III 期臨床試驗，探索帕博利珠單抗對比單藥化療（吉西他濱或長春瑞濱）在既往鉑類藥物治療后進(jìn)展 MPM 患者的療效。該研究提示，在未經(jīng)生物學(xué)選擇的患者中，帕博利珠單抗雖然提高了ORR，但未帶來 PFS和 OS 的獲益［33］。CONFIRM 研究是首項探索納武利尤單抗治療復(fù)發(fā)性惡性間皮瘤（95%為MPM）患者的Ⅲ期臨床研究，結(jié)果顯示納武利尤單抗治療增加了OS獲益（9.2個月vs 6.6個月；HR = 0.72，P = 0.018）［34］。IFCT-1501 MAPS2 Ⅱ期研究評估納武利尤單抗±伊匹木單抗二線治療125例MPM的療效［35］，結(jié)果顯示主要研究終點為DCR，兩組分別為55%和44%，客觀應(yīng)答率（objective response rate，ORR）分別為 28% 和 19%，中位 OS 分別為 15.9個月和11.9個月，1年生存率為58%和49%。雙免疫聯(lián)用可提高療效，但也增加了不良反應(yīng)的發(fā)生率，聯(lián)合用藥組3 ～ 4級不良事件發(fā)生率明顯高于單藥組（分別為26%和14%）。INITIATE單臂Ⅱ期臨床研究評估了納武單抗聯(lián)合伊匹木單抗在接受過至少一線含鉑化療的難治性MPM患者中的療效［36］，結(jié)果顯示 DCR 為 68%（23/34），29%（10/34）的患者達(dá)PR，38%（13/34）的患者為疾病穩(wěn)定。NIBIT-MESO-1研究是PD-L1聯(lián)合CTLA4單抗（度伐利尤單抗和替西木單抗）治療不可切除的MPM 的研究［37］，結(jié)果顯示 28%（11/40）的患者獲得客觀緩解，PFS和OS分別為 5.7和 16.5個月，該結(jié)果提示該治療方案有潛在臨床應(yīng)用價值。DETERMINE III期臨床研究探索替西木單抗單藥治療一線化療耐藥 MPM，該研究沒達(dá)到 OS的主要終點，而其在II期研究中有DCR的提高［38］。另外還有幾項ICIs單藥治療MPM的小樣本研究，包括Merit研究、NivoMes研究、JAVELIN研究和UChicago研究［39-41］?？偟膩碚f，后線ICIs治療可以給一部分間皮瘤患者帶來生存獲益，在開發(fā)出更好的預(yù)測性生物標(biāo)志物之前，所有間皮瘤患者都應(yīng)該在其治療過程中的某個時刻接受免疫治療。

3 未來治療展望

3.1 免疫治療

3.1.1 免疫聯(lián)合治療 （1）化免聯(lián)合。ICIs與化療聯(lián)合已被證明具有協(xié)同作用，對于間皮瘤患者，程序性死亡受體 1（programmed death-1，PD-1）或PD-L1抗體聯(lián)合化療的隨機(jī)臨床試驗已經(jīng)顯示出治療潛力。例如，多中心、單臂、Ⅱ期的DREAM研究是PD-L1抑制劑 durvalumab聯(lián)合含鉑化療一線治療MPM的首次嘗試，研究納入了54例未經(jīng)治療的各種病理分型的成年MPM患者，使用度伐利尤單抗＋培美曲塞＋順鉑治療，隨后度伐利尤單抗維持（最長12個月），研究的首要終點為6個月的PFS，為57%，PR率為48%。相比于單純化療（12.1個月），化療聯(lián)合免疫方案組中位總生存時間達(dá)20.4個月，提高了患者6個月的PFS和ORR，且不良反應(yīng)可耐受［42］。盡管雙免聯(lián)合方案的獲批改變了MPM的一線治療現(xiàn)狀，目前在開展的BEATMeso（NCT03762018）III 期、DREAM3R（NCT04334759）III期和加拿大癌癥試驗組（NCT02784171）II期前瞻性臨床研究分別在探索化療聯(lián)合阿替利珠單抗和貝伐珠單抗、化療聯(lián)合度伐利尤單抗、化療聯(lián)合帕博利珠單抗的方案組合。未來MPM一線治療格局有可能再次改變，期待后續(xù)研究結(jié)果公布。病毒介導(dǎo)的干擾素α-2b遞送免疫療法聯(lián)合化療目前正在III期INFINITE研究中進(jìn)行評估，II期臨床研究數(shù)據(jù)顯示DCR為88%［43］。在該研究中，先前治療過的MPM患者被隨機(jī)分配接受胸膜內(nèi)腺病毒治療和塞來昔布治療，聯(lián)合吉西他濱化療組或塞來昔布和吉西他濱單藥治療組，直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性（NCT03710876）。諸如此類的研究依賴于胸腔積液的存在，以便放置胸腔引流管作為給藥途徑。胸膜間皮瘤的局部治療一直是臨床醫(yī)生的目標(biāo)，因為靜脈治療對間皮瘤的穿透性是個問題；（2）放免聯(lián)合。RT不僅能通過DNA損傷的方式直接破壞腫瘤細(xì)胞，還能通過改善抗原呈遞、上調(diào)炎癥介質(zhì)和免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的方式發(fā)揮局部抗腫瘤作用［44］，放療聯(lián)合ICIs有望發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用?？笴TLA-4和PD-1抗體聯(lián)合放療的動物模型顯示出良好的臨床前結(jié)果，可以導(dǎo)致效應(yīng)T細(xì)胞激活和Treg下調(diào)［45-46］。雖然臨床數(shù)據(jù)非常有限，序貫放療聯(lián)合帕博利珠單抗已經(jīng)顯示出初步局部抗腫瘤反應(yīng)。然而需要關(guān)注的是，放療聯(lián)合ICIs可能會增加免疫相關(guān)毒副反應(yīng)發(fā)生率［47］。目前而言，評估立體定向體部放射治療聯(lián)合ICIs對于MPM臨床療效的相關(guān)臨床試驗（NCT04926948、NCT03399552）也在進(jìn)行中；（3）其他ICIs聯(lián)合治療。對于不同MPM患者，最有效的ICIs組合仍有待確定。除了針對PD-1、PD-L1、CTLA4的 ICIs外，新型 ICIs聯(lián)合也在探索中。動物模型探索結(jié)果顯示，抗PD-L1 ICI聯(lián)合TIM-3或LAG-3抑制劑在體內(nèi)顯示出生存優(yōu)勢［48-49］。目前臨床研究正在評估上述聯(lián)合治療方式的安全性（NCT03219268）。CA-170是一種口服PDL1、PD-L2和VISTA檢查點抑制劑，在I期臨床試驗（NCT02812875）顯示出良好的安全性，II期試驗正在評估該藥物的臨床療效［50］。另外，ICIs聯(lián)合靶向血管生成、細(xì)胞粘附、間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，或聯(lián)合免疫刺激或微生物組操作等都有可能給MPM患者帶來生存獲益。如上文提到的，BEATMeso是一項多中心、隨機(jī)、III期臨床試驗，預(yù)計招募400例患者評估抗PD-L1抗體阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+化療相比貝伐珠單抗+化療一線治療對MPM患者OS的影響［51］。此外，研究ICIs與MPM相關(guān)的其他靶點（間皮素、VEGFR-2、ILT2/ILT4）靶向治療、雙特異性抗體和T細(xì)胞激活蛋白等聯(lián)合的臨床試驗正在進(jìn)行中。例如，伊匹木單抗聯(lián)合lmb-100（抗間皮素免疫毒素）（NCT04840615）、納武利尤單抗聯(lián)合ramucirumab（NCT03502746）、帕博利珠單抗聯(lián)合 NGM707（ILT2/ILT4雙抗抗體）（NCT04913337）、vudalimab （抗PD-1和 CTLA-4雙特異抗體）（NCT03517488）、HPN536（基于T細(xì)胞激活蛋白的結(jié)構(gòu)，其與表達(dá)間皮素的腫瘤細(xì)胞、T細(xì)胞上的CD3ε和血清白蛋白結(jié)合發(fā)揮作用）（NCT03872206）等，期待后續(xù)結(jié)果公布。

3.1.2 細(xì)胞治療 樹突細(xì)胞（dendritic cell，DC）治療是通過將自體DC暴露于腫瘤溶解物，并使用這些抗原呈遞細(xì)胞對目標(biāo)癌細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性T細(xì)胞反應(yīng)。2010年，Hegmans及其同事［52］發(fā)表了首個用于人類MPM的DC療法。入組患者接受了3次成熟DC免疫接種，這些DC之前暴露于自體腫瘤裂解液。10例入組患者中有3例療效評估為PR，1例評估為疾病穩(wěn)定，總體治療耐受性良好。ICIs僅在一小部分患者中出現(xiàn)臨床反應(yīng)，部分原因是腫瘤浸潤C(jī)D8+T淋巴細(xì)胞群體較少，該群體可以由DC細(xì)胞誘導(dǎo)，并增加對腫瘤相關(guān)抗原（tumor-associated antigen，TAA）的敏感性，因此DC治療是MPM患者 ICIs治療的有希望的聯(lián)合或替代療法［53-54］。2015年發(fā)表的DC免疫治療聯(lián)合環(huán)磷酰胺的研究結(jié)果顯示，10例入組患者中有8例得到疾病控制，7例患者存活2年以上［55］。2018 年一項臨床研究結(jié)果顯示［56］，9 例 MPM患者接受同種異體腫瘤裂解液致敏的DC治療，中位PFS為8.8個月， OS接近2年。如果這些結(jié)果在正在進(jìn)行的DENIM試驗中得到支持，它將使DC治療更容易獲得。DENIM 試驗是一項多中心 II/III 期研究，將比較同種異體腫瘤裂解物致敏 DCs 作為一線化療后與單獨化療后的維持治療，同時分析安全性和耐受性［57］。期待后續(xù)研究結(jié)果公布，真正指導(dǎo)臨床實踐。

嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法（chimeric antigen receptor T-Cell immunotherapy，CAR-T），有 望 成為MPM和其他惡性腫瘤的一種新的治療選擇。T細(xì)胞在引入CARs后，可以結(jié)合針對特定惡性腫瘤的TAAs。CAR-T療法聯(lián)合ICIs可以規(guī)避T細(xì)胞耗竭限制CAR-T細(xì)胞在MPM等實體腫瘤的療效問題［58］。盡管已經(jīng)有 ErbB2、5T4、CSPG4 等多個CAR-T細(xì)胞靶點［59-64］，但大多數(shù)臨床試驗都集中于靶向間皮素。相關(guān)臨床研究結(jié)果顯示，18例MPM患者接受了靶向間皮素CAR-T胸膜內(nèi)治療聯(lián)合帕博利珠單抗治療，中位OS達(dá)到23.9個月，其中8例患者疾病穩(wěn)定時間超過6個月，2例患者完全緩解［65］。目前，一項I期試驗正在招募患者，旨在評估靶向間皮素的基因工程自體T細(xì)胞治療的安全性，該T細(xì)胞也具有內(nèi)在的抗PD-1成分（NCT04577326）。此外，另外一項不同的 I期試驗正在探索局部和靜脈注射慢病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)hu-CART-meso細(xì)胞（靶向間皮素的人類CAR-T細(xì)胞）對MPM和其他表達(dá)間皮素的惡性腫瘤（如肺腺癌、上皮性卵巢癌等）的安全性，該研究也正在招募中（NCT03054298）。除了間皮素外，成纖維細(xì)胞激活蛋白（fibroblast activating protein， FAP）作為過繼性 T細(xì)胞治療方式的靶點也很有希望，小樣本研究結(jié)果顯示一線化療聯(lián)合ICIs治療后序貫局部遞送靶向FAP的 CAR-T治療具有良好的耐受性［66］。期待上述研究結(jié)果的公布，給MPM帶來更多治療獲益的同時，也帶來更多治療選擇。

分離自體腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（tumor infiltrating lymphocytes， TILs），并在體外擴(kuò)增，然后在化療后將其注射回患者，是另一種通過避免CD8+T細(xì)胞耗竭來增強(qiáng)免疫反應(yīng)的方法［67］。主要證據(jù)來源于黑色素瘤，自體TIL可能在ICIs治療失敗的患者中發(fā)揮作用［68］，一項過繼細(xì)胞遞送治療的II期研究正在招募患者，旨在評估其在包括MPM在內(nèi)的實體腫瘤中的療效和安全性（NCT03935893）。

3.1.3 溶瘤病毒 溶瘤病毒是一類天然的或經(jīng)基因工程改造的，能特異性感染殺傷腫瘤細(xì)胞或?qū)е履[瘤細(xì)胞裂解，但對正常組織無殺傷作用的病毒；同時它還能激發(fā)免疫反應(yīng)，吸引更多免疫細(xì)胞來繼續(xù)殺死殘余癌細(xì)胞。局部注射（胸膜內(nèi)）病毒治療被證明是MPM患者的一種安全的治療選擇。HSV1716是一種溶瘤性單純皰疹病毒，在I/IIa期試驗中，半數(shù)MPM患者在治療8周后處于疾病穩(wěn)定狀態(tài)，安全性良好，僅報道有輕度副反應(yīng)（主要是疲勞和發(fā)燒）［69］。一項評估溶瘤麻疹病毒MV-NIS劑量和安全性的I期試驗（NCT01503177）結(jié)果顯示，在12例入組患者中，67%患者處于疾病穩(wěn)定狀態(tài)，且安全性可［70］。

3.1.4 腫瘤疫苗 與正常組織不同，WT1蛋白在MPM中過表達(dá)?？梢甬愒葱苑磻?yīng)的合成免疫原性多肽已經(jīng)被開發(fā)出來，并正在作為癌癥的治療選擇進(jìn)行研究。半乳糖肽S是其中一種肽，它由與WT1蛋白相似的分子制成。當(dāng)用于MPM時，中位PFS 為 10.1 個月，中位 OS 為 22.8 個月［71］。目前，該疫苗與 nivolumab 聯(lián)合治療的研究正在進(jìn)行中（NCT04040231）。

3.2 靶向治療

目前，還沒有常規(guī)的預(yù)測性生物標(biāo)志物用于識別那些可能從間皮瘤治療中獲益的患者。然而，對惡性間皮瘤生物學(xué)更深入的了解揭示了分子靶點，為個體化治療提供了可能。在間皮瘤患者中進(jìn)行分子分層III期評估的第一個靶點是精氨酸琥珀酸合成酶 1（argininosuccinate synthetase 1，ASS1），它能導(dǎo)致表觀遺傳沉默。ASS1的缺失導(dǎo)致腫瘤依賴外源精氨酸得以生存［72］，因此精氨酸剝奪可能是一種治療策略。聚乙二醇化精氨酸脫亞胺酶（ADI-PEG20）可導(dǎo)致精氨酸減少，并在一項隨機(jī)II期試驗中顯示出療效［73］，可以安全地與化療聯(lián)合使用［74］。由于ASS1缺失在非上皮樣間皮瘤患者中最常見，一項正在進(jìn)行的安慰劑對照III期試驗評估了標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合或不聯(lián)合ADI-PEG20在該亞組患者中的療效（NCT02709512）。

在間皮瘤中占主導(dǎo)地位的抑癌基因缺失，可能為藥物開發(fā)提供機(jī)會。BAP1失活導(dǎo)致致癌的多梳抑制復(fù)合物2的上調(diào)。它的一個亞基是EZH2的增強(qiáng)子，已被證明會導(dǎo)致癌癥進(jìn)展［75］。一項II期多中心臨床試驗提示EZH2抑制劑tazemetostat治療BAP1失活的惡性間皮瘤達(dá)到了主要終點［76］，在12周時DCR達(dá)到了54%。抑癌基因的缺失特征表明促進(jìn)合成致死或附加致死可能是間皮瘤更合適的治療策略。PARP抑制劑已經(jīng)在間皮瘤領(lǐng)域進(jìn)行了相關(guān)探索，在一項檢測了10個具有BAP1特征的間皮瘤細(xì)胞系研究中，并未發(fā)現(xiàn)BAP1狀態(tài)與PARP抑制劑敏感性之間的相關(guān)性［77］。臨床試驗結(jié)果表明，PARP抑制劑奧拉帕利在MPM中抗腫瘤活性低，相比于BAP1野生型患者，合并生殖系BAP1突變患者預(yù)后更差［78］。間皮瘤分層治療（MiST）試驗是第一個滾動、多組、II期傘狀研究，旨在快速評估與“多組學(xué)”相結(jié)合的新治療方法，并識別能預(yù)測治療效果的生物標(biāo)志物［79］。在一個MiST組（接受魯卡帕尼治療的BAP1/brca1缺陷間皮瘤患者）中［80］，12周時DCR為58%，24周時為23%。此外，CDK4/6抑制劑abemiclib用于治療p16缺失MPM患者的臨床研究也正在開展中。

4 總 結(jié)

MPM治療的新時代才剛剛開始，MPM也正式進(jìn)入到雙免疫治療時代。免疫聯(lián)合治療、細(xì)胞治療、溶瘤病毒等新型療法以及分子研究方面的最新進(jìn)展也有望給MPM患者帶來更多生存獲益。未來應(yīng)將臨床研究與轉(zhuǎn)化研究相結(jié)合，加強(qiáng)多機(jī)構(gòu)合作，開展生物標(biāo)志物驅(qū)動的臨床試驗，最終解決罕見癌癥中面臨的困境。全面而充分考慮不同MPM患者的個體化特征和疾病的時空異質(zhì)性，是進(jìn)一步推動MPM治療臨床發(fā)展的必經(jīng)之路。期待后續(xù)有更多MPM領(lǐng)域臨床研究結(jié)果公布，切實指導(dǎo)臨床實踐，給更多患者帶來生存獲益和生活質(zhì)量改善。