李佩花?王麗?趙乃倩

通信作者簡介：趙乃倩，醫(yī)學博士，主任醫(yī)師，碩士研究生導師。從事內分泌及代謝性疾病的臨床、科研及教學工作30余年。曾發(fā)現(xiàn)和報道了全球第二例腎上腺腺瘤誘發(fā)顱內高壓病例，對于改變臨床醫(yī)師對腎上腺腺瘤的認識具有重要意義。現(xiàn)為《UpToDate臨床顧問中文版》翻譯專家，山西省老年醫(yī)學學會內分泌學與代謝病分會副會長。

【摘要】 橋本甲狀腺炎（HT）是在遺傳易感性的基礎上，由環(huán)境因素觸發(fā)的一種自身免疫性疾病。微量元素是環(huán)境因素的重要組成部分，其中碘過量、硒缺乏、鎂缺乏和維生素D缺乏是誘導HT發(fā)生發(fā)展的危險因素。這些微量元素誘導HT發(fā)生發(fā)展的機制與甲狀腺自身免疫反應、氧化應激反應和炎癥反應的激活有關。對于HT易感人群及HT患者，要給予合理的飲食指導，從而延緩HT的發(fā)生發(fā)展。

【關鍵詞】 橋本甲狀腺炎；碘；硒；鎂；維生素D

Research progress on the incidence and progression of Hashimotos thyroiditis induced by trace elements Li Peihua△， Wang Li， Zhao Naiqian.△The Second Clinical College of Medicine of Shanxi Medical University， Taiyuan 030001， China

Corresponding author，Zhao Naiqian，E-mail： 407288101@qq.com

【Abstract】 Hashimotos thyroiditis （HT） is an autoimmune disease triggered by environmental factors on the basis of genetic susceptibility. Trace elements are an important part of environmental factors， among which iodine excess， selenium deficiency， magnesium deficiency and vitamin D deficiency are the risk factors inducing the incidence and progression of HT. The mechanism of HT induced by these nutritional factors is related to the activation of thyroid autoimmune response， oxidative stress response and inflammatory response. For HT susceptible population and HT patients， rational dietary guidance should be given， and corresponding nutritional supplements should be delivered when necessary， aiming to delay the incidence and progression of HT.

【Key words】 Hashimotos thyroiditis； Iodine； Selenium； Magnesium； Vitamin D

橋本甲狀腺炎（HT）又稱慢性淋巴細胞性甲狀腺炎，是在遺傳易感性的基礎上，由環(huán)境因素觸發(fā)的一種器官特異性的自身免疫性疾病。甲狀腺內淋巴細胞浸潤、甲狀腺濾泡破壞以及生成甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）和甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）等甲狀腺自身抗體為HT主要特征。淋巴細胞和甲狀腺自身抗體介導的免疫過程可破壞甲狀腺細胞，引發(fā)甲狀腺功能減退癥。在碘供充足地區(qū)，HT是甲狀腺功能減退癥最常見的原因［1-2］。在遺傳易感性無法改變的前提下，環(huán)境因素在HT的發(fā)生發(fā)展過程中起著關鍵性的作用。微量元素是環(huán)境因素的重要組成部分，其在HT發(fā)生發(fā)展中的作用正在逐漸引起研究者的關注。研究顯示，碘過量、硒缺乏、鎂缺乏和維生素D缺乏人群HT的發(fā)病率明顯升高，其機制與甲狀腺自身免疫反應、氧化應激反應和炎癥反應的激活有關［3-4］。回顧這些微量元素在HT發(fā)生發(fā)展中的作用及其機制，對于在臨床工作中對HT患者開展合理的營養(yǎng)治療，進而改善HT的預后，具有重要的指導意義。

一、碘過量

碘是合成甲狀腺激素所必需的微量元素。碘缺乏曾是大多數(shù)國家的公共衛(wèi)生問題，在嬰幼兒中可引起克汀病，在成人中可引起甲狀腺腫和甲狀腺功能減退癥。1990年以來，全民食鹽加碘計劃陸續(xù)在多個國家實施，大大降低了碘缺乏病的發(fā)病率，但也帶來了HT發(fā)病率升高的問題。

1.碘過量與HT的相關性

Eastman等（2018年）在意大利、英國、丹麥和冰島進行的流行病學研究顯示，碘充足人群甲狀腺自身抗體陽性和甲狀腺功能減退癥的發(fā)病率明顯高于碘缺乏人群。Teng等（2006年）的研究顯示，國內的全民食鹽加碘計劃始于1995年，普及加碘鹽3年后，輕度碘缺乏地區(qū)HT患病率為0.5%，碘充足及碘過量地區(qū)HT患病率為1.7%和2.8%。近來有研究顯示，HT患者尿碘水平與甲狀腺功能呈負相關，與甲狀腺自身抗體水平呈正相關［5］。這些研究提示，碘過量可能是HT的發(fā)病原因。

2.碘過量誘導HT

動物研究顯示，具有自身免疫性甲狀腺炎遺傳易感性的NOD·H-2h4小鼠，在攝入過量碘后，血清TPOAb水平顯著升高，血清FT3顯著下降，HT的發(fā)病率顯著升高［6］。健康成人在長期過量攝入碘后，甲狀腺自身抗體的滴度顯著增加，甲狀腺腫和甲狀腺功能減退癥的患病率明顯升高。Pearce等（2002年）發(fā)現(xiàn)在停止攝入過量碘后，研究對象的血清TPOAb水平從33 000 IU/L降至22 000 IU/L，甲狀腺腫的患病率從44%降至30%，血清游離T4從32.2 pmol/L升至34.7 pmol/L，血清TSH從4.9 mU/L降至1.8 mU/L。這些研究證實，碘過量的確可誘導HT的發(fā)生發(fā)展。

3.碘過量誘導HT的可能機制

碘過量可能通過以下機制誘導HT的發(fā)生發(fā)展：①過量碘可與甲狀腺球蛋白（TG）的蛋白鏈結合，通過增加TG的免疫原性，觸發(fā)甲狀腺自身免疫反應；②過量碘可促使甲狀腺上皮細胞轉變?yōu)榭乖蔬f細胞，誘導甲狀腺上皮細胞和樹突狀細胞表達主要組織相容性復合體（MHC）Ⅱ，啟動輔助性T細胞參與的免疫反應；③過量碘可誘導甲狀腺細胞和淋巴細胞分泌細胞因子和趨化因子，進而引起甲狀腺內免疫活性細胞的浸潤；④過量碘可增強巨噬細胞的活性，并刺激淋巴細胞產生免疫球蛋白；⑤過量碘可激活甲狀腺上皮細胞的氧化應激反應，使氧自由基生成增加，進而對甲狀腺造成損傷；⑥過量碘還可激活自身反應性T細胞，通過增加細胞因子分泌，激活凋亡信號通路，誘導甲狀腺濾泡上皮細胞發(fā)生凋亡［7］。

4. HT患者應避免碘過量

HT易感人群及HT患者要避免過量攝入碘。

24 h尿碘是評估碘營養(yǎng)狀態(tài)的主要指標，< 100 μg/L為碘攝入量不足，100～199 μg/L為碘足量攝入，200～299 μg/L為碘超量攝入，≥300 μg/L為碘過量攝入［8］。WHO推薦的每日碘攝入量為：12歲以上青少年及成人150 μg，孕婦220～250 μg，哺乳期婦女250～290 μg。每日碘攝入量超過1.1 mg即可能導致碘中毒。碘過量可使具有遺傳易感性的患者出現(xiàn)亞臨床或臨床甲狀腺功能減退，碘中毒可引起惡心、嘔吐和腹瀉等胃腸道不適，嚴重時可表現(xiàn)為譫妄和休克［9］。Liontiris等（2017年）的研究顯示，食物是人體碘的主要來源，海藻、扇貝、鱈魚、沙丁魚、蝦、鮭魚和金槍魚等海鮮類食品，酸奶、牛奶和雞蛋等動物類食品，以及蔓越莓和草莓等水果類食品均富含碘。HT易感人群及HT患者在食用這些食物時需監(jiān)測尿碘水平以評估碘營養(yǎng)狀態(tài)，警惕碘過量誘導HT的發(fā)生發(fā)展。

二、硒缺乏

硒是一種人體必需的微量礦物質，在甲狀腺組織中含量最高。參與甲狀腺激素代謝的谷胱甘肽過氧化物酶（GPX）、3種類型的碘化甲狀腺氨酸脫碘酶以及硫氧還蛋白還原酶均為硒蛋白，硒缺乏會影響這些酶的活性，進而引起HT的發(fā)生發(fā)展［10］。

1.硒缺乏與HT的相關性

Wu等（2015年）有關我國陜西省人群的研究顯示，富硒縣和低硒縣人群的碘攝入量均較高，而富硒縣人群的血清硒濃度約為低硒縣的2倍；富硒縣人群的HT患病率為18.0%，顯著低于低硒縣（30.5%）的患病率，且血清硒濃度越高，HT的患病風險越低。伊朗一項針對碘充足地區(qū)HT患者的病例對照研究顯示，與健康對照組相比，HT患者的血清硒水平顯著降低，硒缺乏的患病率顯著升高［11］。這些研究提示，硒缺乏可能是HT的發(fā)病原因，硒尤其對于碘過量誘導的HT可能有保護作用。

2.硒缺乏誘導HT

一項隨機對照前瞻性臨床試驗探討了硒對HT的影響，該研究顯示，HT受試者在硒酵母治療3個月時TPOAb水平從原來的237.3 IU/mL降至191.9 IU/mL，6個月時降至178.3 IU/mL；而對照組TPOAb水平在3個月、6個月時則由原來的177.0 IU/mL上升至188.5 IU/mL、211.3 IU/mL。

同時，在6個月時，硒治療組的TGAb水平由原來的435.0 IU/mL降至388.0 IU/mL［12］。我國一項有關甲狀腺功能正常的HT患者接受硒酵母片治療的回顧性研究顯示，治療6個月后TPOAb水平從447 IU/mL降至216 IU/mL，TGAb水平從465 IU/mL降至346 IU/mL ［13］。這些研究證實，硒缺乏的確可誘導HT的發(fā)生發(fā)展。

3.硒缺乏誘導HT的潛在機制

硒可能通過以下機制預防HT的發(fā)生發(fā)展：①硒蛋白GPX是一種硒依賴性酶，可清除TG碘化時過度生成的過氧化氫，通過減輕氧化損傷維持細胞膜和含脂質細胞器的完整性，從而保護甲狀腺免遭破壞；②IL-2可通過激活自身反應性T細胞，誘導B淋巴細胞產生針對甲狀腺的自身抗體，而硒可通過增強調節(jié)性T細胞的活性，阻止IL-2的釋放，從而抑制甲狀腺自身抗體的生成；③硒可抑制氧化應激誘導的促炎基因表達，抑制單核細胞和淋巴細胞釋放促炎細胞因子，進而減輕甲狀腺的炎癥反應；④硒可通過抑制甲狀腺細胞表面人白細胞DR抗原的表達，抑制輔助性T細胞誘導的免疫反應，進而抑制自身免疫性甲狀腺炎的發(fā)生發(fā)展［3-4］。

4. HT患者應避免硒缺乏

臨床工作中對于HT易感人群及HT患者，要注意是否存在硒缺乏。美國推薦的每日硒最低需求量男性為70 μg，女性為55 μg。由于硒的每日生理需要量與硒中毒的劑量非常接近，WHO也規(guī)定了成人硒的每日攝入量不超過400 μg［10］。食物是硒的主要來源，巴西堅果、種子、大麥幼苗、綠色蔬菜、香菇和小蘑菇等植物性食物，以及魚類、海鮮、牛肉和家禽等動物性食物是硒極好的來源。硒也可來源于硒酵母以及硒酸鹽和亞硒酸鹽等硒補充劑?？赏ㄟ^檢測血清硒濃度或血清GPX活性對個體的硒狀況進行評估［10］。避免硒缺乏的最佳方法是均衡飲食，對于無硒缺乏的HT患者不建議常規(guī)補硒。

三、鎂缺乏

鎂是一種重要的微量元素，正常血清鎂濃度為0.80～1.20 mmol/L，＜0.80 mmol/L為低鎂血癥。鎂缺乏與HT的關系正引起研究者們的關注［14］。

1.鎂缺乏與HT的相關性

我國Wang等（2018年）的一項流行病學調查顯示，嚴重鎂缺乏組（血清鎂≤0.55 mmol/L）TPOAb陽性率為29.7%，TGAb陽性率為28.4%，超聲診斷的HT患病率為27.0%，顯著高于其他組，表明嚴重鎂缺乏可能是HT的發(fā)病原因。此外，Moncayo等（2014年）的一項包括5例甲狀腺功能亢進患者和3例甲狀腺功能減退患者的小型臨床研究顯示，在抗甲狀腺治療或甲狀腺激素替代治療的基礎上，加用鎂、硒和輔酶Q10治療2～4年，大多數(shù)患者的TPOAb和TGAb水平較治療前下降，甲狀腺血流灌注量較治療前減低，甲狀腺形態(tài)恢復正常。因此提示，補充鎂可預防HT的發(fā)生發(fā)展，尤其是在HT的早期階段。

2.鎂缺乏誘導HT的可能機制

鎂缺乏誘導HT的發(fā)病機制可能與鎂的以下作用有關：①鎂可降低免疫活性細胞對促炎刺激的敏感性，抑制免疫細胞的異常活化，抑制自身免疫反應，進而降低甲狀腺自身抗體的水平；②鎂參與谷胱甘肽等多種抗氧化物質的合成，通過增強組織細胞的抗氧化能力，抑制氧化應激反應，進而減輕甲狀腺的氧化損傷；③鎂可恢復血管內皮細胞的正常功能，進而抑制甲狀腺血管的擴張、充血和增生；④鎂是線粒體氧化磷酸化過程中復合物Ⅴ的重要組成成分，可促進三磷酸腺苷的生成，進而使甲狀腺能量依賴性細胞反應維持于正常水平［15］。

3. HT患者需避免鎂缺乏

對于HT易感人群及HT患者，要注意到可能存在的鎂缺乏。美國國立衛(wèi)生研究院推薦的每日鎂攝入量為：14～18歲青少年男性410 mg，女性360 mg；19～30歲成年男性400 mg，女性310 mg；31歲以上成年男性420 mg，女性320 mg；孕婦350～400 mg；哺乳期婦女310～360 mg。食物是人體鎂的主要來源。綠葉蔬菜、魚類、豆類和全谷物等食物富含鎂，鎂缺乏較為嚴重的患者也可口服檸檬酸鎂和葡萄糖酸鎂等鎂鹽制劑進行補充［16］。HT患者可通過檢測血清鎂濃度對個體的鎂狀況進行評估，也可通過檢測24 h尿鎂排泄量區(qū)分鎂缺乏的原因［14］。

四、維生素D缺乏

維生素D是一種脂溶性維生素，其評估指標為血清25-羥維生素D［25（OH）D］，低于30 ng/mL被認為維生素D缺乏。由于維生素D需與細胞核中的維生素D受體結合，才可發(fā)揮調節(jié)基因轉錄的作用，而維生素D受體也存在于甲狀腺細胞和免疫細胞中，維生素D缺乏與HT的關系也因此而引起了研究者們的關注［17］。

1.維生素D缺乏與HT的相關性

來自以色列、韓國和土耳其等不同國家的臨床研究顯示，與健康對照組相比，HT患者血清25（OH）D水平顯著降低，維生素D缺乏的患病率顯著升高［18］。我國一項大型流行病學調查也顯示，在入選的5712例受試者中有373例HT患者，與非HT患者相比，HT患者的血清25（OH）D水平明顯降低［19］。我國Ma等（2015年）的一項臨床研究顯示，在HT患者中維生素D缺乏的患病率高達94.29%；與對照組相比，HT患者血清25（OH）D水平顯著降低，且血清25（OH）D濃度每降低5 nmol/L，HT患病風險增加1.62倍。這些研究表明，維生素D缺乏可能在HT的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。

2.維生素D缺乏誘導HT

Krysiak等（2018年）的動物實驗顯示，聯(lián)合使用活性維生素D骨化三醇與環(huán)孢素可預防CBA小鼠實驗性自身免疫性甲狀腺炎的形成；骨化三醇可減輕實驗性自身免疫性甲狀腺炎大鼠甲狀腺的病理改變，并使失衡的細胞因子恢復正常。Krysiak等［20］發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏的糖尿病前期HT女性患者在每日口服4000 IU維生素D及3 g二甲雙胍治療6個月后，血清TPOAb滴度較治療前顯著降低。這些研究證實，補充維生素D可預防HT的發(fā)生發(fā)展。

3.維生素D缺乏誘導HT的可能機制

維生素D缺乏誘導HT的機制尚無明確定論，可能通過增強先天性免疫和抑制獲得性免疫預防HT的發(fā)生發(fā)展［3， 18］。在先天性免疫方面，慢性病毒和細菌感染可能是HT的發(fā)病原因之一，維生素D可通過增加細胞毒性T細胞的數(shù)量控制慢性病毒感染和清除病毒感染的自身反應性B細胞。維生素D還可通過調節(jié)具有廣泛性抗菌作用的抗菌肽的表達和激活抗菌性自噬誘導先天性抗菌活性。在獲得性免疫方面，維生素D可通過阻止多種樹突狀細胞亞群的成熟和自身抗原呈遞而發(fā)揮特殊的免疫調節(jié)和耐受作用。維生素D還可通過減少甲狀腺細胞MHC Ⅱ類分子的表達，抑制T輔助1型（Th1）細胞和Th17細胞的促炎效應并增強Th2細胞和調節(jié)性T細胞的抗炎活性。維生素D也可抑制B淋巴細胞的生長及其向漿細胞的分化，抑制IgG和IgM的生成，抑制記憶B細胞的形成，并誘導B淋巴細胞的凋亡。

4. HT患者應避免維生素D缺乏

檢測血清25（OH）D水平對于HT易感人群及HT患者是極其必要的。維生素D缺乏可通過日光照射皮膚或口服維生素D的方法進行治療［18］。日光照射皮膚即適度日光照射40%以上的皮膚，20 min/d。對于缺乏有效日光照射的個體，可采用口服維生素D的方法。美國內分泌學會臨床實踐指南建議的每日維生素D攝入量為：18歲以下兒童和青少年600～1 000 IU；18歲以上成人

1 500～2 000 IU。富含維生素D的食物較少，主要有鮭魚、鯖魚和沙丁魚等富含脂肪的魚類，以及牛奶、蛋黃、橙汁和一些谷類食品。此外，維生素D補充劑是口服維生素D的重要來源。糾正維生素D缺乏以血清25（OH）D達40～60 ng/mL為宜［21］。

五、結 語

綜上所述，碘過量、硒缺乏、鎂缺乏和維生素D缺乏等是誘導HT發(fā)生發(fā)展的危險因素。此外，有少量研究顯示鋅缺乏也可能與HT的發(fā)生發(fā)展密切相關。臨床醫(yī)師在接診HT患者的過程中，要考慮這些微量元素異常狀態(tài)存在的可能性，必要時可行相關檢查予以明確。對于HT易感人群及HT患者，要給予合理的飲食指導，必要時輔以相應的營養(yǎng)補充劑治療，以糾正異常的微量元素狀態(tài)，進而延緩HT的發(fā)生發(fā)展。

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（收稿日期：2022-11-10）

（本文編輯：洪悅民）