周正新,梁秋雄,陳江瑛

(暨南大學(xué)附屬廣州紅十字會醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科,廣東 廣州 510220)

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是常見的運(yùn)動障礙疾病,是一種表現(xiàn)有運(yùn)動癥狀(運(yùn)動遲緩、震顫、肌強(qiáng)直、步態(tài)異常)和非運(yùn)動癥狀(胃腸功能紊亂、認(rèn)知障礙、精神障礙、睡眠障礙和感覺障礙)的神經(jīng)退行性疾病,其病因尚不完全清楚,亦缺乏根治手段。近年來,“腸-腦軸”這一概念的提出給包括PD在內(nèi)的神經(jīng)疾病發(fā)病機(jī)制的探究提供了新思路。研究PD與腸道系統(tǒng)相互聯(lián)系的途徑與其靶點(diǎn),是豐富PD研究的重點(diǎn)。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)是PD發(fā)病的危險因素,且兩者均與淀粉樣多肽經(jīng)過非正常折疊成纖維并隨后聚集成淀粉樣沉積有關(guān)[1]。因此,可以假設(shè)糖代謝異常可能是PD的重要機(jī)制之一。PD模型研究[2]表明,降糖藥物胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)受體激動劑具有神經(jīng)保護(hù)作用。其中GLP-1,不只是一種可促進(jìn)胰島素信號傳導(dǎo)、調(diào)節(jié)血糖水平且抑制食欲的腸促胰島素激素[3],還是“腸-腦軸”的重要介質(zhì)之一[4]。本文就GLP-1在PD“腸-腦軸”中的作用進(jìn)行綜述,進(jìn)一步探討GLP-1與PD的關(guān)系,以期為PD的診治提供新思路和依據(jù)。

1 PD的“腸-腦軸”

在大腦、腸道和腸道菌群存在著1種尚未被完全了解的交流系統(tǒng),即“腸-腦軸”?；诖溯S,腸道菌群的改變被證明與一些神經(jīng)疾病有關(guān),如對PD來說,腸道菌群的改變就是其突出的特征之一。

1.1病理聯(lián)系 作為PD黑質(zhì)中形成的標(biāo)志性聚集物,α-突觸核蛋白(α-synuclein,α-syn)不只在大腦中表達(dá),且在腸道中也有表達(dá)[5];甚至其在腸道中的聚集比在大腦中病理形成更早[6]。Braak等[7]提出,PD是起源于中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外的病理模型。在該模型中,α-syn的錯誤折疊起自腸道,并通過迷走神經(jīng)以朊病毒樣的行為方式傳至大腦[8]。且α-syn增加在PD患者前驅(qū)階段和早期無發(fā)病階段的腸上皮中被發(fā)現(xiàn)[9]。可見,腸道中出現(xiàn)異常的α-syn發(fā)生在中樞神經(jīng)退行性變的臨床癥狀出現(xiàn)前。這表明,腸道可能是PD發(fā)生的起源場所。雖然Braak的觀點(diǎn)備受爭議,但中樞神經(jīng)系統(tǒng)外α-syn錯誤折疊和聚集仍是PD發(fā)病機(jī)制的經(jīng)典假說,同時也是PD“腸-腦軸”的病理基礎(chǔ)。

1.2腸道中介 細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物除影響免疫系統(tǒng)外,還影響神經(jīng)系統(tǒng)。Friedland等[10]提出了1個新的術(shù)語“mapranosis”來描述微生物群相關(guān)的蛋白質(zhì)病和神經(jīng)炎癥的過程(“-osis”)。盡管目前還未完全明確影響PD的腸道菌群,但PD的腸道狀態(tài)和健康的腸道狀態(tài)存在差異。臨床研究[11]顯示,PD患者腸道出現(xiàn)異常改變,既有腸黏膜通透性增加、炎癥跡象和受到細(xì)菌入侵,同時也有異常腸道菌群組成。在過表達(dá)α-syn小鼠大腦中小膠質(zhì)細(xì)胞的激活和α-syn的病理形成及這些小鼠運(yùn)動缺陷的產(chǎn)生都需腸道菌群參與,說明腸道菌群是PD的危險因素[12]。PD腸道菌群含有外膜脂多糖(lipopolysaccharides,LPS)的細(xì)菌之相對豐度增加,而產(chǎn)生短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFA)的細(xì)菌之相對豐度降低,這是因?yàn)楹蠰PS的細(xì)菌與免疫激活和炎癥有關(guān),而產(chǎn)生SCFA的細(xì)菌與可能存在的抗炎性質(zhì)有關(guān)[13]。一方面,LPS等促炎細(xì)菌成分激活小膠質(zhì)細(xì)胞引發(fā)神經(jīng)退行性變[14],暴露在LPS的全身效應(yīng)隨腸道屏障缺損(即腸道高滲透性)而增加,這是PD的1個特征;另一方面,菌群的代謝產(chǎn)物SCFA與神經(jīng)炎癥的減輕、神經(jīng)退行性變的減少和運(yùn)動功能的改善有一定關(guān)系,在PD患者中這些菌群相對豐度往往減少[15]。位于腸道里的細(xì)菌代謝產(chǎn)物SCFA在PD的“腸-腦軸”假說中也發(fā)揮重要作用。SCFA的受體既存在于免疫細(xì)胞上,也存在于大腦細(xì)胞上,這為SCFA介導(dǎo)的“腸-腦軸”提供了物質(zhì)聯(lián)系[16]。目前,1個探索程度相對較低的機(jī)制就是SCFA對神經(jīng)系統(tǒng)的影響。研究[17]發(fā)現(xiàn),SCFA可引起GLP-1分泌,且對PD有神經(jīng)保護(hù)作用。以上均提示,腸道菌群及其代謝產(chǎn)物對PD的產(chǎn)生有不可忽視的影響。

2 GLP-1在PD“腸-腦軸”中的作用

“腸-腦軸”與內(nèi)分泌激素的產(chǎn)生與釋放相關(guān)。研究[18]表明,T2DM是PD的危險因素,且胰島素抵抗可能存在于大腦中,是神經(jīng)退行性疾病的常見特征。作為與糖尿病相關(guān)的內(nèi)分泌激素,GLP-1是腸促胰素信號系統(tǒng)成員之一,目前對其研究較為熱門,其作用機(jī)制的研究最為深入也最為復(fù)雜。大量研究已證實(shí),GLP-1廣泛參與了PD的發(fā)生發(fā)展?？梢?GLP-1可能在PD的“腸-腦軸”中發(fā)揮了重要作用。

2.1GLP-1受體在神經(jīng)系統(tǒng)的分布 GLP-1作用于外周組織中的GLP-1受體(glucagon-like peptide-1 receptor,GLP-1R)。這種受體遍布腸道、胃部、胰腺、心臟、腎臟、骨骼、血管和脂肪細(xì)胞[19]。GLP-1R也廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中,如與PD相關(guān)的黑質(zhì),其中也包括表達(dá)酪氨酸羥化酶(tyrosine hydroxylase,TH)的多巴胺能神經(jīng)元[20], 且神經(jīng)元周圍的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞也可表達(dá)GLP-1R[21], 這些為GLP-1與神經(jīng)退行性變的關(guān)系提供了物質(zhì)基礎(chǔ)。

2.2腸道菌群對GLP-1的作用 內(nèi)源性GLP-1是由腸道L細(xì)胞產(chǎn)生。L細(xì)胞的數(shù)量沿胃腸道的縱軸逐漸增加;結(jié)腸腔內(nèi)有大量腸道菌群,L細(xì)胞在其中比例最高,L細(xì)胞由于與腸道菌群直接接觸而受到刺激。由此可見,腸道L細(xì)胞分泌的GLP-1受腸道菌群的影響;同時,其也受到細(xì)菌產(chǎn)生的SCFA影響。SCFA通過與L細(xì)胞上的跨膜游離脂肪酸受體(free fatty acid receptor 2,FFAR2)結(jié)合發(fā)揮促分泌作用。L細(xì)胞中的法尼醇X受體(farnesoid X receptor,FXR)的激活通過減少FFAR2的表達(dá)和信號傳導(dǎo)以減少SCFA誘導(dǎo)的GLP-1分泌;相反,SCFA誘導(dǎo)GLP-1分泌在敲除FXR小鼠中增強(qiáng)[17]。這提示,腸內(nèi)分泌系統(tǒng)可能是調(diào)節(jié)GLP-1水平的主要調(diào)節(jié)位點(diǎn),即對FXR的拮抗作用可能增強(qiáng)GLP-1的分泌。利用這種方法可增加GLP-1的產(chǎn)生,進(jìn)而獲得治療益處。如前所述,PD腸道的特征是產(chǎn)生SCFA細(xì)菌豐度減低[15],這引起了各項(xiàng)研究對PD腸道GLP-1分泌的關(guān)注。因此,有研究[22]表明,與食用相同餐食的對照組相比,PD組餐后GLP-1水平較低。說明PD患者GLP-1分泌可能存在障礙,且這種障礙可能是由于產(chǎn)生SCFA的細(xì)菌較少所致?？梢哉f,腸道菌群可通過GLP-1來影響大腦功能,即形成了“腸-腦軸”的聯(lián)系。

2.3GLP-1對PD的作用 T2DM是PD的危險因素[1],GLP-1R激動劑能降低T2DM患者血糖[23]。這提示,GLP-1的穩(wěn)態(tài)失調(diào)可能是PD的潛在機(jī)制。因此,存在將GLP-1信號的增強(qiáng)用于預(yù)防神經(jīng)退行性病變的可能。研究[2]發(fā)現(xiàn),GLP-1R激動劑恢復(fù)了合成多巴胺的限速酶TH在黑質(zhì)的表達(dá),還能進(jìn)一步降低作為脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物和氧化應(yīng)激標(biāo)志物的4-羥基壬烯醛的產(chǎn)生[24],提高了神經(jīng)營養(yǎng)因子,如神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞系來源的神經(jīng)營養(yǎng)因子和腦源性的神經(jīng)營養(yǎng)因子的合成[25],并阻止體內(nèi)TH陽性紋狀體和中腦多巴胺能神經(jīng)元中α-syn[2, 25]的積累。目前,已有研究進(jìn)一步證明GLP-1R信號增強(qiáng)帶來有益作用的機(jī)制。有研究[26]表明,GLP-1通過抑制核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)信號傳導(dǎo)以發(fā)揮抗炎作用;而所對應(yīng)的炎癥正是在含有LPS的細(xì)菌的相對豐度增加和腸道屏障功能障礙下發(fā)生的。GLP-1R的激活通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)線粒體活性氧(reactive oxygen species,ROS)抑制PD的氧化應(yīng)激(oxidative stress,OS)。GLP-1R的激活增強(qiáng)了絲氨酸/蘇氨酸激酶(threoninekinase, Akt)的磷酸化并誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)反應(yīng)元件結(jié)合蛋白[27],增強(qiáng)了抗凋亡B淋巴細(xì)胞瘤2(b-cell lymphoma 2, Bcl-2)合成并降低促凋亡Bcl-2相關(guān)X蛋白(bcl-2 associated X protein, Bax)[25, 28]和細(xì)胞色素C(cytochrome C,CytC)[28]水平,使降低的Bcl-2/Bax比例正?；瑫r還降低了具有凋亡效應(yīng)的天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶 3(caspase 3)水平[25]。這些研究為GLP-1對PD的作用提供了機(jī)制方面的支持證據(jù)。最近1項(xiàng)針對T2DM患者基于人群的縱向隊列研究[29]結(jié)果顯示,接受GLP-1R激動劑治療組與其他降糖藥物組比較,PD發(fā)病率降低。該研究為使用GLP-1R激動劑治療的T2DM患者預(yù)防PD提供了可靠的流行病學(xué)證據(jù),證明了GLP-1對PD神經(jīng)保護(hù)和抗炎作用。

3 小結(jié)

PD是發(fā)病率第2的神經(jīng)退行性疾病,在全球范圍內(nèi),PD導(dǎo)致的殘疾和死亡人數(shù)高于其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病。目前的治療方案仍未能滿足臨床需求,加之發(fā)病機(jī)制尚未完全明確,給PD患者預(yù)后帶來極大挑戰(zhàn)。作為目前研究最多且廣泛參與T2DM和神經(jīng)疾病發(fā)病機(jī)制中的腸促胰素,GLP-1為從腸道與神經(jīng)系統(tǒng)角度分析“腸-腦軸”的形成開創(chuàng)了新的研究方向。期待未來會有更多關(guān)于GLP-1對PD“腸-腦軸”作用的研究,以更好地為防控PD等神經(jīng)疾患奠定研究基礎(chǔ)。