谷翠紅,王 陽(yáng),林 麗,王麗紅,張志華

(承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 血液科, 河北 承德 067000)

重型再生障礙性貧血(severe aplastic anemia,SAA)是以免疫異常、造血干細(xì)胞克隆受損引起的骨髓造血功能衰竭性疾病[1]。目前,臨床治療首選免疫抑制劑療法(immunosuppressive therapy,IST),其中抗胸腺細(xì)胞球蛋白(anti-thymocyte globulin,ATG)聯(lián)合環(huán)孢素(ciclosporin A,CSA) 為經(jīng)典IST方案[2-3],可使60%～70%的重型 AA 和極重型 AA患者獲得部分或完全血液學(xué)反應(yīng),5年生存率高達(dá)80%[4]。感染、血清病、過(guò)敏反應(yīng)、電解質(zhì)異常及肝腎功能損害是該治療方案的主要不良反應(yīng)[5],鮮有AA患者應(yīng)用ATG聯(lián)合CSA免疫抑制劑療法應(yīng)用過(guò)程中誘發(fā)毛細(xì)血管滲漏綜合征(capillary leak syndrome,CLS)的相關(guān)報(bào)道。加之CLS患者的癥狀和體征均不特異,目前尚缺乏明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療指南,極易造成漏診、誤診,臨床醫(yī)生亟需提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)[6]。本文回顧性分析并總結(jié)1例ATG聯(lián)合CSA治療方案誘發(fā)CLS病例的臨床特點(diǎn)及診治經(jīng)驗(yàn)?，F(xiàn)報(bào)道如下,以期為臨床提供參考。

1 臨床資料

患兒女,11歲,因雙下肢皮膚紫癜7 d于2019-02-08入院。入院后完善相關(guān)檢查并參考SAA診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。明確診斷后予ATG聯(lián)合CSA治療?；純后w重約60 kg,予ATG 1250 mg 靜脈滴注,連用5 d;CSA口服,75 mg/次,2次/d。同時(shí)使用氫化可的松、地塞米松磷酸鈉注射液等抗過(guò)敏治療并輔以重組人粒細(xì)胞集落刺激因子150 μg皮下注射,12h/次,重組人促紅素注射液5 000 IU/次, 皮下注射,1次/d。IST治療第10天患兒出現(xiàn)發(fā)熱、咽痛,流涕,咳嗽,咳少量白痰,舌苔黑厚及肛周疼痛,予以美羅培南1.0 g、8 h/次,米卡芬凈鈉150 mg、1次/d,替考拉寧400 mg、1次/d,奧司他韋75 mg、2次/d,以及口服聯(lián)合抗感染治。IST治療第11天體溫39 ℃,口服對(duì)乙酰氨基酚0.5 g后體溫可下降。IST治療第12天,發(fā)熱未好轉(zhuǎn),周身皮膚開(kāi)始出現(xiàn)散在紅色斑丘疹,部分皮疹有出血,無(wú)瘙癢且伴多關(guān)節(jié)疼痛。考慮ATG血清病反應(yīng)。予甲潑尼龍琥珀酸鈉50 mg、靜脈滴注2次/d,并繼續(xù)CSA 75 mg、2次/d口服治療。IST治療第13天,貧血貌且紅色斑丘疹較前明顯增加,以雙上肢為著;出現(xiàn)進(jìn)行性呼吸困難,周身水腫,下垂部位水腫顯著,腹圍增加,移動(dòng)性濁音陽(yáng)性,雙眼球結(jié)膜水腫、出血,血尿等。血壓60/15 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),指尖血氧飽和100%,呼吸21次/min,心率122次/min;血?dú)夥治?pH 7.40,PCO230mmHg,PO242 mmHg,乳酸(LaC)6.0mmol/L,HCO318.6 mmol/L;血常規(guī):白細(xì)胞2.02×109/L,紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3.01×1012/L,血紅蛋白95 g/L,血小板計(jì)數(shù)10×109/L;尿常規(guī):管型2.16/μl,上皮細(xì)胞6/μl,紅細(xì)胞2710.80個(gè)/HPF,管型6.26個(gè)/LPF,紅細(xì)胞15060.00 μl,隱血3+,尿蛋白2+,尿膽原1+;生化全項(xiàng):總蛋白44.00 g/L,白蛋白20.10 g/L,乳酸脫氫酶779.00 U/L,鈉134.00 mmol/L,鈣1.78 mmol/L,磷1.42 mmol/L,鎂0.55 mmol/L,血糖7.24 mmol/L,總膽固醇1.70 mmol/L,碳酸氫鹽17.60 mmol/L。凝血7項(xiàng):凝血酶原時(shí)間19.20 s,凝血酶原活動(dòng)度42.70%,活化部分凝血活酶時(shí)間54.00 s,抗凝血酶Ⅲ 58.50%,D-二聚體3.94 μg/ml,纖維蛋白原降解產(chǎn)物17.83 μg/ml。降鈣素原10.16 ng/ml。床旁X射線示雙肺廣泛斑片影,肺水腫可能性大。復(fù)查超聲示肝臟回聲稍增強(qiáng),膽囊壁水腫,腹水;影像學(xué)檢查結(jié)示胸水、腹水,結(jié)合患兒臨床表現(xiàn), 故明確診斷CLS。確診后立即予羥乙基淀粉以提高膠體滲透壓;甲潑尼龍琥珀酸鈉400、500 mg沖擊治療2次后改為80 mg/次,1次/d靜脈滴注;呋塞米20 mg/次,2次/d靜脈注射以利尿脫水;積極輸血支持治療。經(jīng)上述處理后水腫逐漸消退,呼吸困難好轉(zhuǎn)。住院期間共輸注單采少白細(xì)胞血小板110 U、懸浮去白紅細(xì)胞10 U、冷沉淀凝血因子18 U、普通冰凍血漿2600 ml。

2 討 論

SAA患者骨髓造血干細(xì)胞和微環(huán)境嚴(yán)重受損,以感染性發(fā)熱、重要臟器出血及貧血等癥狀為主要臨床表現(xiàn)[8]。SAA患兒占比較成人高, 且病情兇險(xiǎn)、生存率極低,嚴(yán)重威脅生命安全[9]。目前,異基因造血干細(xì)胞移植及IST為SAA首選治療方案,且治療效果較好[10-11]。本研究中,患兒診斷SAA明確,但由于無(wú)人類(lèi)白細(xì)胞抗原相合同胞供者,故選擇ATG聯(lián)合CSA免疫抑制治療[12]。ATG聯(lián)合CSA作為經(jīng)典IST方案,ATG通過(guò)抑制和清除異?；罨腡細(xì)胞從而遏制病情進(jìn)展, 促進(jìn)殘留骨髓造血功能恢復(fù)[13]。但ATG作為異種球蛋白,其應(yīng)用過(guò)程中血清病、過(guò)敏等不良反應(yīng)時(shí)有發(fā)生[14]。CSA通過(guò)抑制細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞活化及腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)、白介素2(interleukin-2, IL-2)等造血負(fù)調(diào)控因子分泌,發(fā)揮免疫抑制作用[15]。同時(shí),CSA亦可引起多毛癥、肝腎損傷等不良反應(yīng)[16]。但鮮有IST治療導(dǎo)致CLS的相關(guān)報(bào)道。

CLS是一類(lèi)由多種因素導(dǎo)致毛細(xì)血管內(nèi)皮損傷、血管通透性增加,進(jìn)而促進(jìn)血管內(nèi)液體和蛋白質(zhì)大量滲漏到組織間隙的臨床綜合征,以周身浮腫、多漿膜腔積液及低白蛋白血癥等為主要臨床表現(xiàn),嚴(yán)重者可出現(xiàn)多器官衰竭甚至死亡[6, 17]。創(chuàng)傷、感染、燒傷及某些藥物的使均可導(dǎo)致CLS,其中IL-2、IL-11和粒細(xì)胞集落刺激因子等生物制劑藥物為CLS的常見(jiàn)藥物致病因素[18]。目前,CLS的診斷尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)及特異性生物標(biāo)志物。Druey等[19]總結(jié)CLS診斷三聯(lián)征包括:低血壓(通常收縮壓<90 mmHg)、血液濃縮(血細(xì)胞比容男>49%～50%,女43～45%)、低白蛋白血癥(<30 g/L),但需與充血性心力衰竭及腎病綜合征等疾病相鑒別。本例患兒雖多次應(yīng)用人粒細(xì)胞集落刺激因子、重組人促紅素注射液等藥,但治療前后均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng),結(jié)合用藥情況及臨床癥狀等,考慮不是上述原因引起的CLS。查閱國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)現(xiàn),馬素亭等[20]于2012年報(bào)道2例患兒分別于連續(xù)5d應(yīng)用ATG治療后第38天和第1天發(fā)生CLS,體重增加、雙下肢輕度凹陷性水腫、多漿膜腔積液、非感染性腹瀉、低清蛋白血癥、單純輸注清蛋白無(wú)效,以及無(wú)明顯低血容量性低血壓為其主要臨床特征,經(jīng)糖皮質(zhì)激素+羥乙基淀粉+呋塞米+清蛋白治療后逐漸好轉(zhuǎn)。本病例出現(xiàn)低血壓、周身水腫、低蛋白血癥、多漿膜腔積液等與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。因此,本研究認(rèn)為,本例SAA患兒CLS由IST治療誘發(fā)。值得注意的是,文獻(xiàn)中報(bào)道的病例與本文病例分別在ATG治療后第38天、第1天、第13天出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng),時(shí)間隨機(jī)。針對(duì)該病例的臨床體會(huì)如下:AA患者行IST治療前需充分評(píng)估,治療中及治療結(jié)束后也均要密切觀察病情,以便于及時(shí)發(fā)現(xiàn)病情變化并干預(yù)。此外,IST治療第11天出現(xiàn)高熱、周身皮膚出現(xiàn)散在紅色斑丘疹及多關(guān)節(jié)疼痛等血清病反應(yīng),血清病反應(yīng)導(dǎo)致大量炎癥因子釋放,損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞,也可能是最終導(dǎo)致CLS的重要病因[21]。疾病危重狀態(tài)常與CLS癥狀互相交錯(cuò),特殊的病理生理過(guò)程易被忽視,是導(dǎo)致危重患者病情惡化的又一重要因素。

Clarkson于1960年首次報(bào)道CLS。由于該病病情兇險(xiǎn)且急性期死亡率高達(dá)20%～30%,即使作為臨床較常見(jiàn)的急危重癥,臨床醫(yī)生對(duì)其認(rèn)識(shí)仍不清楚,目前缺乏特異性診斷及治療方法[16, 22]。CLS臨床診斷大都依賴病史、臨床表現(xiàn)和各項(xiàng)檢查綜合診斷。輸入白蛋白后,測(cè)定細(xì)胞外液菊粉分布及生物電阻抗分析以了解血管通透性是目前業(yè)內(nèi)較為認(rèn)可的診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”。但由于操作復(fù)雜且昂貴,較難全面推廣[23]。研究[24-25]表明,毛細(xì)血管滲漏指數(shù)(capillary leakage index, CLI)即C反應(yīng)蛋白與血清白蛋白的比值,可用于快速評(píng)估毛細(xì)血管通透性以準(zhǔn)確判斷病情,提高搶救效率。該病早期診斷、治療是良好預(yù)后的重要因素。CLS治療原則為積極處理原發(fā)病、保證組織有效灌注、改善毛細(xì)血管通透性及循環(huán)功能、維持足夠氧供[26]。但值得注意的是,CLS急性滲漏期液體復(fù)蘇的作用有兩面性,一方面液體復(fù)蘇是維持有效循環(huán)血量重要的治療手段;另一方面,大劑量液體輸注會(huì)進(jìn)一步加重液體外滲、組織水腫[27]。因此,進(jìn)一步加強(qiáng)臨床護(hù)理工作,嚴(yán)格記錄出入量也是CLS治療的重中之重。此外,涵蓋心理、環(huán)境、用藥前指導(dǎo)、用藥后護(hù)理等多方面的綜合護(hù)理模式對(duì)患者大有裨益[28]。遺憾的是,除上述對(duì)癥治療外,目前并無(wú)針對(duì)CLS治療的特異性療法[19]。目前,越來(lái)越多的學(xué)者[29]運(yùn)用中醫(yī)學(xué)整體觀念與辨證論治的優(yōu)勢(shì), 對(duì)CLS患者辨證施治, 療效顯著。CLS屬中醫(yī)“厥證、水腫”等范疇[30]。王宏等[31]使用真武湯以溫陽(yáng)利水之大法促進(jìn)水腫消退,縮短休克病程,加快水腫消退。人參附注射液、血必凈注射液通過(guò)減輕 CLS患者體內(nèi)的炎性因子風(fēng)暴, 改善血管內(nèi)皮功能,顯著改善預(yù)后[32-33]。四逆升降散可有效抑制過(guò)度炎性反應(yīng)、降低血管通透性,從而降低病死率[34]。此外,有研究[35-36]表明,云南白藥膠囊、復(fù)方丹參滴丸等中成藥對(duì)改善CLS患者病情安全有效。隨著研究的不斷深入,更多的科研工作者致力于中藥治療CLS作用機(jī)制的相關(guān)研究,且取得較大成果。Toll 樣受體-4 (toll-like receptors-4, TLR-4) /IL-1受體相關(guān)激酶(IRAK-1)/ 核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)信號(hào)通路被證明參與黃芪和丹參聯(lián)合應(yīng)用治療CLS,通過(guò)下調(diào)該信號(hào)通路可減輕血管滲漏[37]。

綜上所述,CLS誘因復(fù)雜多樣,病情兇險(xiǎn), 死亡風(fēng)險(xiǎn)高。AA患兒IST治療后誘發(fā)血清病的文獻(xiàn)報(bào)道并不多見(jiàn),最終導(dǎo)致CLS者更是十分罕見(jiàn)。本報(bào)道說(shuō)明,IST治療存在誘發(fā)CLS的可能,需引起臨床醫(yī)生關(guān)注。IST治療誘發(fā)CLS的作用機(jī)制也需深入挖掘。此外,治療CLS目前以對(duì)癥支持為主,隨著傳統(tǒng)中醫(yī)藥研究水平的不斷提高,祖國(guó)醫(yī)學(xué)在CLS治療方面正在發(fā)揮其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。臨床科研工作者需進(jìn)一步研究相關(guān)病因及機(jī)制,以期提高治愈率,改善預(yù)后。