廖 勇

作者單位：內(nèi)江市東興區(qū)人民醫(yī)院 641100

腦卒中可引發(fā)多種急性并發(fā)癥,如癲癇、電解質(zhì)紊亂、尿失禁以及心血管損傷等,減少腦卒中相關(guān)急性并發(fā)癥可改善患者預(yù)后,減輕患者痛苦,節(jié)約醫(yī)療成本[1,2]。因此,防治腦卒中相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展是醫(yī)務(wù)人員工作的重要內(nèi)容。在腦卒中并發(fā)癥中,心血管損傷具有高發(fā)生率,尤其在缺血性腦卒中患者中發(fā)生率高達(dá)20%,出血性患者中甚至更高,且具有高死亡率,是腦卒中后早期死亡的常見原因,死亡率為12.5%～22.7%[3,4]。提高對腦卒中后腦心綜合征的認(rèn)識,篩查高危因素,降低發(fā)生風(fēng)險,早期識別,積極處理,將有助于改善急性腦卒中患者近遠(yuǎn)期的預(yù)后。本文對臨床防治急性卒中并發(fā)腦心綜合征的發(fā)病機(jī)制研究及識別進(jìn)展進(jìn)行闡述,為臨床防治提供參考。

1.腦血綜合征概述

腦心綜合征最早在1947年由Byer等人[5]提出,當(dāng)時他們發(fā)現(xiàn)急性腦血管意外患者往往會出現(xiàn)心臟損傷并伴有心電異常。隨著更多研究發(fā)現(xiàn),多種腦部疾患可引起心臟相關(guān)損害,故廣義的腦心綜合征是指由急性腦血管意外、顱腦外傷等腦源性因素引起腦干、丘腦自主神經(jīng)功能紊亂而導(dǎo)致的如急性冠脈綜合征、心律失常、心力衰竭等一系列心臟綜合征[6]。Van Der Bilt I等人[7]通過檢測蛛網(wǎng)膜下腔出血患者的心功能發(fā)現(xiàn),不伴有心臟損傷的患者3個月死亡率、缺血腦梗死的發(fā)生率及生活質(zhì)量均較伴有心臟損傷患者高。越來越多的臨床和神經(jīng)影像研究及動物研究的證據(jù)表明,腦損傷與心臟損傷存在必定的因果關(guān)系,表現(xiàn)出腦功能障礙、心功能不全等一系統(tǒng)表現(xiàn),統(tǒng)稱為腦心綜合征。腦卒中后出現(xiàn)心肌梗死、心律失常、心肌酶異常及心衰等與卒中的類型、損傷腦的部位、大小以及是否伴有其他高危因素等有關(guān),并且經(jīng)過積極修復(fù)原發(fā)腦損傷后,心功能損傷相關(guān)癥狀隨之消失[8]。流行病學(xué)研究顯示,隨著人口老年化,我國腦卒中發(fā)病呈爆發(fā)式增長,目前我國腦卒中標(biāo)準(zhǔn)化患病率已達(dá)2%以上,每年大約196萬人因腦卒中死亡,其中部分患者因心臟并發(fā)癥而死亡[9]。因此深入了解腦心綜合征發(fā)病機(jī)制,臨床早期識別腦源性心臟損傷,積極處理相關(guān)損傷必將對患者的預(yù)后起著積極作用。

2.發(fā)病機(jī)制

2.1 神經(jīng)體液因素

神經(jīng)系統(tǒng)與心血管系統(tǒng)存在密切的相互作用。大腦主要通過島葉、扣帶回、額葉、島葉、以及邊緣系統(tǒng)和腦干對心血管系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)控[10]。心血管系統(tǒng)通過傳入傳出的自主神經(jīng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)構(gòu)成完整神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)[11]。當(dāng)發(fā)生急性腦部疾病時可改變自主神經(jīng)張力,興奮交感神經(jīng),激活腦腎素-血管緊張素系統(tǒng),釋放大量兒茶酚胺,兒茶酚胺通過腎上腺素受體介導(dǎo)發(fā)揮毒性損害作用,使心外膜和微血管的冠狀動脈收縮和(或)痙攣,增加心臟負(fù)荷,導(dǎo)致心肌損傷[12]。A Meloux團(tuán)隊(duì)用90μm微球建立大鼠腦栓塞模型,分離心臟后用Langendorff模式離體灌注,結(jié)果發(fā)現(xiàn)卒中大鼠的去甲腎上腺素、生長分化因子15(GDF15)和兒茶酚胺水平升高,對離體心臟均有明顯損害作用,得出缺血性中風(fēng)后誘發(fā)的心肌功能障礙與交感神經(jīng)過度興奮有關(guān)的結(jié)論[13]。副交感神經(jīng)在心臟調(diào)節(jié)方面主要是通過其節(jié)后神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿引起心率減慢(負(fù)性變時作用)、傳導(dǎo)減慢(負(fù)性變傳導(dǎo)性作用)等抑制性效應(yīng)。在急性腦卒中發(fā)生后表現(xiàn)為副交感神經(jīng)功能障礙、心臟受損加重[14]。Krause T等人[15]發(fā)現(xiàn)急性缺血性腦卒中患者中,若右半球的島葉皮質(zhì)功能損傷,高靈敏度肌鈣蛋白T(hs-cTNT)較前循環(huán)梗死患者的hs-cTNT變化顯著,同時證據(jù)表明背側(cè)前島葉皮質(zhì)在心臟和自主神經(jīng)功能的副交感神經(jīng)控制中起著重要作用,該島狀區(qū)域的急性血管損傷可能導(dǎo)致自主神經(jīng)失衡以及交感功能的上調(diào),從而導(dǎo)致心肌損傷。

2.2 炎癥機(jī)制

腦卒中后,損傷腦組織及腦內(nèi)血腫降解物會引起免疫-炎癥反應(yīng),小膠質(zhì)細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞激活,產(chǎn)生腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)、核因子及大量的活性氧(reactive oxygen species,ROS)等,形成免疫炎癥和氧化應(yīng)激正反饋循環(huán)[16]。腦損傷后外周循環(huán)中核因子kB(NF-kB)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、可溶性細(xì)胞間黏附分子1(sICAM-1)、白介素1β(IL-1β)、IL-6、IL-8、IL-16等促炎因子相繼增加,可進(jìn)一步影響血腦屏障(blood-brain barrier,BBB)通透性,使外周免疫細(xì)胞進(jìn)入腦內(nèi)造成再次損傷,并可誘發(fā)全身性炎癥反應(yīng)(systemic inflam-matory response syndrome,SIRS),造成全身多器官系統(tǒng)損傷[17]。臨床和基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)均提示免疫炎癥反應(yīng)可造成心肌損傷,并參與心臟功能障礙病理過程的級聯(lián)反應(yīng),如在蛛網(wǎng)膜下腔患者死亡后尸檢發(fā)現(xiàn)心臟組織有明顯炎癥細(xì)胞浸潤[18]。RR等人[19]通過建立小鼠蛛網(wǎng)膜下腔出血模型發(fā)現(xiàn),蛛網(wǎng)膜下腔出血(Subarachnoid hemorrhage,SAH)明顯誘導(dǎo)了心室纖顫和心臟功能障礙,這可以通過明顯降低左心室射血分?jǐn)?shù)、縮短左心室分?jǐn)?shù)、降低心率、增加巨噬細(xì)胞與中性粒細(xì)胞浸潤心臟和炎癥因子表達(dá)來確定;SAH還誘導(dǎo)神經(jīng)功能缺損,增加星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的活性,使炎性細(xì)胞浸潤到腦中,并上調(diào)腦組織中的炎性因子表達(dá);在SAH小鼠中進(jìn)行脾切除,與非脾切除SAH小鼠相比,在心臟和大腦中的NADPH氧化酶2和巨噬細(xì)胞趨化因子蛋白1的表達(dá)降低,可顯著減少炎癥細(xì)胞浸潤,改善神經(jīng)功能及心臟功能障礙。T Yan等人[20]通過對中風(fēng)小鼠模型發(fā)現(xiàn),中風(fēng)顯著增加心臟中巨噬細(xì)胞的浸潤,增加心臟中IL-1β、IL-6、MCP-1、TGF-β等因子水平,誘發(fā)心臟纖維化和肥大。中風(fēng)小鼠進(jìn)行脾臟切除后顯著減少了巨噬細(xì)胞向心臟的浸潤,降低了心臟中炎癥因子的表達(dá),減少了心臟肥大和纖維化,顯著改善了心臟功能,因此得出結(jié)論,成年小鼠缺血性卒中后會誘發(fā)心臟功能障礙,繼發(fā)的免疫反應(yīng)在其中發(fā)揮重要作用。

目前以上兩種機(jī)制是腦心綜合征的主要發(fā)病機(jī)制。隨著增齡心腦血管有著共同的危險因素,如血脂異常、高血壓和糖尿病,這些因素可促使心腦血管動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展,在發(fā)生腦卒中前可能就存在了亞臨床的心臟損害,在突發(fā)腦損傷時誘發(fā)或加重心功能損傷,出現(xiàn)心臟標(biāo)記物及心電異常。

3.臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查

腦心綜合征可與腦卒中同時發(fā)生,也可在腦卒中發(fā)生后的一段時間出現(xiàn)[21]。臨床因人而異,部分可僅有心電圖異常和(或)心肌標(biāo)志物異常等實(shí)驗(yàn)室檢查異常,或伴有輕微的胸悶、心悸等臨床表現(xiàn);嚴(yán)重者可出現(xiàn)心肌梗死、惡性心律失常、心力衰竭、心臟驟停等嚴(yán)重并發(fā)癥[22]。臨床上大部分腦卒中誘發(fā)的腦心綜合征患者往往因?yàn)樯窠?jīng)功能突發(fā)惡化,使心臟方面癥狀被掩蓋,容易造成漏診,不能及時得到治療而造成嚴(yán)重的后果。臨床在排除患者原發(fā)心臟損害外,相關(guān)心血管檢查異常可能提示腦心綜合征的發(fā)生,常見檢測如下。

3.1 心血管標(biāo)記物

約60%的急性腦卒中患者可發(fā)生腦心綜合征,不同類型腦卒中發(fā)生率略有差異,其中發(fā)生率最高的是蛛網(wǎng)膜下腔出血。伴發(fā)腦心綜合征患者約95.%出現(xiàn)心血管標(biāo)記物的改變,如肌酸激酶(Creatine Kinase,CK)、肌酸激酶同工酶(Creatine kinase isoenzyme,CK-MB)、超敏心肌標(biāo)志物肌鈣蛋白(High-sensitivity cardiac troponin,hs-cTn)、氨基末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)等。不同卒中患者心血管標(biāo)記物的差異還與腦卒中的面積、梗死部位和卒中類型相關(guān),其中hs-cTn和NT-proBNP水平與SAH患者不良的遠(yuǎn)期預(yù)后密切相關(guān),并與卒中嚴(yán)重程度、死亡率和更差的神經(jīng)功能預(yù)后相關(guān)[23,24]。研究表明相關(guān)右半球背側(cè)前島皮質(zhì)區(qū)急性缺血性卒中患者高敏cTnT水平的相對變化升高,這可能導(dǎo)致自主神經(jīng)失衡、交感神經(jīng)激活和心肌損傷。因此,美國中風(fēng)協(xié)會建議對急性中風(fēng)患者進(jìn)行基線心電圖和基線肌鈣蛋白評估,以確定并發(fā)心肌缺血或心律失常[25]。

3.2 心電圖

60%～90%的急性卒中患者會出現(xiàn)心電圖改變,主要表現(xiàn)為波形改變和心律失常,波形改變中T波倒置、ST段壓低、QTc間期延長和U波改變?yōu)槌Ｒ婎愋汀Ｐ穆墒СＶ?心房顫動、室上性心動過速、室性異位搏動、室性心動過速和竇性心動過速是常見的心律失常類型[23]。急性卒中波形異常較心律失?；謴?fù)時間短,多于急性期內(nèi)完全恢復(fù),若腦血管急性后仍有心電圖異常則要考慮由心源性原因引起[26]。心電圖的變化與腦內(nèi)病變的類型、位置、嚴(yán)重程度有關(guān),腦干病變特別是延髓的腹外側(cè)核和孤束核病變,在不同部位的損失上中心電異常的發(fā)生率也最高,說明該核團(tuán)在心臟的調(diào)節(jié)中起著重要作用[24]。腦卒中后意識障礙的患者心電圖異常率高于意識清楚的患者,蛛網(wǎng)膜下腔出血在急性卒中各類型中發(fā)病率最高[27]。急性腦血管病患者心電圖異常發(fā)生率高,異常類型多樣,心電圖的變化可作為判斷病情和預(yù)后的重要指標(biāo)之一。心電圖監(jiān)測和心臟生物標(biāo)志物的分析在最初的24小時內(nèi)對于識別急性心臟事件的風(fēng)險是至關(guān)重要的,因?yàn)榧毙孕呐K事件與不良的臨床神經(jīng)預(yù)后密切相關(guān)。因此,臨床工作中應(yīng)積極進(jìn)行持續(xù)的心電圖監(jiān)測,識別早期心臟心電損害。

3.3 超聲心動圖

急性腦損傷后,一方面可以通過直接或間接影響心血管中樞,另一方面通過交感腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)造成相關(guān)遞質(zhì)分泌紊亂,造成心臟損傷[28]。超聲心動圖檢測可發(fā)現(xiàn)心臟可能出現(xiàn)的節(jié)律改變、節(jié)段性纖顫、收縮和舒張功能障礙,也可發(fā)現(xiàn)心功能障礙引起肺循環(huán)淤血、缺氧、肺水腫,體循環(huán)水腫等。Lee J Y等人[8]對1465例接受經(jīng)胸超聲心電圖(Transthoracic echocardiograp,TTE)的急性缺血性腦卒中(Acute ischemic stroke,AIS)患者進(jìn)行了調(diào)查,結(jié)果表明左室射血分?jǐn)?shù)(Left ventricular ejection fraction,LVEF)是一項(xiàng)獨(dú)立的預(yù)測急性缺血性腦卒中的指標(biāo)。LVEF與心血管事件發(fā)生率呈負(fù)相關(guān):LVEF每增加10%,心腦血管風(fēng)險降低46%。另外在許多關(guān)于腦卒中危險因素研究中,通過連續(xù)招募大量急性缺血性腦卒中患者,并排除心房顫動和冠狀動脈疾病的影響,發(fā)現(xiàn)只有高齡和低LVEF與心血管事件的發(fā)生有關(guān)。這些結(jié)果表明,LVEF的測量可能有助于識別心血管風(fēng)險增加的急性缺血性腦卒中患者,表明這兩個因素是急性缺血性腦卒中后心血管結(jié)局的主要決定因素,以及可能從強(qiáng)化二級預(yù)防管理LVEF中受益的患者;在對急性缺血性腦卒中患者進(jìn)行經(jīng)胸超聲心電圖評估時發(fā)現(xiàn),即使基線經(jīng)胸超聲心電圖檢查時LVEF輕度受損,也會對急性缺血性腦卒中患者的長期預(yù)后產(chǎn)生影響。這一發(fā)現(xiàn)表明,在急性缺血性腦卒中患者中需要進(jìn)一步評估比LVEF更敏感的左心室功能標(biāo)志物,如左心功能應(yīng)變或左心室舒張指數(shù)對預(yù)后的影響。因此在臨床應(yīng)該重視腦卒中后患者LVEF的水平和變化,特別是LVEF降低時。但LVEF的測量是否可以構(gòu)成一個合適的風(fēng)險分層工具,以及LVEF的改善與急性缺血性腦卒中患者的臨床獲益,還需要更多的前瞻性研究。

4.結(jié)語

腦心綜合征是急性卒中后常見的嚴(yán)重并發(fā)癥之一,加重了患者病情,增加了住院時間,具有較高的死亡率,帶來了嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此,臨床上對腦卒中后心臟并發(fā)癥進(jìn)行早期識別和相應(yīng)干預(yù)治療顯得尤為重要,對腦卒中后心臟損害進(jìn)行有效防控及靶向治療是神經(jīng)科學(xué)的熱點(diǎn)問題。目前診斷腦心綜合征尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn),治療上僅為對癥支持治療,無特效治療方案。是否可以通過卒中后心電監(jiān)測、心肌酶等輔助檢查異常以及心臟損害相關(guān)癥狀制定統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn),需要更多有效的臨床研究支持。是否可以通過特異性阻斷神經(jīng)-體液調(diào)節(jié)或炎癥反應(yīng)的某一特定靶點(diǎn)而阻止腦心綜合征的發(fā)生發(fā)展,需要更多的基礎(chǔ)研究證實(shí)。這些可為有效治療腦心綜合征提供有效的理論依據(jù),減少腦卒中后腦心綜合征的發(fā)生,減少致死、致殘以及減輕醫(yī)療費(fèi)用。隨著對腦心綜合征發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步研究,制定標(biāo)準(zhǔn)化卒中后腦心綜合征的診治標(biāo)準(zhǔn),對改善腦卒中患者臨床預(yù)后具有重要意義。