劉茂桐 桑 靈 衣增瑋 蔣 慶 朱晨雨 羅 俊 鄭碧鑫 宋 莉△

（1 四川大學(xué)華西醫(yī)院疼痛科，成都610041；2 三亞市人民醫(yī)院/四川大學(xué)華西三亞醫(yī)院麻醉科，三亞572000）

遺傳性大皰性表皮松解癥 (epidermolysis bullosa,EB) 是一組罕見(jiàn)的遺傳性皮膚病，其主要的特征是受累組織的皮膚脆性增加，臨床表現(xiàn)為輕微摩擦或碰撞后皮膚黏膜出現(xiàn)水皰、糜爛和潰瘍[1]，嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量。EB 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前針對(duì)該病尚無(wú)特異且有效的治療方法，臨床上主要以皮膚護(hù)理、緩解癥狀等對(duì)癥治療為主[2]。在既往的病例報(bào)道中，EB 多在年幼時(shí)發(fā)病，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，除了表現(xiàn)為廣泛的皮膚黏膜病變，還可累及全身各個(gè)系統(tǒng)，如手足、眼睛、牙齒、食道、消化道、肌肉骨骼系統(tǒng)等，累及泌尿系統(tǒng)十分罕見(jiàn)，易出現(xiàn)漏診和誤診。國(guó)內(nèi)僅報(bào)道過(guò)1 例EB 累及泌尿系統(tǒng)的病例[3]，且尚未見(jiàn)關(guān)于EB 病人尿道痛治療的相關(guān)報(bào)道及研究。普瑞巴林在神經(jīng)病理性疼痛的治療中具有顯著療效[4]，可有效控制疼痛癥狀、提高病人生活質(zhì)量。本研究報(bào)道1 例四川大學(xué)華西醫(yī)院疼痛科應(yīng)用普瑞巴林緩解EB 病人尿道痛的病例，以期為該病的臨床治療提供參考。現(xiàn)報(bào)告如下。

1.一般資料

病例：女性，26 歲，未婚未育，因“全身皮膚漸進(jìn)性水皰并糜爛26 年，尿道痛8 年”于我科就診。病人出生時(shí)發(fā)現(xiàn)右手背部呈現(xiàn)錢幣大小糜爛面，后全身易摩擦部位皮膚（腋窩、背部、臀部、外陰等）反復(fù)出現(xiàn)黃豆至鴿蛋大小水皰，皰壁薄，皰破后形成糜爛面，且皮損逐漸增多累及全身，散在分布，夏季加重，局部予以外用藥物（具體不詳）治療后糜爛面可愈合。8 年前全身皮損加重并出現(xiàn)尿頻、尿急、尿痛，尿中可見(jiàn)絮狀物偶呈膠凍狀，診斷為“尿路感染、慢性膀胱炎”予以抗生素等治療癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)，后尿道痛逐漸加重，可放射至?xí)幉?，夜間加重，疼痛發(fā)作時(shí)數(shù)字分級(jí)評(píng)分法(numerical rating scale,NRS)評(píng)分9 分，嚴(yán)重影響日常生活和睡眠，匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(Pittsburgh sleep quality index,PSQI)評(píng)分20 分。曾先后2 次行膀胱鏡檢查和膀胱電切活檢手術(shù)，術(shù)后尿道痛無(wú)改善，并出現(xiàn)排尿困難。取病損處皮膚活檢，HE 染色提示表皮下水皰形成，電鏡提示皮膚組織基底膜帶透明板處裂隙形成，膀胱病損組織病檢提示腺性膀胱炎伴明顯腸上皮化生。單基因遺傳病基因檢測(cè)結(jié)果提示ITGB4 基因突變，診斷為“遺傳性大皰性表皮松解癥（交界型）”。予以皮膚護(hù)理、抗感染、營(yíng)養(yǎng)支持等治療后皮損逐漸愈合、新發(fā)水皰逐漸減少，但尿道痛持續(xù)存在?？诜晴摅w消炎鎮(zhèn)痛藥以及糖皮質(zhì)激素等治療，鎮(zhèn)痛效果不佳。遂就診疼痛科，行廣泛性焦慮障礙量表(generalized anxiety disorder, GAD-7)評(píng)估為21分，抑郁評(píng)分量表(patien health questionnare, PHQ-9)評(píng)估為27 分。給予口服普瑞巴林每次75 mg，每日2次，約2 周左右鎮(zhèn)痛起效，NRS 評(píng)分降至5～6 分。因病人仍感尿道痛影響生活，遂將普瑞巴林加量至每次150 mg、每日2 次，服用約2 個(gè)月鎮(zhèn)痛效果佳，NRS 評(píng)分降至2～3 分，但因病人伴有頭暈癥狀，又將普瑞巴林劑量減為每次75 mg，每日2 次，長(zhǎng)期規(guī)律服用已有2 年，其間普瑞巴林未增加劑量，尿道痛明顯緩解，NRS 評(píng)分2～3 分，夜間睡眠明顯改善（PSQI 評(píng)分降至10 分），且病人自訴服用普瑞巴林后其焦慮（GAD-7 評(píng)分降至13 分）和抑郁（PHQ-9 評(píng)分降至20 分）狀態(tài)明顯改善?，F(xiàn)病人仍規(guī)律服用普瑞巴林（每次75 mg，每日2 次），輔以艾司唑侖（每次1 mg，每晚1 次）改善睡眠，平素穿衣柔軟、盡量避免摩擦和受壓預(yù)防新發(fā)水皰及皮損出現(xiàn)，偶發(fā)水皰則予以艾利克濕敷皮膚護(hù)理對(duì)癥治療，無(wú)頭暈、嗜睡、口干、水腫、視力模糊、注意力不集中、便秘等癥狀，定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝腎功能、泌尿系統(tǒng)彩超等，肌酐清除率80～100 ml/min，無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生。

2.討論

EB 是一種罕見(jiàn)的常染色體顯性或隱性遺傳性皮膚疾病，發(fā)病與性別、種族無(wú)關(guān)，其發(fā)病率為19.57/100 萬(wàn)，患病率為11.07/100 萬(wàn)[5]。EB 的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，主要是基因突變導(dǎo)致皮膚結(jié)構(gòu)蛋白的破壞，從而影響皮膚組織內(nèi)的完整性和黏附性。EB 診斷主要依據(jù)皮膚病理活檢、免疫熒光、電子顯微鏡、致病基因檢測(cè)等方法[6]。根據(jù)最新的EB及其他伴有皮膚脆性疾病分類的共識(shí)[7]，基于皮膚超微結(jié)構(gòu)脆性和水皰形成的水平（表皮內(nèi)、致密斑下方、透明板、基底膜帶或其下方）將EB 分為4種類型：?jiǎn)渭冃虴B (EB simplex, EBS)、交界型EB(junctional EB, JEB)、營(yíng)養(yǎng)不良型EB (dystrophic EB,DEB) 和Kindler 綜合征(KEB)，臨床最常見(jiàn)的類型是EBS。EB 累及泌尿系統(tǒng)病例罕見(jiàn)，而累及泌尿系統(tǒng)的為交界型EB 以及營(yíng)養(yǎng)不良型EB。EB 累及泌尿系統(tǒng)的主要并發(fā)癥包括腎積水、輸尿管積水、尿道口狹窄、尿潴留、膀胱炎、腎盂腎炎、慢性腎病等，臨床表現(xiàn)為排尿困難、尿潴留、尿失禁、尿道痛、血尿等[8]。對(duì)于手術(shù)治療EB 泌尿系統(tǒng)并發(fā)癥目前尚存在爭(zhēng)議，多數(shù)累及泌尿系統(tǒng)的EB 病人都進(jìn)行過(guò)手術(shù)診斷和治療，但Ekl?f 等[9]認(rèn)為反復(fù)導(dǎo)尿、電切和探查尿道后，尿道腔可能發(fā)生完全和永久性閉塞，加重病人癥狀。EB 累及泌尿系統(tǒng)引起尿道痛的原因包括：①病變累及泌尿系統(tǒng)，刺激尿路上皮組織造成上皮組織反復(fù)剝脫損傷，且尿液機(jī)械性沖刷破壞的尿路上皮，均可引起疼痛，最終可引起膀胱、輸尿管等部位的纖維化和瘢痕化，導(dǎo)致膀胱順應(yīng)性下降、尿路狹窄，造成腎盂積水和尿液反流等，易引發(fā)尿路感染，炎癥刺激又進(jìn)一步加重疼痛[3]；②長(zhǎng)期反復(fù)的尿路損傷，傷害性刺激傳入，導(dǎo)致脊髓釋放的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)增加，并通過(guò)信號(hào)傳導(dǎo)在脊髓和大腦中促使神經(jīng)元過(guò)度興奮，產(chǎn)生中樞敏化[10]；③長(zhǎng)期疼痛折磨及羞于啟齒的隱私部位易導(dǎo)致病人焦慮抑郁，而焦慮抑郁的情緒又會(huì)加重疼痛，形成惡性循環(huán)。目前關(guān)于EB 病人尿道痛的鎮(zhèn)痛管理尚未見(jiàn)到相關(guān)報(bào)道。

普瑞巴林是神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸 (γ-aminobutyric acid, GABA)的類似物，廣泛應(yīng)用于各種神經(jīng)病理性疼痛，如帶狀皰疹相關(guān)性神經(jīng)痛[11]、糖尿病周圍神經(jīng)病變[12]、脊髓損傷相關(guān)神經(jīng)痛[13]等，以及其他慢性疼痛如纖維肌痛癥[14]等。普瑞巴林鎮(zhèn)痛的可能機(jī)制包括：①抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)電壓依賴性鈣通道蛋白，減少鈣離子內(nèi)流，減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放并影響GABA 能神經(jīng)傳遞[15]；②作用于腦部神經(jīng)元及脊髓突觸前膜，抑制神經(jīng)元異常興奮[16]；③作用于α2δ 亞基，降低扣帶回興奮性神經(jīng)遞質(zhì)含量，抑制扣帶回皮質(zhì)活躍狀態(tài)，改善病人焦慮和睡眠障礙[17,18]。

EB 病人由于全身皮膚損害，常常伴有皮膚重度疼痛或瘙癢，如果合并尿道痛則會(huì)加重對(duì)病人生活質(zhì)量的影響，并導(dǎo)致焦慮和抑郁發(fā)生。且該類病人對(duì)于常用的鎮(zhèn)痛藥物如非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥、曲馬多等效果不佳[19]。而本例病人給予普瑞巴林治療后，尿道痛明顯緩解的同時(shí)其睡眠質(zhì)量和焦慮抑郁狀態(tài)也明顯改善?？紤]其可能的原因?yàn)槠杖鸢土殖随?zhèn)痛作用外，還可通過(guò)調(diào)節(jié)下行抑制系統(tǒng)，改善病人的睡眠和情緒狀態(tài)，從而提高其生活質(zhì)量。這也與既往報(bào)道普瑞巴林緩解陰部神經(jīng)痛，改善病人睡眠質(zhì)量的同時(shí)還能緩解病人的抑郁狀態(tài)相一致[20]。普瑞巴林為EB 病人疼痛癥狀的管理提供了新的治療選擇，但值得注意的是，普瑞巴林主要經(jīng)腎臟代謝，腎功能減退的病人應(yīng)酌情調(diào)整劑量，特別是EB 累及泌尿系統(tǒng)的病人，更應(yīng)定期監(jiān)測(cè)腎功能、泌尿系統(tǒng)彩超等，以觀察不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述，EB 的治療是復(fù)雜的，需要多學(xué)科合作診療以到達(dá)緩解癥狀、提高病人生活質(zhì)量，目前多數(shù)的治療方案旨在管理水皰和糜爛，控制感染，緩解癥狀（尤其是疼痛和瘙癢），預(yù)防并發(fā)癥，根據(jù)需要優(yōu)化營(yíng)養(yǎng)支持和手術(shù)干預(yù)。本例EB 病人在長(zhǎng)達(dá)2 年的時(shí)間里服用普瑞巴林不僅有效緩解了其尿道痛的癥狀，同時(shí)改善了其睡眠和焦慮、抑郁的狀態(tài)，提高了其生活質(zhì)量，且未出現(xiàn)不良反應(yīng)，在臨床上有一定的參考價(jià)值。在今后的隨診過(guò)程中或遇到類似病例，我們將進(jìn)一步完善普瑞巴林血藥濃度的觀察，以期獲得更有意義的臨床指導(dǎo)。

利益沖突聲明：作者聲明本文無(wú)利益沖突。