紀(jì)風(fēng)濤,王 慧,魏 科,李永蓉,戴 維,王志敏,廖榮豐

0 引言

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)是糖尿病常見的微血管并發(fā)癥,也是工作年齡人群視覺損害的主要原因[1]。最近研究表明DR全球患病率為22.27%,其中威脅視力的DR為6.17%[2],早期糖尿病視網(wǎng)膜病變研究(Early Treatment Diabetic Retinopathy Study,ETDRS)數(shù)據(jù)表明約45%的重度非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變(non-proliferative diabetic retinopathy,NPDR)患者在1a內(nèi)發(fā)展為增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變(proliferative diabetic retinopathy,PDR)[3],近50%的PDR患者經(jīng)歷嚴(yán)重的視力喪失[4]。經(jīng)扁平部玻璃體切除術(shù)(pars plana vitrectomy,PPV)是治療嚴(yán)重PDR的有效方法,術(shù)中通過切除病理性玻璃體、視網(wǎng)膜增殖膜,清除血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和炎癥因子達(dá)到治療目的[5]。

掃頻源光學(xué)相干斷層掃描血管造影(swept-source optical coherence tomography angiography,SS-OCTA)作為一種非侵入性和高分辨成像技術(shù),具有掃描速度快、信號(hào)強(qiáng)度高、穿透深度深等優(yōu)點(diǎn)[6],可快速顯示后極部視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜微血管,量化血管密度(vessel density,VD)、灌注面積(flow area,FA)[7]。此外,SS-OCTA波長(zhǎng)1050nm,能夠清晰顯示脈絡(luò)膜圖像,自動(dòng)檢測(cè)和分析脈絡(luò)膜厚度(choroidal thickness,CT)、脈絡(luò)膜血管指數(shù)(choroidal vascularity index,CVI)和脈絡(luò)膜容積[8-9]。有研究使用SS-OCTA觀察發(fā)現(xiàn),隨著DR病變進(jìn)展,視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜血流灌注降低,脈絡(luò)膜功能下降[10-11]。然而對(duì)于嚴(yán)重PDR患者由于玻璃體出血、視網(wǎng)膜增殖牽拉及屈光間質(zhì)混濁等原因,無法了解視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜微血管的變化,因此本研究通過PPV手術(shù)去除混濁玻璃體及增殖膜復(fù)位視網(wǎng)膜,屈光間質(zhì)清晰后采用SS-OCTA定量分析視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜血流變化,并與對(duì)側(cè)眼進(jìn)行比較,探討嚴(yán)重PDR術(shù)后患眼黃斑區(qū)視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜參數(shù)的變化情況。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象橫斷面研究。選取2020-09/2022-07在合肥市第二人民醫(yī)院眼科診斷為PDR并接受23G PPV手術(shù)治療的患者35例35眼,其中男16例,女19例;平均年齡59.00±9.04歲;平均體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)24.77±2.95kg/m2;1型糖尿病患者1例,2型糖尿病患者34例,糖尿病病程14.43±7.6a;術(shù)前糖化血紅蛋白水平8.59%±1.57%;單純PPV手術(shù)者8例8眼,PPV聯(lián)合白內(nèi)障手術(shù)者27例27眼,術(shù)前接受抗VEGF治療者14例14眼,術(shù)中均行全視網(wǎng)膜激光光凝(panretinal photocoagulation,PRP)治療,術(shù)中使用硅油填充2眼,空氣填充32眼,生理鹽水填充1眼。對(duì)側(cè)眼DR分期中度NPDR 3眼,重度NPDR 28眼,PDR 4眼,接受抗VEGF治療者7眼,行PRP治療者13眼。納入患者PPV術(shù)眼眼軸長(zhǎng)度(22.94±0.53mm)與對(duì)側(cè)眼(22.96±0.61mm)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-0.109,P>0.05);術(shù)后末次隨訪時(shí)PPV術(shù)眼最佳矯正視力(best-corrected visual acuity,BCVA)(0.65±0.31LogMAR)與對(duì)側(cè)眼(0.61±0.32LogMAR)相比無明顯下降(t=0.249,P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡大于18歲;(2)臨床診斷為PDR且單眼行PPV手術(shù)治療的患者。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)雙眼接受PPV手術(shù)的患者;(2)術(shù)后視功能差,無法配合完成SS-OCTA檢查;(3)SS-OCTA成像質(zhì)量差,無法進(jìn)行后續(xù)分析;(4)合并葡萄膜炎、青光眼、高度近視(眼軸長(zhǎng)度大于26mm)、雙眼屈光度差值大于2D;(5)既往有內(nèi)眼手術(shù)史或患有其他可能干擾視覺功能的眼部病變。本研究遵循《赫爾辛基宣言》,并得到合肥市第二人民醫(yī)院倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn)。所有患者均對(duì)治療方案知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 手術(shù)方法所有患者均由同一位經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生使用玻切超乳一體機(jī)進(jìn)行23G經(jīng)扁平部PPV術(shù)。根據(jù)晶狀體情況決定是否聯(lián)合白內(nèi)障摘除術(shù),所有患者均注射曲安奈德染色玻璃體,如果存在視網(wǎng)膜前增殖膜與視盤或視網(wǎng)膜連接緊密,則進(jìn)行鈍性分離以解除牽拉復(fù)位視網(wǎng)膜。對(duì)于增殖膜剝除后新生血管殘端反復(fù)出血?jiǎng)t使用23G眼內(nèi)電凝進(jìn)行止血,所有患者未進(jìn)行內(nèi)界膜(internal limiting membrane,ILM)剝除,氣液交換或重水注入視網(wǎng)膜復(fù)位后,532nm綠激光進(jìn)行PRP治療,根據(jù)視網(wǎng)膜情況玻璃體腔選擇生理鹽水、無菌空氣或硅油填充。

1.2.2 隨訪觀察術(shù)后隨訪1～22(平均9.72±6.67)mo,進(jìn)行BCVA、裂隙燈、超廣角掃描激光眼底檢查和SS-OCTA等眼科檢查,分析末次隨訪時(shí)PPV術(shù)眼SS-OCTA黃斑微血管參數(shù)與對(duì)側(cè)眼的差異及其與BCVA的相關(guān)性。SS-OCTA波長(zhǎng)1 050nm,掃描速率每秒 200 000次A掃描,軸向分辨率、橫向分辨率和掃描深度分別為 5μm、13μm、3mm,利用集成共焦掃描激光檢眼鏡的眼動(dòng)追蹤技術(shù)消除眼動(dòng)偽影,經(jīng)過512次B掃描獲得中心凹3mm×3mm范圍OCTA圖像,并通過軟件自動(dòng)分層,獲得視網(wǎng)膜淺層毛細(xì)血管層(superficial capillary plexus,SCP)、中層毛細(xì)血管層(intermediate capillary plexus,ICP)、深層毛細(xì)血管層(deep capillary plexus,DCP),脈絡(luò)膜毛細(xì)血管層(choriocapillaris,CC)和脈絡(luò)膜中大血管層的圖像。每一幅圖像均由經(jīng)驗(yàn)豐富的技術(shù)人員檢查分割的準(zhǔn)確性,發(fā)現(xiàn)分割錯(cuò)誤時(shí)進(jìn)行手動(dòng)調(diào)整。依據(jù)ETDRS 3mm×3mm網(wǎng)格將黃斑區(qū)分為直徑1mm(central fovea,C1)和3mm(parafovea,C3)的圓,旁中心凹區(qū)進(jìn)一步分為上方(superior,S1-3)、下方(inferior,I1-3)、顳側(cè)(temporal,T1-3)、鼻側(cè)(nasal,N1-3)區(qū)域(圖1)。使用儀器內(nèi)置軟件分別測(cè)量以中心凹為中心3mm×3mm范圍視網(wǎng)膜內(nèi)層平均VD、中心凹無血管區(qū)(foveal avascular zone,FAZ)面積和周長(zhǎng),近圓指數(shù)(circularity index,CI),視網(wǎng)膜淺、中、深層毛細(xì)血管層VD和FA,CT、脈絡(luò)膜毛細(xì)血管灌注面積(CCFA)和CVI。

圖1 SS-OCTA檢查示意圖 A:ETDRS網(wǎng)格的非紅外圖像,其中C1表示中心凹1mm范圍(內(nèi)層粉紅色圓),C3表示中心凹3mm范圍(外層粉紅色圓),S1-3表示上方旁中心凹區(qū)域,I1-3表示下方旁中心凹區(qū)域,T1-3表示顳側(cè)旁中心凹區(qū)域,N1-3表示鼻側(cè)旁中心凹區(qū)域;B:脈絡(luò)膜管腔的提取圖,由機(jī)器內(nèi)置軟件自動(dòng)確定脈絡(luò)膜(藍(lán)線)和脈絡(luò)膜血管腔(橙色區(qū)域)的上邊界和下邊界。

2 結(jié)果

2.1 視網(wǎng)膜相關(guān)參數(shù)納入患者PPV術(shù)眼中心凹FAZ面積和周長(zhǎng)較對(duì)側(cè)眼略有增加,黃斑區(qū)視網(wǎng)膜內(nèi)層平均VD和CI較對(duì)側(cè)眼略有減少,但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。納入患者PPV術(shù)眼視網(wǎng)膜淺、中、深層毛細(xì)血管層VD與對(duì)側(cè)眼差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),但PPV術(shù)眼鼻側(cè)旁中心凹區(qū)域ICP-FA(0.31±0.06mm2)較對(duì)側(cè)眼(0.38±0.05mm2)明顯減少,顳側(cè)旁中心凹區(qū)域DCP-FA(0.19±0.08mm2)較對(duì)側(cè)眼(0.27±0.07mm2)明顯減少,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2。

表1 納入患者雙眼黃斑區(qū)參數(shù)比較

表2 納入患者雙眼視網(wǎng)膜血流參數(shù)比較

2.2 脈絡(luò)膜相關(guān)參數(shù)納入患者PPV術(shù)眼下方旁中心凹區(qū)域CCFA較對(duì)側(cè)眼略有增加,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.250,P=0.051);PPV術(shù)眼各區(qū)域CT與對(duì)側(cè)眼相比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);PPV術(shù)眼中心凹3mm區(qū)域,上方、下方和鼻側(cè)旁中心凹區(qū)域CVI均較對(duì)側(cè)眼顯著降低,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表3。

表3 納入患者雙眼脈絡(luò)膜相關(guān)參數(shù)比較

2.3PPV術(shù)后視力與視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜血流參數(shù)的相關(guān)性采用Spearman相關(guān)分析法分析納入患者PPV術(shù)眼術(shù)后末次隨訪時(shí)BCVA與視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜血流參數(shù)的相關(guān)性,結(jié)果顯示,PPV術(shù)眼術(shù)后BCVA與下方、鼻側(cè)旁中心凹區(qū)域ICP-VD呈正相關(guān)(rs=0.652,P=0.041;rs=0.709,P=0.022),與下方、鼻側(cè)旁中心凹區(qū)域及中心凹3mm范圍DCP-VD呈正相關(guān)(rs=0.866,P=0.001;rs=0.715,P=0.020;rs=0.872,P=0.001);PPV術(shù)眼術(shù)后BCVA與中心凹1mm范圍ICP-FA呈正相關(guān)(rs=0.634,P=0.049),與中心凹及旁中心凹各區(qū)域DCP-FA均呈正相關(guān)(P<0.05);PPV術(shù)眼術(shù)后BCVA與脈絡(luò)膜血流參數(shù)均無明顯相關(guān)性,見表4、5。

表4 PPV術(shù)后視力與脈絡(luò)膜血流參數(shù)的相關(guān)性

表5 PPV術(shù)后視力與視網(wǎng)膜血流參數(shù)的相關(guān)性

3 討論

黃斑區(qū)血流變化對(duì)視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜血管性疾病的診斷和隨訪至關(guān)重要,既往對(duì)于嚴(yán)重PDR接受PPV手術(shù)后黃斑區(qū)視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜血流變化的研究較少,本研究利用SS-OCTA評(píng)估嚴(yán)重PDR行PPV手術(shù)后黃斑區(qū)視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜血流變化,并與對(duì)側(cè)眼進(jìn)行比較,結(jié)果發(fā)現(xiàn)患眼PPV術(shù)后中心凹及旁中心凹區(qū)域淺、中、深層毛細(xì)血管層血管密度與對(duì)側(cè)眼均無明顯差異,這與孔源性視網(wǎng)膜脫離[12-13]、黃斑裂孔[14]患者行PPV術(shù)后黃斑區(qū)淺、深層毛細(xì)血管層血管密度的變化類似,提示PPV手術(shù)本身可能不會(huì)引起黃斑區(qū)視網(wǎng)膜各層血管密度的改變[15]。Liu等[11]采用SS-OCTA評(píng)估不同分期DR患者視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜血流變化,發(fā)現(xiàn)PDR與NPDR患者ICP、DCP血管密度存在差異,PDR患者深層血管密度明顯下降。同時(shí),Nesper等[16]發(fā)現(xiàn)旁中心凹區(qū)域DCP血管密度降低與DR嚴(yán)重程度相關(guān),是區(qū)分NPDR和PDR的敏感指標(biāo)。這與本研究結(jié)果不一致,其可能的原因在于研究方法及入組患者存在差異。

本研究對(duì)黃斑區(qū)視網(wǎng)膜各層灌注面積的研究發(fā)現(xiàn),PPV術(shù)眼術(shù)后SCP灌注面積與對(duì)側(cè)眼接近,ICP鼻側(cè)旁中心凹區(qū)域、DCP顳側(cè)旁中心凹區(qū)域灌注面積較對(duì)側(cè)眼減少,提示嚴(yán)重PDR旁中心凹中、深層毛細(xì)血管層血流減少。Uchitomi等[17]使用超廣角-OCTA研究DR患者黃斑區(qū)視網(wǎng)膜各層的無灌注面積,發(fā)現(xiàn)與鼻側(cè)象限相比,DCP顳側(cè)無灌注面積更高,分析其原因在于鼻側(cè)象限血管具有較高灌注壓,而黃斑顳側(cè)毛細(xì)血管灌注壓較低[18],從而導(dǎo)致顳側(cè)視網(wǎng)膜無灌注面積增加。本研究觀察到PPV術(shù)眼術(shù)后鼻側(cè)中層和顳側(cè)深層血管灌注面積減少,表明嚴(yán)重PDR中、深層血流灌注在不同象限存在差異,需要進(jìn)一步研究。

視網(wǎng)膜FAZ形態(tài)通常采用面積、周長(zhǎng)、半徑及圓形指數(shù)表示,反映糖尿病微血管變化。正常人群中FAZ大小、面積存在顯著個(gè)體差異[19-20],并與眼軸長(zhǎng)度相關(guān)[21]。本研究中PPV術(shù)眼與對(duì)側(cè)眼眼軸近似,研究對(duì)象為同一個(gè)體,因此可以更好地控制系統(tǒng)性混雜因素。結(jié)果發(fā)現(xiàn),PPV術(shù)眼術(shù)后FAZ各項(xiàng)指標(biāo)與對(duì)側(cè)眼無差異,這與Liu等[11]研究結(jié)果一致,該研究發(fā)現(xiàn)NPDR和PDR患者FAZ各項(xiàng)指標(biāo)無顯著差異,FAZ的變化可能僅與DR發(fā)生有關(guān),與DR程度無明顯關(guān)聯(lián)。脈絡(luò)膜毛細(xì)血管灌注與DR之間的關(guān)聯(lián)尚不明確。最近一項(xiàng)研究顯示,CC血流減少與DR嚴(yán)重程度獨(dú)立相關(guān)[22]。Gendelman等[23]對(duì)90例DR患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn),DR嚴(yán)重程度與黃斑區(qū)CC血流缺失密切相關(guān)。然而,Dai等[24]發(fā)現(xiàn)NPDR和PDR患者CC血管密度無顯著差異。上述研究結(jié)論存在差別,分析可能與種族不同及影響CC的混雜因素沒有完全矯正有關(guān)。本研究去除了大部分混雜因素,結(jié)果發(fā)現(xiàn),PPV術(shù)眼術(shù)后CC灌注面積相比對(duì)側(cè)眼有增加趨勢(shì),其可能原因是PPV術(shù)后玻璃體腔炎性介質(zhì)及VEGF含量下降,術(shù)中PRP導(dǎo)致中周部視網(wǎng)膜耗氧量減少,CC血流可能從中周部轉(zhuǎn)移到代謝需氧較高的后極部黃斑區(qū)域[25-26],從而引起黃斑區(qū)脈絡(luò)膜毛細(xì)血管代償擴(kuò)張,但具體機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。

CVI是反映脈絡(luò)膜血流狀態(tài)的指標(biāo),與CT相比不受眼球生物學(xué)參數(shù)影響[27];然而CVI與年齡相關(guān),隨年齡增加而下降[28]。雖然SS-OCTA檢測(cè)CVI的算法仍需完善,但SS-OCTA具有掃描范圍廣、速度快、重復(fù)性好的特點(diǎn)[29],更重要的是,與SD-OCTA相比,掃描深度更深,即使存在視網(wǎng)膜水腫等病變的情況下,仍然可以清晰顯示脈絡(luò)膜整體狀態(tài),提供詳細(xì)、準(zhǔn)確的脈絡(luò)膜血流信息[30]。本研究利用SS-OCTA測(cè)量反映脈絡(luò)膜血流的指標(biāo),結(jié)果顯示PPV術(shù)眼術(shù)后與對(duì)側(cè)眼各區(qū)域CT均無差異,然而在中心凹3mm范圍及上、下、鼻側(cè)旁中心凹區(qū)域PPV術(shù)眼術(shù)后CVI均較對(duì)側(cè)眼明顯降低,提示嚴(yán)重PDR脈絡(luò)膜中大血管存在損傷。既往對(duì)DR患者CT的研究結(jié)果不一致,多數(shù)研究認(rèn)為嚴(yán)重DR往往伴隨脈絡(luò)膜變薄[31-32],也有學(xué)者認(rèn)為在非增殖期,CT隨著病變進(jìn)展逐漸下降,進(jìn)入增殖期增加[33];基于人群的北京眼科研究發(fā)現(xiàn),糖尿病與較厚的CT獨(dú)立相關(guān),而DR與CT無關(guān)[34]。以上研究結(jié)果差異可能與不同OCT測(cè)量設(shè)備及納入人群種族不同有關(guān)。CVI在DR進(jìn)展中的變化,既往文獻(xiàn)似乎得到了一致的結(jié)果,即隨著DR進(jìn)展,CVI逐漸下降[10,35-36]。本研究結(jié)果也顯示,嚴(yán)重PDR患者PPV術(shù)后術(shù)眼CVI較對(duì)側(cè)眼降低,表明CVI比CT更加穩(wěn)定,可作為評(píng)估DR進(jìn)展和嚴(yán)重程度的指標(biāo)。

關(guān)于視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜血流與視覺功能的關(guān)系,本研究結(jié)果顯示,PPV術(shù)眼術(shù)后BCVA與黃斑區(qū)中、深層毛細(xì)血管層血管密度和灌注面積均有一定的相關(guān)性,但未發(fā)現(xiàn)與脈絡(luò)膜血流相關(guān)。Kuonen等[37]發(fā)現(xiàn)NPDR患者視力喪失可能與SCP無灌注面積增加相關(guān);對(duì)于糖尿病性黃斑水腫患者,黃斑區(qū)DCP血管密度與視力相關(guān)[38]。Abdelshafy等[39]研究發(fā)現(xiàn)黃斑區(qū)DCP-VD是PDR患者BCVA的最佳預(yù)測(cè)因素,提示PDR與DCP-VD關(guān)聯(lián)密切,這與本研究結(jié)果一致。最近一項(xiàng)對(duì)DR患者脈絡(luò)膜參數(shù)與視力相關(guān)性的研究觀察到在接受治療且病情穩(wěn)定的DR患者中,脈絡(luò)膜生物標(biāo)志物與BCVA相關(guān)[40]。本研究未發(fā)現(xiàn)PPV術(shù)眼術(shù)后BCVA與任何脈絡(luò)膜參數(shù)有關(guān)聯(lián),出現(xiàn)這一差異的原因可能歸因于入組患者不同,本研究選擇的是嚴(yán)重PDR患者。

本研究存在的局限性:(1)樣本量相對(duì)較小,另外由于嚴(yán)重PDR患者屈光間質(zhì)不清,在PDR手術(shù)前無法測(cè)量 視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜血流參數(shù);(2)本研究為橫斷面研究,未來縱向研究可觀察PDR術(shù)后視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜血流的動(dòng)態(tài)變化;(3)OCTA圖像可能受機(jī)器本身及測(cè)量的影響,本研究采用SS-OCTA內(nèi)置眼動(dòng)實(shí)時(shí)跟蹤系統(tǒng),可降低由于眼球轉(zhuǎn)動(dòng)引起的偽影。盡管存在一定的局限性,但本研究的優(yōu)勢(shì)在于采用掃描速度更快的SS-OCTA,可以獲得清晰的視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜血流圖像,保證測(cè)量數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。此外,本研究分析同一個(gè)體雙眼之間的差異,避免了系統(tǒng)性混雜因素,結(jié)果更為可靠。

綜上所述,SS-OCTA可以無創(chuàng)觀察DR患者視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜血流變化,嚴(yán)重PDR患者患眼PPV術(shù)后較對(duì)側(cè)眼可能更易出現(xiàn)旁中心凹視網(wǎng)膜深層及脈絡(luò)膜血流灌注的減少,提示旁中心凹視網(wǎng)膜深層及脈絡(luò)膜血流改變?cè)赑DR發(fā)展中具有重要作用。