王永炫，李 梅，章振林，夏維波

1福建醫(yī)科大學(xué)附屬三明市第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，福建三明 365000 2中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科 國家衛(wèi)生健康委員會內(nèi)分泌重點實驗室，北京 100730 3上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院骨質(zhì)疏松和骨病科，上海 200233

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis)是一種以骨量低下、骨組織微結(jié)構(gòu)損壞導(dǎo)致骨脆性增加、易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病。骨質(zhì)疏松癥可發(fā)生于任何年齡，但主要發(fā)生于絕經(jīng)后女性和老年男性人群。骨質(zhì)疏松性骨折是骨質(zhì)疏松癥常見和最嚴(yán)重的并發(fā)癥[1-2]。隨著我國人口老齡化進(jìn)程加速，骨質(zhì)疏松性骨折所致的殘疾及死亡嚴(yán)重威脅著中老年人群的健康，給社會和家庭帶來沉重負(fù)擔(dān)。然而，骨質(zhì)疏松癥是一種可防、可治的疾病，為減少其帶來的嚴(yán)重危害，國內(nèi)同仁在骨質(zhì)疏松癥防治領(lǐng)域完成了大量重要工作。中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會分別于2006年、2011年、2017年發(fā)布了三版《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南》，成為我國不同時期骨質(zhì)疏松癥防治領(lǐng)域的重要學(xué)術(shù)經(jīng)典，在很大程度上促進(jìn)了我國骨質(zhì)疏松癥防治水平的提升。

近年來，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，骨質(zhì)疏松癥的防治理念、治療藥物等不斷推陳出新，且我國骨質(zhì)疏松癥相關(guān)流行病學(xué)數(shù)據(jù)也進(jìn)行了諸多更新[3]。為積極響應(yīng)《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》、更好地適應(yīng)學(xué)術(shù)前沿進(jìn)展、做好骨質(zhì)疏松癥的防治工作，中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會于2022年12月發(fā)布了《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南(2022)》[4](下文簡稱“指南”)，現(xiàn)對指南要點進(jìn)行解讀，以期為骨質(zhì)疏松癥的臨床實踐提供參考。

1 更新我國骨質(zhì)疏松癥流行病學(xué)數(shù)據(jù)

隨著人口老齡化加劇，骨質(zhì)疏松癥已成為我國重要的公共健康問題之一。2018年公布的全國骨質(zhì)疏松癥流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示[5]，50歲以上人群骨質(zhì)疏松癥的患病率為19.2%，其中女性為 32.1%，男性為 6.9%；65歲以上人群骨質(zhì)疏松癥的患病率為32%，其中女性為 51.6%，男性為 10.7%。據(jù)此估算，目前我國骨質(zhì)疏松癥患病人數(shù)約為9000萬，其中女性約為7000萬。同時，我國40歲以上人群椎體骨折的患病率男性為 10.5%，女性為 9.5%[3]。雖然男性骨質(zhì)疏松癥的患病率明顯低于女性，但男性椎體骨折的患病率卻與女性相似，這警示我們同樣需關(guān)注男性骨質(zhì)疏松癥的防治。

2 強調(diào)骨質(zhì)疏松癥和骨質(zhì)疏松性骨折的篩查

多數(shù)骨質(zhì)疏松癥無明顯臨床癥狀，常在發(fā)生明顯脊柱壓縮變形或脆性骨折后才被診斷，因此指南進(jìn)一步強調(diào)骨質(zhì)疏松癥和骨質(zhì)疏松性骨折篩查的重要性，特別是患者的自我篩查和基層醫(yī)療機構(gòu)的篩查。推薦采用國際骨質(zhì)疏松基金會(International Osteoporosis Foundation，IOF)骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險1分鐘測試題、亞洲人骨質(zhì)疏松癥自我篩查工具(osteoporosis self-assessment tool for Asians，OSTA)、世界衛(wèi)生組織骨折風(fēng)險評估工具 (fracture risk assessment tool，F(xiàn)RAX?)等骨質(zhì)疏松和骨折風(fēng)險篩查工具[6]，以及早識別骨質(zhì)疏松癥及骨質(zhì)疏松性骨折高危人群，做好骨質(zhì)疏松癥的早期防控。

3 重視X線在椎體骨折篩查中的地位

骨質(zhì)疏松癥患者椎體骨折的患病率高，但約半數(shù)椎體骨折無明顯臨床癥狀或體征，需通過相關(guān)影像學(xué)檢查明確診斷[7]。而胸椎、腰椎X線檢查費用少、輻射小，且易于在基層醫(yī)療機構(gòu)開展，是篩查胸椎、腰椎骨折的首選方法。指南列舉了絕經(jīng)后女性及50歲以上男性在不同年齡段行椎體骨折評估的指征及評判標(biāo)準(zhǔn)[6-8]。采用X線行椎體骨折篩查，可顯著提高無癥狀性椎體骨折的檢出率，有利于及早對患者進(jìn)行干預(yù)。

4 提出適合國人的骨代謝標(biāo)志物參考值范圍

指南仍推薦血清Ⅰ型原膠原氨基端前肽(procollagen typeⅠN-prepeptide，P1NP)和血清Ⅰ型膠原交聯(lián)羧基末端肽(C-terminal telopeptide of type 1 collagen，CTX)分別作為反映骨形成和骨吸收的骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物(bone turnover markers，BTMs)，并首次提出了在不同檢測方法下，不同性別、不同年齡段的正常參考值范圍[9]。BTMs雖不能用于骨質(zhì)疏松癥的診斷，但有助于骨質(zhì)疏松癥的鑒別診斷，且BTMs可在骨密度等影像學(xué)檢查出現(xiàn)變化前即發(fā)生改變，可用于早期評估藥物療效。

5 重視骨折風(fēng)險分層的識別

骨質(zhì)疏松癥的常見后果是發(fā)生骨折，因此骨質(zhì)疏松癥的防治以降低骨折發(fā)生風(fēng)險為最主要目標(biāo)。指南首次提出骨折高風(fēng)險和極高風(fēng)險的分類標(biāo)準(zhǔn)，指出符合骨質(zhì)疏松癥診斷的患者均屬于骨折高風(fēng)險人群，而骨質(zhì)疏松癥患者如合并以下7個危險因素之一，即屬于骨折極高風(fēng)險人群[10]。危險因素包括：(1)近期發(fā)生脆性骨折(特別是24個月內(nèi)發(fā)生的脆性骨折)；(2)接受抗骨質(zhì)疏松癥藥物治療期間仍發(fā)生骨折；(3)多發(fā)性脆性骨折(包括椎體、髖部、肱骨近端或橈骨遠(yuǎn)端等)；(4)正在使用可導(dǎo)致骨骼損害的藥物，如高劑量糖皮質(zhì)激素(潑尼松龍劑量≥7.5 mg/d，用藥超過3個月)等；(5)雙能X線吸收測定法測量骨密度T值<-3.0；(6)高跌倒風(fēng)險或伴有慢性疾病導(dǎo)致的跌倒史；(7)FRAX?計算未來10年主要骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險>30% 或髖部骨折風(fēng)險>4.5%。骨折風(fēng)險分層在骨質(zhì)疏松癥診療中具有重要臨床意義：指南推薦骨折風(fēng)險分層作為抗骨質(zhì)疏松癥治療藥物選擇的依據(jù)，骨折風(fēng)險分層是抗骨質(zhì)疏松癥治療后療效評估的指標(biāo)之一，也是雙膦酸鹽類藥物能否進(jìn)入藥物假期的重要考量。

6 新增抗骨質(zhì)疏松癥治療藥物，更新部分抗骨質(zhì)疏松癥藥物說明

指南新增了米諾膦酸、艾迪骨化醇、羅莫佐單抗作為抗骨質(zhì)疏松癥治療藥物。米諾膦酸是雙膦酸鹽類藥物，適用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的治療，用法為口服，1 mg/次，每日1次，其注意事項及禁忌證同阿侖膦酸鈉[11]。艾迪骨化醇為新型活性維生素D衍生物，適用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的治療，用法為口服，0.5 μg(或0.75 μg)/次，每日1次，腎結(jié)石者慎用；高鈣血癥、孕婦及哺乳期者為其禁忌證；需特別注意的是，相較于骨化三醇，艾迪骨化醇可顯著促進(jìn)腸道對鈣的吸收，因此在常規(guī)飲食情況下，無需額外補充鈣劑[12]。羅莫佐單抗為硬骨抑素單克隆抗體，是目前唯一兼具促進(jìn)骨形成和抑制骨吸收的藥物，國內(nèi)現(xiàn)處于Ⅲ期臨床試驗階段，美國及歐洲已批準(zhǔn)用于存在高骨折風(fēng)險的絕經(jīng)后女性，但該藥具有增加心血管不良事件的潛在風(fēng)險，因此具有心肌梗死或腦卒中病史者為其禁忌證。美國食品藥品監(jiān)督管理局已于2020年11月16日取消對特立帕肽導(dǎo)致骨肉瘤的黑框警告及24個月的療程限制[13]，但目前我國此藥的批準(zhǔn)療程仍為24個月。此外，指南更重視中醫(yī)、中藥在骨質(zhì)疏松癥防治中的作用，新增仙靈骨葆、骨疏康膠囊、芪骨膠囊、淫羊藿總黃酮制劑4類中成藥用于骨質(zhì)疏松癥的治療。

7 強調(diào)依據(jù)骨折風(fēng)險分層選擇治療方案

對于高骨折風(fēng)險者，初始治療可選擇口服類雙膦酸鹽；若對口服類藥物不耐受可選擇唑來膦酸或地舒單抗。對于極高骨折風(fēng)險者，初始治療建議選擇特立帕肽、唑來膦酸、地舒單抗、羅莫佐單抗等注射類抗骨質(zhì)疏松癥藥物。對于髖部極高骨折風(fēng)險者，建議優(yōu)選唑來膦酸或地舒單抗。

8 關(guān)于抗骨質(zhì)疏松癥藥物療程的建議

抗骨質(zhì)疏松癥藥物治療是長期性的。目前不同的抗骨質(zhì)疏松癥藥物因存在藥物假期或使用療程限制而具有不同的療程建議。雙膦酸鹽類藥物存在藥物假期，指南推薦口服類雙膦酸鹽治療5年后，如骨折風(fēng)險不高，可考慮進(jìn)入藥物假期；如骨折風(fēng)險仍高，療程可延長至10年。唑來膦酸鹽治療3年后，如骨折風(fēng)險不高，可考慮進(jìn)入藥物假期；如骨折風(fēng)險仍高，療程可延長至6年。當(dāng)用藥達(dá)到雙膦酸鹽類藥物的最大療程，而患者的骨折風(fēng)險仍很高時，則建議應(yīng)用特立帕肽或羅莫佐單抗等其他機制類藥物序貫治療。應(yīng)用地舒單抗治療5～10年后，應(yīng)重新評估骨折風(fēng)險，如風(fēng)險仍高，可繼續(xù)使用地舒單抗或改用其他抗骨質(zhì)疏松癥藥物治療。雙膦酸鹽類藥物假期一般為1～3年，如在藥物假期內(nèi)出現(xiàn)骨折風(fēng)險升高，建議結(jié)束藥物假期，重啟抗骨質(zhì)疏松癥藥物治療。目前，特立帕肽的批準(zhǔn)療程不超過24個月；羅莫佐單抗的批準(zhǔn)療程不超過12個月；地舒單抗、特立帕肽和羅莫佐單抗均為短效藥物，療程結(jié)束或停藥后需進(jìn)行其他抗骨質(zhì)疏松癥藥物的序貫治療。

9 關(guān)于抗骨質(zhì)疏松癥藥物的聯(lián)合與序貫治療

9.1 聯(lián)合治療方案

骨質(zhì)疏松癥由多種機制共同作用所致，需多種藥物聯(lián)合治療方可更好地增加骨密度、降低骨折風(fēng)險。不建議聯(lián)合應(yīng)用相同作用機制的抗骨質(zhì)疏松癥藥物，但如為緩解患者疼痛，降鈣素可短期與其他抗骨質(zhì)疏松癥藥物聯(lián)合應(yīng)用。推薦的聯(lián)合治療方案如下[14]：(1)鈣劑和維生素D作為基礎(chǔ)治療，可與骨吸收抑制劑或骨形成抑制劑聯(lián)合使用。(2)阿侖膦酸鈉與特立帕肽聯(lián)用并未獲得較特立帕肽單藥治療更多的獲益，因此不建議此聯(lián)用方案。(3)唑來膦酸與特立帕肽聯(lián)用可進(jìn)一步增加腰椎和髖部的骨密度，但鑒于治療的成本與效益，此方案可酌情用于極高骨折風(fēng)險患者。(4)地舒單抗與特立帕肽聯(lián)用雖可增加髖部和腰椎的骨密度，但因缺乏降低骨折風(fēng)險的證據(jù)，此聯(lián)合方案可酌情用于極高骨折風(fēng)險患者。(5)羅莫佐單抗作為兼具抑制骨吸收和促進(jìn)骨形成雙重作用的新型藥物，其與骨形成促進(jìn)劑或骨吸收抑制劑聯(lián)用，能否帶來更大獲益，有待進(jìn)一步研究探索。

9.2 序貫治療方案

骨質(zhì)疏松癥是一種慢性疾病，需長期治療才能持續(xù)降低骨折風(fēng)險。若抗骨質(zhì)疏松癥藥物治療失敗、出現(xiàn)嚴(yán)重副作用或達(dá)到推薦療程時，需不同藥物進(jìn)行序貫治療[14-15]。指南推薦采用不同作用機制和/或相同作用機制的藥物進(jìn)行序貫治療。

(1)不同作用機制藥物的序貫治療：①特立帕肽序貫雙膦酸鹽類藥物或地舒單抗治療，可改善患者的骨密度、降低骨折發(fā)生風(fēng)險，是推薦的序貫治療模式。②地舒單抗序貫特立帕肽治療，早期患者可出現(xiàn)各部位的骨密度下降，之后骨密度逐漸增加，故此序貫?zāi)Ｊ接写M(jìn)一步商榷。③羅莫佐單抗治療后，推薦序貫雙膦酸鹽類藥物或地舒單抗。④特立帕肽聯(lián)合地舒單抗治療后序貫唑來膦酸治療，因考慮成本與效益因素，此方案適用于極高骨折風(fēng)險者。

(2)相同作用機制藥物的序貫治療：①口服阿倫膦酸鈉序貫唑來膦酸或地舒單抗，此方案可酌情用于口服雙膦酸鹽不耐受或效果不佳且骨折風(fēng)險仍較高的患者。②地舒單抗停藥后，推薦序貫唑來膦酸治療，可明顯減少地舒單抗停藥后導(dǎo)致的骨量快速流失及骨折風(fēng)險升高。

10 關(guān)于骨質(zhì)疏松性骨折圍術(shù)期及再骨折預(yù)防的臨床措施

發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的患者，發(fā)生再骨折的風(fēng)險較未骨折者明顯增高，因此降低再骨折風(fēng)險尤為重要。目前已有充分證據(jù)表明，使用常規(guī)劑量的抗骨質(zhì)吸收藥物，包括雙膦酸鹽類藥物或地舒單抗，對骨折愈合無明顯不良影響，且盡早行抗骨質(zhì)疏松癥藥物治療是預(yù)防再骨折的關(guān)鍵。因此，指南推薦如無禁忌證，發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折后，應(yīng)盡早開始抗骨質(zhì)疏松癥藥物治療[16]。

11 強調(diào)實施分級診療制度

骨質(zhì)疏松癥作為一種慢性病，患病率高，需長期治療，為更好地做好其防治工作，需實施分級診療制度。指南推薦以“基層首診、雙向轉(zhuǎn)診、急慢分治、上下聯(lián)動”作為骨質(zhì)疏松癥分級診療的基本模式，強調(diào)做好骨質(zhì)疏松癥治療的慢性病模式管理，且需長期隨訪[17]。

12 小結(jié)與展望

總之，目前我國骨質(zhì)疏松癥患病率高，知曉率、診斷率及治療率低，在骨質(zhì)疏松癥防治領(lǐng)域仍有許多工作需廣大醫(yī)務(wù)工作者共同努力完成。指南展示了我國骨質(zhì)疏松癥的最新流行病學(xué)數(shù)據(jù)，首次提出高骨折風(fēng)險和極高骨折風(fēng)險兩種骨折風(fēng)險分層，對骨質(zhì)疏松癥的診斷、鑒別診斷，以及治療藥物選擇、療程推薦、聯(lián)合及序貫治療等均作出了詳細(xì)說明，對各級醫(yī)療機構(gòu)均具有較強的指導(dǎo)性及可操作性，對進(jìn)一步提高我國骨質(zhì)疏松癥規(guī)范化診療水平具有重要意義。

同時，骨質(zhì)疏松癥診療中仍存在諸多問題亟待解決，如不同雙能X線骨密度儀測得的骨密度存在明顯差異，骨密度并不能很好地反映骨質(zhì)量及預(yù)測骨折風(fēng)險等，期待未來能夠有更多的基礎(chǔ)及臨床研究、循證醫(yī)學(xué)證據(jù)解決此類難題。未來指南的修訂也將采納國內(nèi)外最新研究進(jìn)展，繼續(xù)保持其科學(xué)性、實用性及先進(jìn)性，以指導(dǎo)骨質(zhì)疏松癥的防治工作，為“健康中國2030”作出積極貢獻(xiàn)。